Anticonvulsivantes en Urgencias Toxicológicas

Myriam Gutiérrez de Salazar M.D.
Médica Magíster en Toxicología
Coordinadora Centro de Información y Asesoría Toxicológica CIATOX
Convenio Consejo Colombiano de Seguridad –
Ministerio de la Protección Social – Universidad Nacional de Colombia
Docente Universidad Nacional de Colombia

Generalidades:

La fenitoína es el fármaco más utilizado para el tratamiento de las convulsiones, está indicada en estatus epiléptico, crisis tonicoclónicas generalizadas, crisis parciales, convulsiones focales y neuralgia del trigémino. Tiene también propiedades antiarrítmicas tipo IB. Es un ácido débil, soluble sólo en medio alcalino; su absorción en un medio ácido como el estómago es muy baja, absorbiéndose fundamentalmente en el duodeno. Los niveles pico se alcanzan de dos a ocho horas después de la administración de una dosis oral. El 90% se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina; aunque esto es muy variable, su volumen de distribución es de 0,6 L/kg; una vez absorbida se encuentra en gran parte en forma no ionizada, siendo muy liposoluble por lo que difunde fácilmente dentro de todos los tejidos incluyendo el SNC (fundamentalmente el tronco del encéfalo y el cerebelo). El 90% de la fenitoína se metaboliza a nivel del sistema enzimático microsomal hepático.

El principal metabolito es un derivado parahidroxifenilo que es inactivo. Seguidamente, los metabolitos sufren un proceso de glucuronoconjugación siendo excretados por la bilis y posteriormente por la orina. Existe una alta variabilidad genética en la tasa de metabolización de este fármaco. Generalmente, los niños lo metabolizan rápidamente y, por lo tanto, su vida media es más corta que en los adultos. En estos últimos, la vida media de la fenitoína es de 22 horas, aunque esto es variable, con un rango entre 4 horas y varios días. Esto puede ser debido a disfunción hepática, inducción enzimática o factores genéticos.

El ácido valpróico (AV) se utiliza en monoterapia para el tratamiento de las ausencias y junto a otros anticonvulsivantes para el manejo de otros tipos de convulsiones ya sean parciales o generalizadas, y es un fármaco secundario para el tratamiento del estatus epiléptico. El perfil farmacocinético del AV se altera significativamente en los casos de intoxicación. Niveles séricos terapéuticos varían entre 50 y 100 μg/ml, el 80-95% está unido a las proteínas plasmáticas; este porcentaje disminuye cuando la concentración sérica excede de los 90 μg/ml, debido a la saturación de los lugares de unión, incrementándose la concentración de ácido valproico libre y aumentando su distribución en los órganos diana. El AV es metabolizado fundamentalmente en el hígado, siendo excretado de 1-4% por la orina sin metabolizar. Sus metabolitos sufren posteriormente un proceso de glucuronoconjugación y excreción biliar con circulación enterohepática. A niveles terapéuticos, la vida media del ácido valpróico oscila entre 5 y 20 horas, pero en los casos de intoxicación puede ser incluso de 30 horas.

La carbamacepina (CBZ) fue sintetizada a principios de 1950; ha sido considerada como un fármaco efectivo y bien tolerado para el tratamiento de varios tipos de alteraciones convulsivas, incluyendo crisis generalizadas tonico-clónicas, simples parciales o convulsiones parciales complejas. También para el tratamiento de la neuralgia del trigémino y del glosofaríngeo y otras alteraciones afectivas. Los niveles terapéuticos oscilan entre 6-12 μg/ml del fármaco original y de 1-4 μg/ml de su metabolito epóxido. La absorción digestiva es rápida pero con gran variabilidad individual, y debido a las diferentes preparaciones comerciales; está limitada por el grado de disolución del fármaco. Tiene circulación enterohépatica.

Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre las 4 y 8 horas de su ingesta oral, aunque puede tardar hasta 24 horas tras la ingesta de grandes dosis. Se une a las proteínas plasmáticas en un 75%. Su volúmen de distribución es de 0.8-1.4 l/Kg. La vida media de eliminación es de 18-65 horas para los adultos y de 8-19 horas para los niños. Se metaboliza en el hígado mediante un mecanismo oxidativo. La biotransformación de la CBZ da lugar a ocho metabolitos, uno de los cuales (carbamazepina 10-11 epóxido) es tan activo como el compuesto original. La CBZ disminuye la capacidad de las neuronas centrales de mantener potenciales de acción de descarga repetida a altas frecuencias.

