Tóxicos Industriales y Domésticos: Alcohol Metílico

Myriam Gutiérrez de Salazar M.D.
Médica Magíster en Toxicología
Coordinadora Centro de Información y Asesoría Toxicológica CIATOX Convenio Consejo Colombiano de Seguridad –
Ministerio de la Protección Social – Universidad Nacional de Colombia
Docente Universidad Nacional de Colombia

Generalidades del Metanol:

El metanol (estructura química CH3OH), es un líquido incoloro, volátil, inflamable, con olor leve a alcohol en estado puro, cuyo sabor es muy similar al del etanol. Se caracteriza por ser volátil, inflamable y es soluble en agua, alcohol, cetonas y ésteres. Es un compuesto que a concentraciones tóxicas en el cuerpo humano puede producir secuelas invalidantes o muerte si no es tratado oportunamente.

También se conoce como alcohol de madera, alcohol industrial, metanol o carbinol. Tiene diferentes aplicaciones, dentro de las cuales se pueden enumerar: su uso como anticongelante para radiadores, para líquido de frenos, para gasolina y diesel; como solvente industrial, combustible en estufas, mecheros y teas; solvente de tintas, pinturas y colorantes; resinas, adhesivos, denaturante para etanol que no es para consumo humano, entre otros.

La Intoxicación se puede producir en Diferentes Circunstancias:

• Ocupacional: por inhalación de vapores o exposición dérmica y está relacionada con el tiempo, la concentración y las medidas de protección utilizadas.

• Accidental: en el adulto generalmente por bebidas alcohólicas adulteradas y en los niños por líquidos mal embotellados o contacto con la piel debido a la costumbre popularde emplear fricciones de alcohol antiséptico (generalmente, contaminado con metanol) como tratamiento de fiebre, dolor abdominal, tos, entre otros, confundiendo la depresión del SNC con el alivio de los síntomas llevando a consultar tardíamente.

Es rápidamente absorbido después de la ingesta en el estómago o en el pulmón cuando es inhalado. El pico de concentración se alcanza 30-60 minutos posterior a la ingesta, principalmente, en humor vítreo. Es metabolizado en las mitocondrias del hepatocito por la enzima alcohol deshidrogenasa, que es 20 veces más afín al etanol que al metanol. El metanol es lentamente oxidado por esta enzima a una tasa de 25 mg/kg/hr, más lentamente que la tasa del alcohol etílico que es de 175 mg/kg/hr. De la acción de la enzima alcohol deshidrogenasa se obtiene formaldehído que luego es convertido por la enzima aldehído deshidrogenada en ácido fórmico. La oxidación del formaldehído a ácido fórmico es muy rápida, por lo que los niveles de formaldehído son muy bajos en sangre. La presencia de ácido fórmico genera una acidosis metabólica con anion Gap aumentado en los pacientes.

Finalmente el ácido fórmico es metabolizado a dióxido de carbono y agua por medio de una vía dependiente de tetrahidrofolato (THF) (folatedependent one-carbon pool pathway). Primero el formato es convertido en 10-formyl-THF por la enzima formyl-THF sintasa después de lo cual el 10-formyl-THF es oxidado a CO2 y agua por la enzima formyl-THF deshidrogenasa (F-THF-DH); sin embargo, esta vía metabólica ha sido mejor estudiada en animales, que a diferencia del hígado humano, tienen mayor concentración de tetrahidrofolato.

Se excreta en orina como metanol, aunque los riñones excretan menos de 5% de metanol sin cambios. En el aire espirado se encuentra metanol sin cambio en un 3%. El tiempo de vida media oscila entre 2-24 horas y se puede prolongar por la presencia de etanol o fomepizole en sangre hasta 30-50 horas, ya que la enzima es más afín por estas sustancias y prolonga el metabolismo del metanol.

Manejo en el Servicio de Urgencias del Paciente Intoxicado

Mecanismo de Acción:

El metanol produce acidosis metabólica por la producción de ácido fórmico. El ácido fórmico es aproximadamente 6 veces más tóxico que el metanol y se acumula por la lenta actividad de la vía dependiente de folato, además, inhibe la actividad citocromo P-450 en la mitocondria y aumenta esa inhibición de forma progresiva conforme el pH es más ácido. Esta inhibición explica la formación de ácido láctico en las intoxicaciones severas aumentando la acidosis.

