Anticoagulantes en Urgencias Toxicológicas

María Luisa Cárdenas M.D.
Médica Magíster en Farmacología
Profesora Asociada Universidad Nacional de Colombia

Generalidades:

Los anticoagulantes orales pueden ser divididos en dos grupos:

• Hidroxicumarínicos: en este grupo se encuentran warfarina, panwarfin, coumacloro, coumafuryl, fumasol, prolin, etilbiscoumacetato, dicumarol, acenocumarol y fenprocumol.

• Inandionas: incluye aninsindiona, clorofacinona, difenandiona, difacinona, fenindiona, pindona, pivalyn y valone.

WARFARINA: es un congénere sintético de la bihidroxicumarina que se sintetizó en 1948. Fue utilizado inicialmente como raticida con gran eficacia y aún hoy existe gran cantidad de estos productos en el mercado. Desde entonces es el anticoagulante oral prototipo en la enfermedad tromboembólica.

Es una mezcla de dos enantiómeros, la R-warfarina y la S-warfarina; esto es importante, pues estudios en roedores han demostrado que la S-warfarina causa 3 a 6 veces más hipoprotrombinemia, en humanos se cree que el efecto es solamente 1.5 veces mayor. Otra de sus acciones es producir además vasodilatación y aumento de la fragilidad vascular por acción directa del tóxico sobre la pared de los vasos.

Presenta una rápida y completa absorción por vía gastrointestinal. Tiene una alta biodisponibilidad y alcanza la concentración plasmática máxima en 90 minutos después de la administración. La vida media es de 35 a 42 horas y la duración de su acción es de 5 días.

El inicio de su acción anticoagulante puede demorar hasta 48 horas, debido a que los depósitos de vitamina K deben ser agotados y los factores de coagulación activos dependientes de vitamina K removidos de la circulación. Circula unida a proteínas plasmáticas, principalmente, albúmina. Sólamente la fracción libre es terapéuticamente activa.

Tiene metabolismo hepático. Es metabolizada en los microsomas hepáticos por las isoenzimas CYP1A2 y CYP3A4 pertenecientes al sistema enzimático citocromo P450. La R-warfarina es eliminada por el riñón y la S- warfarina por hidroxilación se convierte a 7-hidroxiwarfarina y se excreta por la bilis. La relación entre la dosis administrada y la respuesta es modificada por factores genéticos y ambientales que puede variar entre un individuo y otro.

La dosis usual en adultos es de 5 mg/día por 5 días y se ajusta según el INR que se desea alcanzar de acuerdo con las diferentes indicaciones clínicas de anticoagulación. En niños existe una fórmula para calcular la dosis optima de warfarina: Dosis (mg/k) = 0.07 X Peso (Kg) + 0.54.

Mecanismo de Acción:

Los factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X) se sintetizan principalmente en el hígado y durante su proceso de producción requieren de una gama-carboxilación en los residuos glutamato de la región N-terminal a través de una proteín-carboxilasa dependiente de vitamina K, reacción necesaria para su posterior unión a los iones de calcio involucrados en el establecimiento de la cascada de coagulación.

De tal manera que no tienen actividad biológica si 9 ó 12 de los residuos no están carboxilados. Esta reacción tiene lugar en el retículo endoplásmico y requiere dióxido de carbono, oxígeno molecular y vitamina K reducida (hidroquinona) que se regenera a partir del 2-3 epóxido de vitamina K (dicho proceso ocurre continuamente en individuos normales en los microsomas hepáticos), lo que resulta en el acople de los dos procesos enzimáticos.

El epóxido de vitamina K primero es reducido a quinona; reacción catabolizada por la enzima vitamina K epóxido reductasa; luego pasa a hidroquinona por acción de la vitamina K reductasa y del cofactor NADH, ambas enzimas son inhibidas por anticoagulantes orales. Así el mecanismo de acción de la warfarina reside en su capacidad de interferir con el ciclo de conversión de la vitamina K reducida, lo que a su vez impide la gama-carboxilación de los factores de coagulación y da como resultado la producción hepática de factores decarboxilados o parcialmente carboxilados con actividad coagulante reducida.

