Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina en Urgencias Toxicológicas

Myriam Gutiérrez de Salazar M.D.
Médica Magíster en Toxicología
Coordinadora Centro de Información y Asesoría Toxicológica CIATOX
Convenio Consejo Colombiano de Seguridad –
Ministerio de la Protección Social – Universidad Nacional de Colombia
Docente Universidad Nacional de Colombia

Generalidades:

Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) fueron desplazando progresivamente a los antidepresivos tricíclicos y actualmente se consideran como la línea de primera elección para el manejo de la depresión leve o moderada en pacientes ambulatorios, ya que muestran igual eficacia que los antidepresivos tricíclicos con un perfil de efectos adversos más favorable y una mayor seguridad en situaciones de intoxicación (menos efectos neurológicos y cardiovasculares). Su perfil de seguridad en la edad pediátrica no está bien definido, pero hay series pequeñas de intoxicaciones por estos fármacos con evolución favorable. Sin embargo, hay casos descritos de efectos tóxicos graves y de muerte en adultos.

Los fármacos constituyentes del grupo de los ISRS son Fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina, trazodone, nefasodone, venlafaxina.

Sus implicaciones son trastornos depresivo, obsesivo compulsivo, de pánico, de la conducta alimenticia (bulimia,norexia), de estrés postraumático, síndrome disfórico premenstrual, eyaculación precoz, alcoholismo, neuropatía diabética y obesidad.

Los fármacos que constituyen el grupo de ISRS son estructuralmente muy diversos y con farmacocinética muy variada. El proceso de biotransformación es el principal responsable de las diferencias cinéticas existentes entre los distintos ISRS. Estas diferencias afectan principalmente la vida media de eliminación, la formación de metabolitos activos y la existencia cinética de eliminación no lineal. Los ISRS se absorben más lentamente que la mayoría de los otros antidepresivos, presentan una reducida hidrosolubilidad, con alta unión a proteínas plasmáticas (mayor del 90%), principalmente, la fluoxetina, la paroxetina y la sertralina, mientras que la fijación del citalopram y la fluvoxamina es notoriamente inferior.

Tiene un volumen de distribución muy elevado (12-88 L/kg) por lo que las concentraciones plasmáticas resultan reducidas. Para ser eliminados precisan de un proceso metabólico hepático a través del sistema microsomial, excepto la paroxetina (con metabolismo renal del 65%). Los ISRS tienen numerosos metabolitos que incrementan la duración de los efectos terapéuticos, lo que favorece la presentación de reacciones adversas medicamentosas y mayor riesgo de interacciones farmacológicas. Le puede interesar: Beneficios para profesionales de la salud en la compra de su carro.

La sobredosis es por extensión directa del efecto farmacológico. En dosis terapéuticas son capaces de inhibir específicamente la recaptación de serotonina, pero en sobredosis tiene un efecto amplio y pierden la cierta selectividad, teniendo una baja interacción con los receptores colinérgicos, los receptores GABA y los canales de sodio y una interacción muy baja en la recaptación adrenérgica sin obtener un efecto clínico significativo.

Tabla No. 36. Inhibidores de la recaptación de serotonina

Mecanismo de acción:

Los ISRS incrementan la actividad serotoninérgica, principalmente en los receptores 5HT2A, reduciendo la liberación de dopamina, lo que genera un efecto antidepresivo; sin embargo, su mecanismo de acción no es del todo conocido.

Tienen un rango terapéutico amplio: si se excede 10 veces la dosis terapéutica tolerada, no alcanza niveles de toxicidad graves.

Manifestaciones clínicas:

Pueden cursar sin clínica o presentar:

1. Síntomas digestivos Náuseas y emesis secundarios al íleo o la baja motilidad intestinal.

2. Síntomas neurológicos

Agitación, temblores, ataxia, convulsiones y alteración del estado de conciencia (sedación y coma). La sobredosis de sertralina produce somnolencia, náuseas, emesis, taquicardia sinusal, ansiedad y midriasis con ingesta entre 500 mg a 6 gramos. Se ha observado que el compromiso neurológico es un hallazgo relativamente temprano, mientras que las anormalidades en el ECG son raras y suelen presentarse después de 24 horas de la ingesta del ISRS.