El ácido fórmico atraviesa la barrera hematoencefálica, mientras que su forma disociada conocida como formato no la atraviesa. Por tal motivo la terapia alcalina agresiva es importante para mantener la mayoría del ácido fórmico disociado.

Uno de los órganos blanco del metanol es el ojo, y en él, la retina, el disco óptico y el nervio óptico. La disfunción retiniana inducida por el metanol se puede producir aun en ausencia de acidosis metabólica. Parece que el ácido fórmico actúa como una toxina ocular directa y no indirecta a través de la producción de acidosis. Como vimos anteriormente la inhibición de complejo citocromo oxidasa aumenta con la disminución del pH y esto potencia el efecto tóxico del ácido fórmico sobre la célula. Esto se puede evidenciar por disminución de la amplitud en el electroretinograma de las ondas a y b (generadas por las células de Müller). En estas células la neuroglia, que funciona en el mantenimiento de la estructura y transporte retiniano, se evidencia disrupción mitocondrial al igual que en los fotorreceptores, que es consistente con la inhibición de la función de la citocromo oxidasa a nivel mitocondrial, resultando en una reducción de la producción de ATP en la retina. Se ha sugerido que la desmielinización del nervio óptico sin pérdida axonal es secundaria al efecto mielinoclástico del ácido fórmico y que puede ser la explicación al daño del nervio óptico que se observa en la intoxicación por metanol.

Otra teoría hace referencia a la producción de metabolitos tóxicos por el metabolismo retiniano del metanol. En retina de roedores se han encontrado vías enzimáticas de peroxisomas y presencia citoplasmática de aldehído deshidrogenasa. Además en las células de Muller se encontró formyl- THF – deshidrogenasa que puede servir para protección por medio de la oxidación del formato. Sin embargo, se presenta en la retina un sobreconsumo de ATP, el cual es necesario para el metabolismo del formato por la vía dependiente de folato.

Dosis Tóxica:

Existe susceptibilidad individual a los efectos del metanol, tan mínimo como 15ml de metanol al 40% pueden resultar en muerte de un individuo mientras que otros sobreviven aun con ingesta de 200 ml de la misma solución. La concentración máxima permisible en el ambiente ocupacional es de 200 ppm.

Manifestaciones Clínicas:

Se identifican 2 periodos en la intoxicación por alcohol metílico:

• Periodo de Latencia: se presenta durante 8- 24 horas (promedio de 12) pero que puede prolongarse hasta 2 días después de la exposición. Los pacientes intoxicados con metanol no presentan sintomatología específica, muy frecuentemente se confunde y es poco diferenciable con la intoxicación etílica. El paciente presenta síntomas de embriaguez o “guayabo”, más intensos de lo usual. Presentan cefalea precoz (generalmente pulsátil), gastritis, náuseas, vómito, vértigo, incoordinación motora. Depresión leve del Sistema Nervioso Central. En este periodo no presenta acidosis metabólica generalmente ya que el metabolismo del metanol no es tan rápido. El periodo de latencia puede prolongarse cuando se ha ingerido etanol simultáneamente. Si la exposición fue dérmica se presenta zonas de irritación por acción cáustica.

• Periodo de acidosis metabólica: se presenta aproximadamente de 12 a 30 horas posterior a la ingesta de alcohol metílico. Los pacientes presentan gran variedad de síntomas entre los cuales se destacan cefalea, vértigo, náuseas, vómito, dolor abdominal tipo cólico, mialgias y diarrea en menor proporción, además el paciente puede presentar dificultad respiratoria con taquipnea (o Respiración Kussmaul por la acidosis), bradicardia e hipotensión, alteraciones del sistema nervioso como paresias, debilidad muscular y convulsiones con un pésimo pronóstico si estas se presentan. Principalmente el paciente presenta acidosis metabólica severa y desarrolla desórdenes visuales. Si el cuadro progresa se presenta ceguera, colapso circulatorio, oliguria, necrosis del putamen, convulsiones, coma y muerte debido a falla respiratoria si no recibe tratamiento.

Las alteraciones visuales son el signo clínico más específico y está presente en la mayoría de pacientes, por tal motivo requiere una descripción más detallada. Se inicia generalmente 6 horas después de la ingesta y puede presentarse hasta 48 horas después, los pacientes refieren visión borrosa, fotofobia, fosfenos, escotomas, colores alrededor de los objetos y marcada disminución de la agudeza visual.

