Medicamentos: Acetaminofén en Urgencias Toxicológicas

María Luisa Cárdenas M.
Médica Magíster en Farmacología
Profesora Asociada
Universidad Nacional de Colombia

Generalidades:

El acetaminofén es uno de los analgésicos de mayor uso, debido a que es un medicamento de venta libre y ampliamente conocido por la comunidad. Las intoxicaciones por acetaminofén se presentan, especialmente, en la población infantil por sobredosis y en adultos por intentos suicidas.

Existe una creencia errónea acerca de la “baja toxicidad” del acetaminofén y desconocen sus posibles efectos letales. Es uno de los medicamentos más frecuentemente involucrados en sobredosis. La falla hepática fulminante secundaria por sobredosis de acetaminofén es la primera causa de falla hepática requiriente de trasplante hepático en el Reino Unido y la segunda causa en los Estados Unidos.

Nombres comerciales: Dolex, Focus, Adoren, Dolofen, Winadol, Dolofin, Tylenol, Paracetamol. Presentaciones: tabletas de 500 mg y 1 gr. Jarabe y gotas.

Se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas entre 30-120 minutos, pero debe recordarse que existen presentaciones de liberación retardada, o coingestión de opioides y anticolinérgicos que retardan el tiempo de absorción. Normalmente el 90-93% del acetaminofén es conjugado en el hígado a glucurónidos o sulfatos que son eliminados en la orina, y cerca del 2% del acetaminofén es excretado en la orina sin cambios.

Aproximadamente el 3-8% del acetaminofén es metabolizado en el hígado por el complejo enzimático citocromo P450, específicamente por la enzimas cyp2E1 y cyp1A2 por procesos de oxidación, en especial la zona 3; esta ruta metabólica crea un metabolito reactivo tóxico, N-acetil-para-benzoquinonaimina (NAPQI), el cual es rápidamente ligado al glutatión y detoxificado.

Mecanismo de Acción:

Cuando los niveles de glutatión caen por debajo del 30% de lo normal o hay un exceso de NAPQI que supera el sistema de detoxificación, el NAPQI libre se adhiere a las membranas celulares de los hepatocitos generando la muerte celular y la consecuente necrosis hepática.

En las sobredosis de acetaminofén se saturan los sistemas de conjugación por lo que se metaboliza más por el citocromo generando mayor cantidad de NAPQI llevando al paciente a una falla hepática.

No se debe olvidar que también puede generar una falla renal aguda por la producción de este metabolito tóxico en el riñón.

mecanismo de accion del acetaminofen

Dosis Tóxica:

La dosis terapéutica del acetaminofén es de 10- 15mg/kg dosis o 40-60 mg/kg/día. En general se deben utilizar máximo 2gr al día en niños y 4gr al día en adultos. Se considera que una dosis mayor a 150-200 mg/kg en niños o 6 -7gr en adultos es potencialmente tóxico agudo. La dosis letal del acetaminofén es de 13-25gr. Se debe solicitar a los familiares los frascos empaques de las tabletas y mirar la presentación para calcular según el número de tabletas ingeridas los mg/kg de peso que pudo consumir el paciente.

Se considera que un paciente puede presentar toxicidad crónica si ingiere más de 4 g/día especialmente en pacientes con bajos niveles de glutatión o inducción de enzimas hepáticas como en alcoholismo, desnutrición y uso de medicamentos como anticonvulsivantes. En niños dosis de 60-150mg/Kg/día por 2-8 días se consideran como posiblemente tóxicas crónicas.

Manifestaciones Clínicas:

Las manifestaciones tempranas (menor de 24 horas) usualmente son inespecíficas (Anorexia, náuseas o vómito). Raramente una sobredosis aguda puede causar alteración del estado mental o acidosis metabólica en este periodo. Los pacientes suicidas pueden presentar depresión; sin embargo, estas personas pueden negar la ingesta o minimizar la cantidad tomada, por lo que es necesario tener cuidado cuando se esté calculando la dosis tóxica. Se puede presentar un aumento temprano de las transaminasas a las 12 horas de haber ingerido la sobredosis.

Después 24-48 horas es cuando el paciente presenta manifestaciones de una hepatitis tóxica con ictericia, dolor en hipocondrio derecho, náusea, vómito y en casos severos progresan a una falla hepática aguda: elevación de transaminasas, acidosis metabólica, sangrados, prolongación del PT, falla renal, encefalopatía, edema cerebral y muerte. (Ver en anexos: Etapas de la Encefalopatía Hepática).

Anticoagulantes en Urgencias Toxicológicas

Tabla No. 29. Fases clínicas en la intoxicación con Acetaminofén

Laboratorio de Toxicología:

• Niveles séricos de Acetaminofén: se debe tomar una muestra de sangre posterior a 4 horas de la ingesta. Teniendo el resultado podemos realizar una estimación del riesgo de desarrollar toxicidad hepática utilizando el nomograma de Rumack-Matthew. En el nomograma se trazan dos líneas según la concentración y el tiempo transcurrido; todas las concentraciones séricas de acetaminofén que estén por encima del trazo superior correspondiente a la hora transcurrida se correlacionan con “probable toxicidad hepática”, lo que indica el uso de antidototerapia.

La brecha existente entre el trazo superior e inferior indica concentraciones con “posible toxicidad Después 24-48 horas es cuando el paciente presenta manifestaciones de una hepatitis tóxica con ictericia, dolor en hipocondrio derecho, náusea, vómito y en casos severos progresan a una falla hepática aguda: elevación de transaminasas, acidosis metabólica, sangrados, prolongación del PT, falla renal, encefalopatía, edema cerebral y muerte.