Parece que la CBZ afecta las estructuras del tronco cerebral y el cerebelo, mediante un mecanismo anticolinérgico central semejante a los antidepresivos tricíclicos. Posee un efecto antidiurético por aumento de la secreción de la hormona antidiurética. Tiene un efecto estabilizador de membrana parecido al de la quinidina y la procainamida, pudiendo suprimir los ritmos idioventriculares.

Nuevos Anticonvulsivantes:

Felbamato: su mecanismo de acción no es del todo conocido, aunque parece actuar a nivel del receptor supramolecular del GABA. Indicado en el tratamiento de los trastornos convulsivos parciales en el adulto y en las convulsiones asociadas al sindrome de Lennox-Gastaut en los niños. El 90% de la dosis oral administrada es absorbida, se une a proteínas plasmáticas solo un 20-30%. El fármaco sufre una metabolización parcial a nivel de hígado, excretándose sin metabolizar entre un 40-50% del fármaco; la vida media es de aproximadamente 20 horas. Los efectos indeseables del felbamato incluyen cefalea, náuseas, dispepsia, vómitos, somnolencia, anorexia, pérdida de peso, constipación o diarrea. Cuando el felbamato se añade a otros anticonvulsivantes aumenta la incidencia de ataxia y somnolencia. También se ha descrito rash, fiebre, agitación, elevación de las aminotransferasas, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis y síndrome de Stevens-Johnson.

Estos últimos efectos secundarios sólo se han descrito cuando el felbamato se administra conjuntamente con otros fármacos. Presenta múltiples interacciones. Así puede inhibir como inducir el sistema del citocromo P-450, lo cual afecta al metabolismo de otros fármacos administrados conjuntamente. La inhibición de la actividad de la hidrolasa-epóxido puede producir signos de toxicidad por CBZ con niveles normales o bajos. El felbamato puede aumentar los niveles de la fenitoína y ácido valpróico. Se evitará la administración conjunta de fármacos que puedan afectar al sistema microsomal P-450 (cimetidina, eritromicina, ciprofloxacino). No hay evidencias que la actuación sobre la tasa de filtración glomerular o el pH urinario afecte al aclaramiento del felbamato.

Lamotrigina: tiene un mecanismo de acción parecido a la fenitoína y la carbamazepina, no tiene efecto sobre la producción de GABA, acetilcolina, norepinefrina ni dopamina. Indicada en las convulsiones parciales complejas. Por vía oral se absorbe rápida y completamente, uniéndose a las proteínas plasmáticas en un 55% y con un volumen de distribución de 1.1 a 1.5 L/Kg. Se metaboliza a nivel hepático. Sus efectos secundarios incluyen somnolencia, vértigo, cefalea, temblor. La interacción con otros fármacos es importante, así la fenitoína y la CBZ incrementan su metabolismo acortando su vida media. El ácido valproico inhibe el metabolismo de la lamotrigina, doblando casi su vida media. Al igual que con el fármaco anterior no hay datos sobre casos de intoxicación ni sobredosis.

Gabapentina: efectiva en el tratamiento de las convulsiones parciales complejas y las secundarias generalizadas tonico-clónicas. Parece ser tan efectiva como la fenitoína y la CBZ. El 60% de la dosis oral es absorbida y no se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de 1L/Kg, el pico sérico se alcanza a las 2-3 horas de la ingestión y la vida media es de 5-7 horas. Se excreta sin metabolizar por la orina. No hay casos descritos de interacción con fenitoína, CBZ, CBZepóxido, fenobarbital ni ácido valproico. Sus efectos secundarios incluyen fatiga, náuseas, somnolencia, vértigos, disartria y marcha inestable. No hay datos sobre casos de intoxicación ni sobredosis, pero parece que los cuidados de soporte son la mejor forma de tratamiento.

Dosis Tóxica:

La ingestión de más de 20 mg/kg de peso de fenitoína en una sola dosis puede dar lugar a cuadros tóxicos. De todas formas los casos de muerte tras la ingestión aislada de fenitoína son raros. La muerte generalmente se produce por depresión del sistema nervioso central con insuficiencia respiratoria y las complicaciones relacionadas con la hipoxia.

Ingestiones de ácido valproico mayores de 200 mg/kg de peso, tienen un alto riesgo de complicaciones neurológicas graves.

La toxicidad de la carbamazepina puede ser bien dependiente o independiente de la dosis. La mayoría de los casos fatales descritos han sido después de la ingestión de 60 gr de forma aguda o bien después de la ingestión de 6 gr en un paciente con un tratamiento crónico.