La sobredosis de fluoxetina puede ocasionar convulsiones entre las 8 y 16 horas postingesta. La sobredosis de fluvoxamina, incluso ingerida en cantidades relativamente pequeñas, puede producir en niños cuadros graves con coma profundo e hipotensión persistente. La sobredosis de trazodone produce bloqueo periférico alfa adrenérgico lo que puede resultar en hipotensión y priapismo.

Puede ocurrir depresión respiratoria si se acompaña de la ingesta de alcohol u otras sustancias psicoactivas.

3. Efectos Cardiovasculares

Usualmente son mínimos, como taquicardia sinusal y menos frecuentemente arritmias o hipotensión arterial y ortostatismo (como en el caso del trazodone). El citalopram puede causar prolongación del intervalo QT y convulsiones en dosis relativamente menores; estos efectos ocurren en pacientes expuestos agudamente a más de 600 mg de citalopram (o con niveles séricos de más de 40 veces los niveles terapéuticos). La fluoxetina puede causar pequeños cambios en la onda T y el segmento ST.

En caso de cambios importantes en el ECG se debe sospechar la ingesta de otros fármacos o sustancias psicoactivas (por ejemplo, ante complejos QRS prolongados se debe sospechar sobredosis de antidepresivos tricíclicos).

4. Síndrome serotoninérgico (SS)

Es un cuadro clínico grave, generado por hiperestímulo de los receptores 5HT-1A de la serotonina, que puede ser mortal. Se puede presentar por sobredosis de ISRS o por la ingesta de un ISRS con un IMAO, el cual prolonga su efecto farmacológico y puede ocurrir días o semanas después de descontinuado el tratamiento.

Los criterios diagnósticos del SS incluyen, además del antecedente toxicológico, al menos tres de los siguientes signos y síntomas:

• Cambios del estado mental (confusión, agitación y coma).

• Alteración del tono muscular o actividad muscular (incoordinación motora, temblores, hiperreflexia, mioclonias, rigidez).

• Inestabilidad autonómica (fiebre, midriasis, sudoración, taquicardia, HTA o hipotensión arterial, diarrea).

• Exclusión de otras patologías (infecciosas, metabólicas).

• Ausencia de ingesta de neurolépticos antes de la aparición del cuadro, ya que su diagnóstico diferencial es el síndrome neurolép tico maligno, en el cual sí se presenta leucocitosis y aumento de las enzimas musculares.

Complicaciones del SS: acidosis láctica, rabdomiolisis, mioglobinuria, insuficiencia renal y hepática, coagulación intravascular diseminada, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto.

En pacientes con síndrome serotoninérgico no existe ningún dato de laboratorio específico y los niveles de serotonina no se correlacionan con la gravedad del cuadro.

Efectos adversos:

La fluoxetina provoca principalmente efectos gastrointestinales (náuseas, diarrea, estreñimiento, flatulencia, ganancia o pérdida de peso, anorexia, aumento del apetito, xerostomia, dispepsia) y en SNC (cefalea, ansiedad, agitación, amnesia, confusion, labilidad emocional, desórdenes del sueño, alteraciones visuales). Otros como fiebre, rash, prurito, vasodilatación, palpitaciones, hipertensión, debilidad muscular, tremor, hipoglicemia, hiponatremia, síndrome de secreción inadecuada de ADH, disfunción sexual, faringitis.

La sertralina provoca palpitaciones, taquicardia o bradicardia, angina, síncope, edema, prolongación del QT, somnolencia, ataxia, agitación, manía, hipomanía,
vértigo, parkinsonismo, acatisia, tartamudeo, paranoia, fiebre, hipertermia, hirsutismo, prurito, acné, eritema multiforme, exantema, fotosensibilidad, alopecia, agranulocitosis, ginecomastia, eyaculacion retardada, priapismo, entre otros.

Laboratorio:

Los niveles de antidepresivos en sangre son diagnósticados, pero no siempre tienen una buena correlación con la gravedad de la intoxicación; además su adquisición es de difícil acceso.

