Capítulo Segundo
Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D
Los anticonceptivos orales combinados están integrados por esteroides, un estrógeno y una progestina. Que son hormonas sintéticas, por tanto no naturales, que inducen un estado farmacológico [12,35,49]. El estradiol es el estrógeno natural, secretado por el ovario e inactivo cuando se administra por vía oral.
En 1938 se observó que agregar un grupo etinilo a la posición 17 convertía el estradiol en etinilestradiol. Un estrógeno muy potente y con propiedades que permitía su uso por vía oral [7].
Otro preparado sintético fue el estrógeno utilizado en los primeros anticonceptivos. El mestranol (3-metil-éster de etinilestradiol). Molécula que administrada por vía oral no es activa y que requiere sufrir demetilación y bioactivación en el hígado para dar origen como metabolito, al etinilestradiol. El mestranol por ser más débil fue reemplazado en los preparados posteriores por el etinilestradiol. Estrógeno sintético de gran potencia al administrarlo por vía oral.
El mestranol es 50% menos potente que el etinilestradiol [1]. Estas moléculas estrogénicas sintéticas no tienen diferencias en sus efectos anovulatorios. Ni en su acción sobre el endometrio y tampoco en la incidencia sobre enfermedad cardiovascular.
El etinilestradiol está presente en la casi totalidad de píldoras modernas. Por lo tanto, es la progestina incluida, la única diferencia entre las distintas presentaciones comerciales [35, 49, 50, 51, 52,53].
En los 45 años que llevan de desarrollo los anticonceptivos orales. La concentración de estrógeno ha sido paulatinamente disminuida. Con el ánimo de minimizar los riesgos cardiovasculares y los potenciales riesgos carcinogenéticos inherentes a su uso [12,44,54]. Conservándose la elevada eficacia contraceptiva y sin que al parecer se anulen los beneficios no contraceptivos [10,14,33].
Hoy día están disponibles píldoras con 35 ug/día, 30 ug/día, 20 ug/día y 15 ug/día de etinilestradiol.
Todavía se encuentran en el mercado preparados de macrodosis con 50 ug/día de etinilestradiol. Los cuales tienen indicaciones para el manejo del algunas alteraciones endocrinológicas. Los dos últimos permiten escoger el número de tabletas necesarias y realizar anticoncepción de emergencia. En definitiva las macrodosis no están indicadas para usar actualmente como anticonceptivos orales.
Las progestinas son un amplio número de compuestos sintéticos que imitan el efecto de la progesterona natural, pero que difieren de ella estructuralmente [10]. Tiene múltiples diferencias entre sí y poseen distinta potencia al reproducir los efectos de la progesterona [33,40]. Así como una diferente capacidad de fijación a los receptores. Las propiedades estrogénicas, progestacionales y androgénicas son las que hacen diferentes a las progestinas [1,55].
El aprendizaje obtenido con el manejo del grupo etinilo y la síntesis del etinilestradiol, facilitó la síntesis de la etisterona. Un derivado de la testosterona con actividad por vía oral. Sustancia a la cual en 1951 se le removió el carbono 19. Para formar noretindrona nueva sustancia que seguía siendo activa por vía oral, mientras dejaba de ser andrógeno para convertirse en progestina. En consecuencia todas las progestinas derivadas de la testosterona fueron llamadas las 19 nor-testosteronas. Para señalar que el carbono 19 ha sido removido [7].
La actividad estrogénica o antiestrogénica de la progestina es usualmente secundaria a la degradación de los metabolitos hacia sustancias estrogénicas. Cuando la progestina tiene una estructura bioquímica similar a la testosterona. La molécula poseerá actividad androgénica. Por tanto, relacionada con efectos adversos como acné, hirsutismo y ganancia de peso.
La nueva progestina drospirenona. Análoga de la espironolactona con propiedad antimineralocorticoide y antiandrogénica. Puede ser buena opción para mujeres que experimentan significativa retención de sodio y agua durante sus ciclos.
Está disponible desde hace algunos años a 3 mgs/día combinada con 30 ug/día de etinilestradiol [1].
En el 2004 se ha publicado un estudio abierto, multicéntrico, no comparativo. Realizado en 1.018 mujeres para un total de 11.140 ciclos. Para valorar la eficacia y seguridad de la drospirenona 3 mgs/día en combinación con 20 ug/día de etinilestradiol (esquema de muy baja dosis).
Administrando las tabletas activas por 24 días consecutivos seguidas por 4 días libres de hormonas. Observándose que el tratamiento fue muy bien tolerado y con un excelente perfil de seguridad.
Se presentaron cinco embarazos que pudieron ser relacionados con una falla verdadera del método para un índice de Pearl ajustado de 0.72. Y el patrón de sangrado es muy similar a otras combinaciones y considerado aceptable. Solamente siete (0.7%) de las mujeres participantes, abandonaron el estudio a causa de los sangrados irregulares.