Manifestaciones Clínicas:

Fenitoína: el cuadro clínico de una intoxicación aguda o crónica es similar. Inicialmente afecta a la función cerebelosa y vestibular, si aumenta la concentración se afecta la función cerebral. Con niveles entre 20 y 40 μg/ml la intoxicación es leve, pudiendo observarse como síntomas más frecuentes mareos, visión borrosa, diplopía y náuseas; además, se puede producir ataxia, temblor, letargia, vómitos, dificultad para hablar, las pupilas pueden estar normales o dilatadas y nistagmo en todas direcciones. Con niveles más altos de fármaco el paciente estará confuso, con alucinaciones o presentará un comportamiento sicótico, progresando hasta que se produce depresión del SNC, con pupilas que reaccionan lentamente y disminución de la respuesta de los reflejos tendinosos profundos. Por encima de 90 μg/kg la intoxicación es grave y se produce coma y depresión respiratoria. El electroencefalograma muestra un enlentecimiento de la actividad alfa. En pacientes intoxicados con déficit neurológico de base el cuadro clínico puede presentarse con distonía, discinesia, movimientos coreoatetósicos, rigidez de descerebración y un incremento en la actividad convulsivante. En los casos de intoxicación, la absorción puede mantenerse hasta 7 días después; debido a la disminución del vaciamiento gástrico y a la formación de farmacobezoar, la vida media se alarga.

La intoxicación por ácido valproico se caracteriza por una disminución global de la función del SNC y depresión respiratoria, así como una serie de alteraciones metabólicas, falla hepática, pancreatitis, aplasia de la serie roja, neutropenia y alopecia. Hipotensión, taquicardia moderada, disminución de la frecuencia respiratoria y disminución o elevación de la temperatura corporal, acidosis metabólica con anión GAP aumentado, hiperosmolaridad, hipocalcemia e hipernatremia, hiperamonemia asociada con vómitos, letargia y encefalopatía que puede ocurrir incluso a niveles terapéuticos. Niveles séricos de 180 μg/ml o mayores se asocian a coma y depresión respiratoria, niveles por encima de 1.000 μg/ml usualmente se asocian con alteraciones neurológicas graves, in cluyendo coma profundo y apnea, así como alteraciones metabólicas graves (acidosis, hipocalcemia). Las complicaciones tardías de la intoxicación grave incluyen atrofia del nervio óptico, edema cerebral, síndrome de distrés respiratorio del adulto y pancreatitis hemorrágica.

En la carbamazepina la mayoría de los casos descritos de intoxicaciones agudas son de causa voluntaria. Los hallazgos clínicos sugestivos de una intoxicación incluyen la tríada coma, síndrome anticolinérgico y alteraciones del movimiento. La intoxicación por sí misma no es grave, y salvo complicaciones sobreañadidas, los pacientes se recuperan a las 48 horas, aun después de la ingesta de dosis masivas. En los casos descritos de evolución fatal, aparecen complicaciones respiratorias, siendo la más frecuente la insuficiencia respiratoria aguda por aspiración del contenido gástrico. A dosis elevadas producen reacciones inmunológicas e idiosincrásicas, las cuales son responsables de la mayoría de las muertes y se producen durante tratamientos crónicos. Estos efectos tóxicos incluyen supresión de la actividad de la médula ósea, hepatitis, nefritis tubulointersticial, miocardiopatía, hiponatremia y dermatitis exfoliativa.

También produce alargamiento del intervalo QT, prolongación del segmento P-R, QRS, así como bloqueo cardiaco completo. El examen físico revelará características comunes con la intoxicación por fármacos hipnótico-sedantes aunque con mayor efecto sobre el sistema cerebelo-vestibular, central y anticolinérgico periférico y alteraciones del movimiento características de la intoxicación por neurolépticos. Los signos y síntomas incluyen hipotensión, hipotermia, depresión respiratoria, obnubilación que progresará al coma, disminución o exaltación de los reflejos tendinosos profundos y disartria. El paciente puede estar también agitado, intranquilo, irritable, con alucinaciones o puede tener convulsiones. Los signos de la disfunción cerebelo-vestibular serían nistagmo, ataxia, oftalmoplejía, diplopía y ausencia de los reflejos de ojos de muñeca. Los signos anticolinérgicos serían hipertermia, taquicardia sinusal, hipertensión, retención urinaria, midriasis e íleo. Los hallazgos físicos debido a la alteración de los neurotransmisores incluyen crisis oculógira, distonía, opistótono, coreoatetosis y balismo.