Dosis Tóxica:

La dosis tóxica es ampliamente variable, ya que en cada individuo se ven implicados tanto factores genéticos como ambientales y enfermedades de base. Se considera que la DL50 es de 100 mg/k para ratas machos y de 9 mg/k para hembras.

Mutaciones del gen que codifica para Citocromo P450 2C9 pueden ser responsables de la disminución en los requerimientos de Warfarina que se evidencian en algunos individuos; por el contrario, la alteración en la afinidad de la warfarina al receptor, es una resistencia heredada a la warfarina; los individuos pueden requerir (5 a 20 veces la dosis usual).

Entre los factores ambientales se encuentra que el consumo de medicamentos y de cierto tipo de alimentos pueden modificar la farmacocinética de la warfarina, haciendo que esta disminuya su efecto cuando se consume una dieta rica en precursores de protrombina como vegetales de hoja verde oscura y ciertos aceites vegetales.

Tiene interacción hasta con 80 medicamentos diferentes, algunos ejemplos son:

• Es inhibido por drogas como colestiramina que reduce la absorción de Vitamina K y Warfarina

• Los barbitúricos, la rifampicina y fenitoína aumentan la degradación de Warfarina en el hígado

• La espironolactona aumenta la eliminación

• Se potencializa su efecto cuando se consume concomitantemente con alopurinol, amiodarona, sulfas, aminoglucósidos y cefalosporinas que inhiben la síntesis bacteriana intestinal de Vitamina K

• Las sulfas y el metronidazol aumentan el efecto anticoagulante por disminuir la degradación de warfarina

• La cimetidina, d-tiroxina y los esteroides anabólicos aumentan la respuesta hipotrombinémica.

• La aspirina, clopidrogel y AINES potencian los riesgos de sangrado.

Otras situaciones que favorecen los cuadros tóxicos son:

Deficiencia previa de vitamina K, dieta inadecuada, síndrome de mala absorción intestinal, presencia de enfermedades que obstaculizan la salida de la bilis al duodeno necesaria para la síntesis bacteriana de vitamina k; insuficiencia hepática, insuficiencia cardiaca descompensada con congestión hepática; alcoholismo; estados hipermetabólicos; pacientes cuya edad se encuentra en los extremos de la vida y presencia de una fuente anatómica potencial de hemorragia.

Contraindicaciones:

• Evento cerebro vascular reciente
• Hipertensión arterial no controlada
• Fuentes potenciales de sangrado en tracto gastrointestinal y genitourinario (hernia hiatal, ulcera péptica, gastritis, reflujo gastroesofágico, colitis, cistitis).
• Primer trimestre del embarazo y dos semanas antes del parto por riesgo de sangrado fetal.

Manifestaciones Clínicas:

Reacciones Adversas:

Existe una complicación rara pero grave inducida por el tratamiento con anticoagulantes orales que se denomina necrosis cutánea y ocurre en el 0.01 al 0.10% de los pacientes tratados. Al parecer un factor que crea predisposición a sufrirla es la deficiencia de proteína C o S.

Después de tres a ocho semanas de iniciado el tratamiento puede aparecer una pigmentación reversible de tonalidad azul en las superficies plantares y los lados de los artejos que desaparece con la presión y disminuye al elevar las piernas, en ocasiones acompañada de dolor (síndrome de los dedos morados) que se atribuye a émbolos de colesterol provenientes de la placa ateromatosa.

Hepatitis medicamentosa: el daño hepatocelular es similar al observado en la hepatitis de etiología viral y se presenta varios meses después de iniciado el tratamiento. Poco frecuentes son urticaria, alopecia, dermatitis, fiebre náuseas, diarrea, dolor abdominal y anorexia.

Intoxicación o Sobredosificación:

La hemorragia es la principal manifestación clínica de la intoxicación por warfarina y se asocia con una mortalidad de hasta el 77%.