Tratamiento:

Se recomienda seguir el manejo propuesto en el capítulo Manejo del paciente intoxicado en el servicio de urgencias.

Las consideraciones especiales que se deben tener en cuenta en este tipo de intoxicación son:

1. Observación durante 24 horas.

2. Manejo de soporte; no existen antídotos frente a estos fármacos; administrar oxígeno suplementario, tratamiento sintomático y de las complicaciones (como convulsiones, hipotensión). Administrar dextrosa y tiamina en pacientes que presentan alteración en el estado mental.

3. Descontaminación: lavado gástrico con la administración de carbón activado (1 g/k) en las primeras 6 horas postingesta, aunque algunos autores dicen que en fármacos como lafluvoxamina podría ser ineficaz incluso en las primeras 24 horas.

4. El tratamiento del síndrome serotoninérgico incluye la estabilización, hidratación, manejo de la fiebre (con medios físicos de enfriamiento), disminución de la rigidez muscular con benzodiacepinas, bloqueo neuromuscular en los casos severos y manejo de las complicaciones.

5. Existen reportes de manejo del SS con ciproheptadina, metisérgida, betabloqueantes, nitritos y clorpromacin, pero su utilidad no es del todo clara:

• Clorpromacina: 12, 5 mg por vía intramuscular o intravenosa y repetir si es necesario, no superando el máximo de 1 mg/kg.

• Ciproheptadina: 4 mg vía oral cada hora por tres dosis.

• Metisergide: 2 mg vía oral por cada 6 horas por 3 dosis.

6. El síndrome se resuelve en las primeras 24 horas, aunque el delirio puede persistir algún tiempo más. Aún en los casos más severos la actividad serotoninérgica excesiva se resuelve en 24 ó 48 horas, aunque las complicaciones como la hipertermia, rabdomiolisis y CID pueden prolongar el cuadro clínico.

7. Monitoreo electrocardiográfico (especialmente en intoxicaciones graves por fluvoxamina, al menos durante 48 horas o para identificar los efectos de otros medicamentos o sustancias psicoactivas).

8. Realizar laboratorios: hemograma, bioquímica sanguínea, incluyendo enzimas hepáticas y musculares, electrolitos séricos, glicemia, gases arteriales, pulsioximetría y prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.

9. Los métodos de depuración extracorpórea (hemoperfusión, hemodiálisis, diálisis peritoneal) son ineficaces, incluidos las dosis repetidas de carbón activado.

GUÍA DE MANEJO DE URGENCIAS TOXICOLÓGICAS

Lecturas recomendadas:

1. Goldfrank, R., Lewis. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. New York, USA: McGraw-Hill Medical Publishing Division. 8th. Edition, 2006
2. Klaassen, D., Curtis. PhD. Toxicology: The Basic science of poisons. Cassarett and Doull’s. New York, USA: McGraw-Hill Medical Publishing Division. Sixth Edition, 2001.
3. Leikin, Jerrold Blair. Poisoning & Toxicology. Handbook. Hudson, Ohio. USA: Lexi-comp, Inc. 2002.
4. Olson, Kent R. Poisoning & Drug Overdose. New York, USA. McGraw-Hill – Lange Medical Books . 5a Edition. USA, 2007.
5. Otero, M. J. et ál. Servicio de Farmacia-Hospital Universitario de Salamanca, Farmacocinética Clínica de los Inhibidores Selectivos de La Recaptación de Serotonina. Farm. Hosp 1996; 20 (2): 73-85.
6. Ayestaran Altuna, Ana, Hospital Comarcal Sant Celon, et ál. “Ficha farmacológica: Antidepresivos“. Revista Mult Gerontol 2005; 15 (4): 255-258.
7. Murray, Lindsay, Senior Lecturer in Emergency Medicine, et al. Síndrome Serotoninérgico. Australia: IPCS – INTOX Databank, 1999.
8. Rosenbaum, Jerrold, M.D., et ál. Cap 13: Fuoxetina, 231-242