Los efectos adversos atribuidos a las propiedades estrogénicas de las progestinas: Son los mismos que causan los estrógenos de por sí. O sea nauseas, vómitos, retención de líquidos con aparición de edema maleolar, tensión, sensación de peso y dolor en mamas. Irritabilidad, cefalea, migraña, ganancia cíclica de peso, sangrado irregular, telangiectasias, cloasma e hipertensión arterial.
Los efectos progestacionales son la mastalgia, la cefalea y la hipertensión arterial. A su vez los efectos androgénicos son el acné, el hirsutismo, ganancia de peso no cíclico, fatiga, depresión, alteraciones en el sueño, alteraciones en lípidos y en la glicemia [1].
La siguiente Tabla presenta la capacidad de fijación a los receptores de esteroides, de diferentes progestinas.
Como se puede observar algunos tienen acción androgénica. Condición que suele ser desventajosa por el efecto perjudicial sobre los lípidos [54]. Del grupo de las progestinas que pertenecen al 17- hidroxi-progesterona (grupo de los Pregnanos). El acetato de ciproterona está presente en los anticonceptivos modernos. Siendo destacado por sus propiedades antiandrogénicas.
También pertenece a los pregnanos el acetato de clormadinona, de gran afinidad por el receptor de progesterona. Sustancia de elevada y potente acción antiandrogénica. Dada por inducir inhibición competitiva del receptor androgénico. Por disminuir la formación de nuevos receptores. Por suprimir la producción de andrógenos a nivel ovárico y suprarrenal.
Además causa inhibición de la 5 alfa reductasa en tejidos periféricos. Con lo cual bloquea la trasformación de testosterona en dihidrotestosterona. Otro miembro de este grupo, la medroxiprogesterona se utiliza en terapia hormonal en la menopausia. Y en forma de acetato es un anticonceptivo inyectable de depósito para uso trimestral [9].
Los 19-nor-testosterona están divididos en el grupo de los estranos y los gonanos. Los estranos fueron las progestinas de las primeras píldoras anticonceptivas. De los cuales hoy día se sigue utilizando la Noretindrona, que es la progestina de mayor uso en el mundo y considerada la progestina de primera generación.
El grupo de los gonanos incluye al norgestrel. Una mezcla racémica de los enantiómeros o isómeros dextrorrotatorio (d-norgestel) y levorrotatorio (l-norgestrel) presentes en partes iguales.
Estos enantiómeros vienen a ser imágenes espectrales entre sí y rotan el plano de la luz polarizada en direcciones opuestas [7]. El isómero de forma levógira, l-norgestrel es el activo. Se le señala como la progestina de segunda generación. Y es reconocida ampliamente como levonorgestrel. Que está disponible para administrar a 150 ug/día y a 100 ug/día.
También pertenecen a los gonanos, las tres progestinas de tercera generación.
Desogestrel [57], gestodeno [33] a 75 ug/día y a 60 ug/día. El tercer gonano es el norgestimato [58], también denominado norelgestromin. Todos han sido sintetizados buscando una disminución en los efectos adversos y en los cambios metabólicos indeseables que generan las antiguas progestinas [9, 33, 40, 57,59].
El levonorgestrel es de las progestinas más potentes, por tener una gran eficacia para inhibir la ovulación, pero también tiene una pronunciada potencia androgénica [10]. Lo cual es indeseable. Ya que las progestinas androgénicas pueden disminuir el HDLcolesterol protector, aumentar el LDL-colesterol y afectar adversamente la tolerancia a la glucosa [60].
El norgestimato, desogestrel y el gestodeno tienen muy poca a ninguna actividad androgénica intrínseca. Conservando la potencia en la inhibición de la ovulación. A la vez producen una profunda disminución de la testosterona total y testosterona libre. Sin efectos negativos sobre la tensión arterial y la masa corporal. Estando especialmente indicados en mujeres con algunos signos de hiperandrogenismo [61].
De los gonanos de tercera generación el más potente es el gestodeno. Necesitándose una escasa cantidad para tener efectos anticonceptivos [33].
Recientemente se ha introducido la drospirenona [25,62]. Antagonista de la aldosterona. Una progestina con un perfil similar a la progesterona, derivada de la espironolactona con propiedades antimineralocorticoides. Por lo cual puede contrarrestar la tendencia a la retención de sodio y agua con el subsiguiente incremento de peso que ocasionan los estrógenos al ejercer estimulación mineralocorticoide de la aldosterona. El producto final de la cascada del sistema renina-angiotensina- aldosterona [11].