Se encuentra sangrado gastrointestinal masivo y hemorragia intracraneala que puede ocurrir hasta en el 2% de los pacientes que reciben tratamiento por largos periodos (con las subsecuentes manifestaciones a nivel de Sistema Nervioso Central dadas por hemio cuadriplejias, parestesias, etc.) que conlleven compromiso importante para la vida del paciente, sangrado en región cervical que pueden causar obstrucción de la vía aérea, hemorragia en tracto genito-urinario, sistema respiratorio, intra-articulares, piel y mucosas, equimosis, hemorragia subconjuntival, sangrado en encías y melenas.

Los efectos anticoagulantes pueden aparecer dentro de las primeras 8 a 12 horas postadministración; sin embargo, el pico de aparición de efectos se presenta comúnmente al los 2 días de la ingestión, reportándose persistencia de los mismos por días, semanas e incluso meses en individuos predispuestos.

Tabla No. 30. Manifestaciones clínicas en el uso de anticoagulantes

El riesgo de sangrado durante la anticoagulación oral depende de varios factores que incluyen la intensidad de la anticoagulación, duración e indicación del tratamiento, condiciones individuales del paciente y comorbilidades presentes.

El riesgo aumenta si el INR es elevado (el riesgo de sangrado agudo dentro de un periodo de 48 horas es de 1 en 4000 para un INR entre 2 y 2.9 y de 1 en 100 para un INR de 7 o mayor), en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), si hay historia previa de sangrado, antecedente de infarto agudo de miocardio reciente, o de diabetes mellitus, alteración de la función hepática, hematocrito menor del 30%, creatinina mayor de 1.5 mg/dL, interacciones con medicamentos y cambios en la alimentación.

Laboratorio:

Realizar monitorización del efecto de la warfarina tomando una muestra de sangre del paciente y cuantificando el tiempo de protrombina PT y el INR (Internacional Normalizad Ratio) acorde a la referencia de tromboplastina internacional aprobado por la WHO. El PT se prolonga cuando las concentraciones funcionales de fibrinógeno, factor V y los factores dependientes de vitamina K están disminuidos un 25% por debajo de los valores normales; esto sugiere que en los pacientes agudamente intoxicados se requieren al menos 15 horas para que el efecto de la warfarina sea evidente.

INR = (PT Paciente / PT Control) ISI*

* El ISI (Internacional Sensitivity Index) es proporcionado por el fabricante e indica la sensibilidad relativa del PT cuantificado con una tromboplastina dada a la disminución de los factores dependientes de vitamina K.

Hay que recordar que la obtención de un PT normal 48 horas después de la intoxicación no descarta la ingestión. Deben solicitarse otros labora torios como cuadro hemático, hemoclasificación, pruebas de función hepática. El tiempo parcial de tromboplastina PTT, concentración de fibrinógeno y el conteo de plaquetas pueden realizarse para descartar otras causas de sangrado.

Tratamiento:

1. Medidas de soporte:

Si el sangrado es significativo, tratar el shock con transfusiones de glóbulos rojos empaquetados para corregir la anemia y con plasma fresco congelado para corregir la coagulopatía. Si se sospecha sangrado en el Sistema Nervioso Central realizar interconsulta con el servicio de neurocirugía.

Evitar el paso de tubos endotraqueales, sonda nasogástrica o de catéter venoso central en la medida de lo posible para evitar nuevos sitios de sangrado; se deben evitar traumas adicionales en los pacientes severamente anticoagulados. No administrar medicamentos que potencialicen el efecto anticoagulante.

2. Descontaminación:

Si la vía de ingreso es oral, la descontaminación gastrointestinal puede ser realizada en pacientes que presenten ingesta de una cantidad que pueda poner en peligro la vida y que se haya presentado hace pocas horas.