(Ver en anexos: Etapas de la Encefalopatía Hepática). hepática”, que corresponde a niveles séricos un 25% menores a los esperados que causen toxicidad hepática; sin embargo, recomendamos utilizar igualmente antídotos en estas concentraciones.

• Transaminasas (AST-ALT): se había dicho que la elevación de las enzimas hepáticas empieza alrededor de las 12 horas posteriores a la ingesta y aumentan progresivamente hasta alcanzar su pico después de 72 horas. Se considera hepatotoxicidad de forma objetiva cuando la AST es mayor o igual a 1000U/L a las 24 horas o más.

• Nitrógeno ureico, Creatinina, Bilirrubinas, Glicemia, Gases Arteriales, tiempo de protrombina.

Tratamiento:

Recomendamos seguir el manejo propuesto en el capítulo Manejo del paciente intoxicado en el servicio de urgencias.

Las consideraciones especiales que se deben tener en cuenta en este tipo de intoxicación son:

1. Lavado gástrico con carbón activado a dosis de 1 g/kg. Algunos autores recomiendan no utilizar carbón activado 1 gr/kg VO ya que este se une a la N-Acetilcisteína que se le administra al paciente por vía oral como antídoto; sin embargo, algunos estudios demuestran que este efecto no es significativo por lo que recomiendan utilizar carbón activado en el manejo inicial y después de 2 horas se inicia el antídoto N-Acetilcisteína por vía oral.

2. Antídoto

El antídoto para la sobredosis de acetaminofén es N-acetilcisteína (NAC), mucolítico que aporta cisteína y por lo tanto glutation. Al incrementar los niveles de glutation provee grupos sulfhidrilos que se unen al metabolito tóxico NAPQI para que este sea detoxificado. Es de gran beneficio en protección hepática si se administra entre las primeras 8-10 horas. Se puede administrar después de las 12 horas, incluso hasta las 24 horas o si el paciente presenta incremento en el riesgo de toxicidad hepática según los niveles de Acetaminofén.

Presentación en sobres de 200 y 600mg, ampollas de 300mg/3ml. La administración IV no está aprobada por la FDA; sin embargo, es muy utilizado en países europeos y pacientes que no toleran la vía oral.

Administración vía oral:

Dosis carga: 140 mg/kg

Dosis mantenimiento: 70 mg/kg cada 4 horas por tres días (17 dosis)

Dosis Total: 1.330mg/kg en 72 horas Intravenoso (Protocolo Europeo)

Dosis Carga: 150mg/kg en 200ml de DAD 5% en 15 minutos

Dosis de Mantenimiento 50mg/kg en 500ml de DAD 5% pasar en 4 horas y continuar con 100mg/ kg en 1.000ml de DAD 5% en 16 horas

Las indicaciones para el uso de N-acetilcisteína son:

• Niveles séricos de acetaminofén sobre la línea base del nomograma “Posible Toxicidad Hepática”.

• Niveles séricos de acetaminofén por debajo de “Posible Toxicidad Hepática” con tiempo de ingesta incierto o paciente con factores de riesgo (alcoholismo, desnutrición, uso de anticonvulsivantes).

• Incapacidad para obtener niveles séricos de acetaminofén en paciente con sospecha de sobredosis por este fármaco.

Se debe solicitar al paciente control de los niveles séricos de acetaminofén y verificar su comportamiento. En caso de aumentar los niveles significa que continúa la absorción del medicamento y se requiere continuar tratamiento, pero si los niveles se encuentran por debajo de “Posible toxicidad hepática” este se puede suspender.

3. Interconsulta a psiquiatría en caso de intentos suicidas.

4. Indicaciones de Hemoperfusión: paciente con niveles de Acetaminofén en sangre en rango de PROBABLE TOXICIDAD HEPÁTICA. Siempre se debe continuar con el antídoto durante la hemoperfusión.

5. Trasplante hepático. (Ver en anexos: Criterios para trasplante hepático según la Red Nacional de trasplantes de Colombia).

Indicadores de mal pronóstico:

Los criterios del King’s College Hospital se han desarrollado como predictores de muerte y por lo tanto de la necesidad de transplante hepático en estos pacientes:

• Pacientes con pH sérico 100 segundos y creatinina >3.4mg/dl, encefalopatía grado III (marcada confusión, lenguaje incoherente, asterixis, hallazgos anormales en electroencefalograma) o grado IV tienen una mortalidad del 81%.

• Pacientes con pH sérico

GUÍA DE MANEJO DE URGENCIAS TOXICOLÓGICAS

Lecturas recomendadas:

1. Salgia, T. y Kosnik S. Treating acute accidental and intentional overdose. Postgrad Med 1999, 105
2. Larson, A., Polson, J., Fontana, R., Davern, T, et al. ”Acetaminophen-Induced Acute Liver Failure: Results of a United States Multicenter, Prospective study”. Hepatology 2005 42; (6): 1364-72.
3. Buckley, N. y Eddleston, M. Paracetamol (acetaminophen) poisoning Clin Evid 2005; 14: 1–2.
4. Sivilotti, M., Yarema, M., Juurlink, D., Good, A., Johnson, D. A Risk Quantification Instrument for Acute Acetaminophen Overdose Patients Treated With N-Acetylcysteine. Ann Emerg. Med. 2005; 46: 263-271.
5. Gyamlani, G. y Parikh, C. Acetaminophen toxicity: suicidal vs accidental. Critical Care 2002, 6: 155-159.
6. Dargan, P. y Jones, A. ”Acetaminophen poisoning: an update for the intensivist”. Critical Care 2002, 6: 108-110.
7. Bailey, B., Amre, D., Gaudreault, P. ”Fulminant hepatic failure secondary to acetaminophen poisoning: A systematic review and metanálisis of prognostic criteria determining the need for liver transplantation”. Crit. Care Med. 2003, 31(1): 299-305.