La drospirenona al bloquear el eje renina angiotensina aldosterona. Pueden potencialmente frenar el incremento o disminuir el peso corporal y en menor medida evitar el incremento de las cifras de tensión arterial [25].
(Lea También: Eficacia de Anticonceptivos Orales)
La drospirenona posee actividad antiandrogénica.
Al inhibir la secreción de andrógenos por el ovario y bloquear los receptores de andrógenos. Mientras incrementa los niveles de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Lo cual puede reducir la severidad del acné, la seborrea y las alteraciones dermatológicas relacionadas.
La drospirenona posee elevada afinidad por el receptor de progesterona. Y baja afinidad de unión por el receptor de estrógenos y glucocorticoide. Combina la elevada actividad progestagénica con efectos antiandrogénicos significativos, pero menores que los que ofrece el acetato de ciproterona [25,62,63].
La drospirenona está disponible para uso en anticoncepción a 3 mgs/día y hay estudios preliminares con dosis de 2 mgs/día. La absorción de la drospirenona es rápida y casi completa. El 5% permanece libre en el suero, no se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Ni a la globulina de union de los corticoides (CBG) y sí a la albumina.
Tiene un metabolismo extenso y se elimina fundamentalmente por vía renal convertida en metabolitos inactivos. 30 ug/día de etinilestradiol más 3 mgs/día de drospirenona suprimen suficientemente la actividad del eje hipotálamo-hipófisisovario, para prevenir la ovulación de escape [63].
Los niveles hormonales suelen disminuir al compararse los ciclos de administración del anticonceptivo, con el previo y post tratamiento. Indicando la supresión efectiva del eje. Además se afectan favorablemente desde el punto de vista anticonceptivo las características del moco cervical, reduciéndose la formación de filamentos y el grado de cristalización. Los efectos antiandrogénicos de la drospirenona suelen ser un tercio de los obtenidos con la ciproterona, en experimentos realizados con animales.
En mujeres luego de seis ciclos de uso de 30 ug/día de etinilestradiol más 3 mg/día de drospirenona.
Se observa un 9% de incremento en las HDL-colesterol y un 15% de reducción del LDL-colesterol. Comparado con el ciclo de previo al uso de la píldora.
No se suceden cambios con respecto a los niveles séricos de glicemia. Mientras que la presión arterial sistólica y diastólica. Así como el peso corporal tiende a reducirse ligeramente luego de los seis ciclos de uso.
Las experiencias actuales y las acumuladas con los anticonceptivos orales combinados que incluyen drospirenona. Sugieren una muy buena eficacia anticonceptiva mientras ofrecen un adecuado control del ciclo comparable al que ofrecen muchos otros anticonceptivos orales combinados [11,63]
También desde hace poco tiempo está disponible en algunos países el dienogest. Que si bien es un 19 nor-progestágeno, contiene un grupo cianometilo en reemplazo del grupo etinilo en la posición 17 alfa. Lo que le confiere características propias y diferentes a las demás progestinas. Por lo cual en la clasificación no se considera de dicho grupo. El dienogest viene a ser el preparado más aventajado de un gran número de moléculas que son los 19 nor-progestágenos-17 alfa sustituidos.
Es una molécula que se absorbe rápidamente luego de la administración oral. El 10% circula libre y biológicamente activa en el suero. Mientras el otro 90% se fija a la albúmina. No se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina de unión de corticoides. Por lo tanto no existe efecto sobre los procesos bioquímicos del transporte de los esteroides androgénicos. Sus diversos metabolitos inactivos son eliminados por vía renal fundamentalmente.
Son diversas las vías metabólicas que participan en su degradación. Y el 87% de la dosis administrada es eliminada eliminada en cinco días. Tiene una potencia similar a las otras progestinas en cuanto a inhibición de la ovulación.
Spona et al [38,39] han publicado estudios utilizando anticonceptivos orales combinados. Que incluyen 30 ug/día de etinilestradiol más 2 mg/día de dienogest.
En uno de ellos [38] señalan que dicha combinación ejerce un efecto balanceado sobre el sistema hemostático. Estimulando la actividad coagulante y al tiempo la actividad fibrinolítica. En el otro [39] afirman que la modulación de la función ovárica es satisfactoria. Con una adecuada supresión ovárica y una efectiva inhibición de la ovulación. La drospirenona y el dienogest son agrupados en un grupo de preparados híbridos.
Los anticonceptivos de aparición reciente contienen etinilestradiol y uno cualquiera de los cuatro gonanos, drospirenona, dienogest o clormadinona. Combinaciones todas que tienen excelente eficacia contraceptiva y adecuado control del ciclo sin cambios notables en el peso corporal [9].
En la siguiente Tabla se ofrece la clasificación química de las distintas progestinas que han sido sintetizadas. Y tiene aplicación en la hormonoterapia actual.