No se ha documentado la eficacia del uso de carbón activado; pero ante la probabilidad de circulación entero – hepática de la warfarina puede suministrarse a dosis de 1 mg/k si no hay contraindicaciones para su administración (como, por ejemplo, sangrado del tracto gastrointestinal, pues interfiere con la observación endoscópica).

3. Tratamiento específico:

Paciente asintomático: en pacientes que no presenten sangrado activo debe realizarse monitorización diaria del PT; si se evidencia un incremento de 7 segundos en el PT en tres días se recomienda administrar 2.5 mg/día de Vitamina K1 (fitonadiona) intramuscular por 3 dosis.

Paciente sintomático: en pacientes con sangrado activo pueden restituirse concentraciones adecuadas de factores de la coagulación dependientes de vitamina K por medio de la transfusión de plasma fresco congelado a dosis de 15 mL/kg. La administración de vitamina K1 por vía intravenosa puede generar reacciones anafilactoides, por lo que se recomienda utilizarla con precaución; la dosis es 10 – 25 mg en adultos o 0.6 mg/kg en menores de 12 años; se diluye en dextrosa libre de preservantes; la tasa de infusión no debe exceder 1 mg/minuto o 5% de la dosis total por minuto. Pasar a vía oral tan pronto sea posible.

4. En pacientes con ingesta voluntaria debe solicitarse valoración por el servicio de psiquiatría durante la misma hospitalización para determinar riesgo suicida. Se recomienda, además, tomar prueba de embarazo a mujeres en edad fértil.

5. Criterios de manejo en UCI:

En tratamiento con warfarina:

• Pacientes con INR • Pacientes con INR ≥ 5.0 y 9.0 y 20 o en los que se requiera rápida reversión de anticoagulación administrar Vitamina K1 10 mg intravenosos lento (puede repetirse cada 12 horas si es necesario) y plasma fresco congelado.

Tabla No. 31. Criterios de manejo en UCI

Teratogenicidad:

La administración de warfarina durante el primer trimestre del embarazo es causa de malformaciones congénitas y abortos. Como se describió en el mecanismo de acción, la warfarina antagoniza los efectos de la vitamina K ya que impide la gama-carboxilación del ácido glutámico el cual es también un componente de la osteocalcina.

Por lo anterior causa alteración en el desarrollo del tejido cartilaginoso con una predilección por el cartílago nasal, causando un síndrome que se caracteriza por hipoplasia nasal y calcificaciones epifisiarias punteadas que semejan una condrodisplasia punctata. Se han informado anormalidades del Sistema Nervioso Central después de la exposición durante el segundo y tercer trimestre.

Puede presentarse hemorragia fetal o neonatal (si se administra dentro de las 2 semanas anteriores al parto) y muerte intrauterina, aunque las cifras de PT maternas se encuentren dentro de límites terapéuticos. La warfarina NO debe administrase durante el embarazo; es categoría X según la categorización de la FDA (Food and Drug Administration).

GUÍA DE MANEJO DE URGENCIAS TOXICOLÓGICAS

Lecturas Recomendadas:

1. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. México D.F.: Décima edición. McGraw Hill, 2003.
2. Golfrank, Lewis R, et al. Golfrank’s Toxicologic Emergencies. 8th Edition. McGraw-Hill. USA 2006.
3. Murray, Robert K, Mayes Peter A, et ál. Bioquímica de Harper. Edición número 15. Manual Moderno. México D.F. 2001.
4. Jeffrey, Bent. et al. Critical Care Toxicology Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. Elsevier MOSBY 1st Edition. Philadelphia – Pennsylvania, 2005.
5. Ansell, Jack. Hirsh, Jack. Poller, Leon. Bussey, Henry. Jacobson, Alan and Chest, Elaine. The Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. 2004;126;204-233.
6. Córdoba, Darío. Toxicología. 5a. Edición. Manual Moderno. Colombia, 2006.
7. Levine, Mark N.; Raskob, Gary; Beyth J., Rebecca; Kearon, Clive and Schulman, Sam. Hemorrhagic Complications of Anticoagulant Treatment: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy Chest 2004; 126; 287-310.
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