Al fondo de ojo se observa hiperemia del disco óptico que es la anormalidad más común en la retinoscopia en estadios agudos y persiste durante 2-7 días. El edema peripapilar es frecuente pero su aparición es más lenta y persiste por más de 8 semanas. La atrofia óptica se puede desarrollar en 1-2 meses y por tal motivo el paciente puede perder la visión. La presencia de midriasis precoz no reactiva es un signo de mal pronóstico y significa pérdida irreparable de la función visual.

Laboratorio:

El diagnóstico de la intoxicación se hace por historia clínica y los hallazgos neuro-oftalmológicos.

• Niveles de Metanol: Se pueden solicitar sangre y su resultado puede correlacionarse de la siguiente manera

<20mg/dl generalmente asintomático >50mg/dl acidótico y en peligro de muerte.

Se puede estimar el nivel sérico de metanol utilizando el Gap osmolal en caso de no disponer de los niveles específicos. Estimado mg/dl= osmolal Gap * 2.6

• Gap osmolal: El gap osmolal es la diferencia entre la osmolaridad medida en sangre y la calculada. La osmolaridad se calcula mediante la siguiente fórmula: 2Na + K + (Glicemia/ 18) + (BUN/2.8) y su valor normal de 280 mOsm/Lt más o menos 10mOsm. El gap osmolal normal es de 10-12mOsm/kg H2O

• Gases Arteriales: La acidosis metabólica es producida por la presencia de ácido fórmico, metanol y en casos severos por ácido láctico, que son ácidos exógenos y, por lo tanto, generan un aumento en el valor del anión gap, el cual se mide mediante la siguiente fórmula: (Na + K ) – ( HCO3 + Cl-) y cuyo valor normal es de 12-16mEq/L

• Niveles de Etanol: Siempre se deben solicitar al inicio para evaluar la alcoholemia etílica de base del paciente y durante el tratamiento para evaluar la efectividad del mismo. Se deben solicitar además electrolitos para medir el anion gap, BUN, creatinina, glicemia.

• Neuro imágenes: Se ha encontrado una selectividad tóxica del metanol por regiones específicas del cerebro, las cuales pueden ser vistas en neuroimagenes. En la intoxicación por metanol se pueden observar áreas hipodensas en la TAC en la región del Putamen, se han descrito hemorragias bilaterales en putamen y caudado e hipodensidad de la sustancia blanca cortico/subcortical. Necrosis del nervio óptico.

Tratamiento:

Se recomienda seguir el manejo propuesto en el capítulo manejo del paciente intoxicado en el servicio de urgencias.

La terapia busca evitar la degradación de metanol a ácido fórmico, permitir la eliminación completa del metanol y control de los efectos metabólicos secundarios a la intoxicación. Las consideraciones especiales que se deben tener en cuenta en este tipo de intoxicación son:

1. Vendaje ocular precoz

2. No inducir emesis.

3. Lavado gástrico se realiza en la primera hora debido a que la absorción del metanol es muy rápida. No se considera la utilización de carbón activado, por la pobre adsorción o afinidad con los alcoholes.

4. Antídoto: las indicaciones para iniciar el tratamiento con el antídoto son:

a. Historia de ingesta de metanol si los niveles séricos de metanol no son disponibles y el GAP osmolar >10mOsm/L.
b. Acidosis metabólica con gap osmolar >10mOsm/L no producido por etanol.
c. Concentración de metanol mayor o igual de 20mg/dl.

5. Existen dos antídotos, ambos actúan bloqueando la actividad de la enzima alcohol deshidrogenasa:

a. 4-methylpyrazole (Fomepizole): aprobado por la FDA para el tratamiento del metanol.

Dosis de carga: 15mg/kg I.V diluido al menos en 100ml de SSN o DAD 5% en 30 minutos.

Mantenimiento: 10mg/kg cada 12 horas administrado en bolos. Después de 48 horas se debe aumentar a 15mg/kg cada 12 horas por inducción de su metabolismo. Se debe continuar hasta que los niveles de metanol sean menores de 20mg/dl. Ha sido utilizado de manera eficaz en niños.

b. Alcohol etílico (Etanol): recordemos que la afinidad de la enzima alcohol deshidrogenasa es 20 veces mayor por el etanol que por el metanol. Su administración actúa como sustrato competitivo para la enzima. Una concentración sanguínea de etanol > 100mg/dl bloquea completamente el metabolismo del metanol, por lo que este valor se ha convertido en el objetivo terapéutico, que debe ser mantenido durante no menos de 72 horas, tiempo que usualmente se requiere para que se elimine el metanol.