Antidepresivos en Urgencias Toxicológicas

Diagnóstico Diferencial:

En el diagnóstico diferencial de la intoxicación por fenitoína se deben incluir las intoxicaciones por otros medicamentos como agentes hipnótico- sedantes, fenciclidina, neurolépticos y otras sustancias depresoras del SNC y cuadros clínicos como sepsis, infecciones del SNC, tumores, traumatismos, síndromes extrapiramidales y convulsiones. En la cetoacidosis diabética y en el coma hiperosmolar no cetósico puede haber hallazgos similares. El nistagmo puede observarse con niveles terapéuticos de fenitoína, intoxicación por fenciclidina y alteraciones cerebelosas.

Interacciones:

Fármacos con gran unión a proteínas como el ácido acetilsalicílico y demás AINEs aumentan las concentraciones séricas favoreciendo la intoxicación.

Tratamiento:

Se recomienda seguir el manejo propuesto en el capítulo Manejo del paciente intoxicado en el servicio de urgencias.

Las consideraciones especiales que se deben tener en cuenta en este tipo de intoxicación son:

• El tratamiento es básicamente de soporte, no tiene antídoto específico.

• Vigilar patrón respiratorio, debiendo ser intubados si están hipóxicos o hay riesgo de broncoaspiración.

• Vía venosa canalizada

• Monitorización de función cardiaca.

• La hipotensión que puede ocurrir durante la infusión de fenitoína, se tratará suspendiendo dicha infusión y administrando cristaloides; si con esto no se consigue aumentar las cifras de tensión arterial puede ser necesario el uso de drogas vasopresoras.

• Las arritmias cardiacas en los casos de intoxicación por fenitoína suelen ser raras y se producen sobre todo en pacientes con cardiopatías de base; se deben evitar los antiarrítmicos de la clase IB.

• Las convulsiones se tratarán con benzodiacepinas y la administración de un fármaco anticonvulsivante diferente. No se debe administrar flumazenil en los pacientes con antecedentes de convulsiones, ni siquiera cuando las benzodiacepinas formen parte de una intoxicación por varias drogas. El uso del flumazenil en estos casos puede incrementar el riesgo de estatus epiléptico.

• La descontaminación gastrointestinal incluirá lavado gástrico y administración de carbón activado. Como la fenitoína tiene circulación enterohepática, la administración de dosis múltiples de carbón activado incrementará la tasa de eliminación.

• Debido a que la fenitoína tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas y se metaboliza a nivel del hígado, la diuresis forzada, la hemodiálisis y hemoperfusión no tienen utilidad. En ácido valpróico se puede utilizar la hemoperfusión y hemodiálisis, la cual tendría además el efecto beneficioso añadido de corregir las alteraciones metabólicas secundarias a la intoxicación. Debido a su unión a las proteínas plasmáticas y a su metabolismo fundamentalmente hépatico, la diuresis forzada y las modificaciones del pH urinario no tendrían utilidad. En CBZ no tienen utilidad la diuresis forzada, diálisis peritoneal o hemodiális, sin embargo, la hemoperfusión elimina aproximadamente un 5% de la droga ingerida, y en algún caso se ha descrito que mejora la hipotensión y disminuye la incidencia de arritmias. Podría considerarse su utilización en casos de niveles plasmáticos elevados, complicaciones cardiovasculares o insuficiencia hepática. La gabapentina puede ser susceptible de hemodiálisis

• En caso de barbitúricos se administra Bicarbonato de Sodio IV con el fin de alcalinizar la orina y favorecer así la eliminación. Puesto que las complicaciones respiratorias son frecuentes, es importante realizar estudio radiológico y determinaciones de gases arteriales en pacientes con riesgo de broncoaspiración o episodio de apnea.

GUÍA DE MANEJO DE URGENCIAS TOXICOLÓGICAS

Lecturas Recomendadas:

1. Goodman, G. y Gilmann G. Bases Farmacológicas de la Terapeútica. McGraw-Hill. 10 Edición, 2005
2. Córdoba, D. Toxicología. 5ª Edición. Manual Moderno. Colombia. 2006
3. Olson, K. R. Poisoning & Drug Overdose. 5ª Edition. McGraw-Hill. USA. 2007.
4. Mc. Namara, J. Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. México: Mc Graw-Hill Interamericana, 1996. 504-506.
5. Spiller, H., y Abat, D. Management of carbamazepine overdose. Pediatrics Emergencies Care 2001; 17(6). 452-456.
6. Fleischman, A. y Chiang, V. Carbamazepine overdose recognized by a tricyclic antidepressant assey. Pediatrics 2001; 107(1) 176-177.
7. Jones, A. Proudfoot A. Features and Management of poisoning with modern drugs used to treat epilepsy. QMJ 1998; 91 (5), 325-332.
8. https://www.scielo.edu.uy/scielo.php
9. https://tratado.uninet.edu/c100305l