Las ampollas de etanol vienen al 96% de 2ml, 5ml y 10ml. 1 ml de etanol absoluto contiene 790 mg de etanol. El régimen sugerido es el esquema del manual clínico de San Francisco:

Dosis de Carga: 1ml/kg de etanol absoluto (750 – 790 mg/kg).

Dosis de Mantenimiento: 0.16 ml/kg/h de alcohol absoluto (100-150mg/kg/h).

Es necesario que durante la etiloterapia se cuantifiquen las concentraciones de etanol en sangre, las cuales deben ser mayores de 100mg/dl. Si no se dispone de alcohol absoluto se puede utilizar una cantidad equivalente de cualquier bebida alcohólica por vía oral realizando la equivalencia de la dosis según la concentración de alcohol en la bebida utilizada. (Ver capítulo de antídotos específicos).

6. Control Acidosis: El estado de acidosis favorece la permanencia del ácido fórmico en su condición no disociada la cual penetra la barrera hemato encefálica. Se administra Bicarbonato de sodio 1-2mEq/kg I.V en 30 minutos, repitiéndolo si es necesario según la acidosis y el déficit de base que tenga el paciente

7. Ácido fólico: aumenta la eliminación del ácido fórmico. Ha sido controvertida esta terapia. Cuando se administra ácido fólico en animales los niveles sanguíneos del tóxico disminuyen más rápidamente; sin embargo, en el hombre no ha sido comprobado. Se administra Ácido Fólico intravenoso a 1mg/kg (50-70 mg) cada 4 horas por las primeras 24 horas (6 dosis). (Ver capítulo Antídotos específicos).

8. Diuresis forzada: con diuréticos potentes como furosemida se consigue eliminar cantidades importantes de metanol con una diuresis cuatro veces mayor a la normal; sin embargo, es necesario realizar un balance estricto de las pérdidas de líquidos y electrolitos, recordando que el alcohol etílico tiene un efecto diurético.

9. Indicaciones de hemodiálisis

• Acidosis severa: déficit de base de >15mmol/L o anion gap >30mmol/L. Bicarbonato menor de 10 mEq/L.
• Cuando los síntomas progresan rápidamente a pesar de tratamiento con etanol y bicarbonato.
• Metanol en sangre mayor a 40mg/dl
• Sospecha metanol con acidosis significativa pH 7.20 o menos.
• Algunos autores recomiendan que ante cualquier grado de alteración visual o anormalidad en el fondo de ojo debería considerarse como indicación de hemodiálisis.
• Oliguria.
• Concentraciones de ácido fórmico mayores a 200mg/L por riesgo de daño ocular

GUÍA DE MANEJO DE URGENCIAS TOXICOLÓGICAS

Lecturas Recomendadas:

1. Goldfrank R., Lewis. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. New York, USA. McGraw-Hill, 8th. Edition. 2006.
2. Olson K. R. Poisoning & Drug Overdose. 5th. Edition. McGraw-Hill, USA. 2007.
3. Barceloux, D.G., Bond, G.R., Krenzelok, E.P., et al. American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on treatment of methanol poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40: 415-46
4. Sutton, T.L., Foster, R.L., Liner, S.R. Acute methanol ingestion. Pediatric Emerg Care 2002;18:360-363
5. Brent, J., McMartin, K., Phillips, S., Aarón, C., Kulig, K. Fomepizole for the treatment of methanol poisoning. N Engl J Med 2001; 344:424-429.
6. Treichel. J., Murray, T., Harlan, A. Retinal toxicity in methanol poisoning. Retina 2004 24;2: 309-312
7. Halavaara, J., Valanne, L., Setälä, K. Neuroimagining supports the clinical diagnosis of the methanol poisoning. Neuroradiology 2002; 44: 924-928
8. Plaziac, C. Lachapelle, P., Casanova, C. Effects of methanol on the retinal function of juvenile rats. Neurotoxicology 2003; 24: 255-260
9. International Programme on Chemical Safety. IPCS INCHEM. Poisons Information Monograph 335. Methanol