¿Qué Intervenciones están recomendadas para La Reducción de La Incidencia de Preeclampsia?

Dada la importancia de la preeclampsia como factor de morbimortalidad materna y perinatal, es necesario determinar las intervenciones que son efectivas para reducir su incidencia. Existe un gran volumen de información al respecto y se han identificado múltiples posibles factores que se asocian con el riesgo de preeclampsia.

Resumen y Descripción de La Evidencia

Una revisión sistemática de ECC evaluó la efectividad y seguridad de agentes antiplaquetarios para disminuir el riesgo de preeclampsia en mujeres a riesgo y sin riesgo de desarrollar esta condición. Se incluyeron 59 estudios que incluían 37.560 mujeres. La preeclampsia fue evaluada en 43 estudios (n=32.590) y el análisis mostró que los agentes antiplaquetarios están asociados con una reducción en el riesgo (RR=0,83; IC 95%=0,77-0,89).

Asimismo, se encontró una reducción significativa en el riesgo de preeclampsia en mujeres con riesgo alto y moderado (riesgo moderado: RR=0,86; IC 95%=0,79-0,95; alto riesgo: RR=0,75; IC 95%=0,66-0,85). Se encontró que no existe algún subgrupo particular en mujeres con alto riesgo de desarrollar preeclampsia que tenga beneficios diferenciales del uso de la aspirina en relación con los otros subgrupos (415). ¹⁺⁺

Una revisión de seis ECC que incluyeron 310 mujeres evaluó la efectividad de donantes de oxido nítrico para prevención de preeclampsia. No se encontró efecto significativo de los donantes de oxido nítrico para disminución del riesgo de preeclampsia (RR=0,83; IC 95%=1,43-2,18) (416). ¹⁺

Una revisión sistemática que incluyo dos ECC con 296 mujeres en total evaluó los efectos de la progesterona para disminuir el riesgo de preeclampsia. Se encontró que no existe evidencia de alta calidad que muestre que el uso de progesterona prevenga trastornos hipertensivos del embarazo (RR=0,21; IC 95%=0,03-1,77) (417). ¹⁺

Una revisión sistemática de cinco ECC incluyo 1.836 mujeres para determinar la asociación de diuréticos en la prevención de preeclampsia. El desenlace principal fue la aparición de preeclampsia acorde con la definición de Gifford para mujeres normotensas y para mujeres hipertensas se definió como la aparición de proteinuria de Novo posterior a la semana 20 de embarazo. No se encontró asociación entre los diuréticos y la incidencia de preeclampsia (RR= 0,68; IC 95%=0,45-1,03), pero se encontró un incremento de efectos secundarios en el grupo de diuréticos (RR=8,7; IC 95%=1,19-63,6), principalmente nauseas, vomito y prurito (418). ¹⁺

Un ECC que incluyo 80 mujeres encontró una reducción de la preeclampsia y sus secuelas en un grupo de mujeres con trombofilia + un genotipo especifico, en relación con el efecto de heparinas de bajo peso molecular y la recurrencia de preeclampsia (RR=0,26; IC 95%=0,08-0,61) (419). ^1-

Una revisión sistemática que incluyo 12 ECC con 15.206 mujeres evaluó la efectividad del calcio en la reducción del riesgo de preeclampsia. Se encontró una  disminución considerable del riesgo en todas las mujeres que recibieron calcio (RR=0,48; IC 95%=0,33-0,69). La reducción del riesgo se encontró tanto en mujeres con bajo riesgo (RR=0,68; IC 95%=0,49-0,94) como en aquellas en alto riesgo de preeclampsia (RR=0,22; IC 95%=0,12-0,42) (420).

No existe evidencia con relación a la efectividad del magnesio para la prevención de preeclampsia. ¹⁺

Una revisión de 10 ECC que incluyo 6.533 mujeres encontró que el uso de antioxidantes no reduce el riesgo de preeclampsia o sus complicaciones (RR=0,73; IC 95%=0,51-1,06). El análisis de subgrupos no mostró beneficios aun en el grupo de mujeres de alto riesgo (421). ¹⁺

Una cohorte que incluyo 2.951 mujeres encontró un posible beneficio de la reducción del riesgo de trastornos hipertensivos del embarazo con acido fólico, cuando este se administro en conjunto con multivitamínicos (RR=0,37; IC 95%=0,18-0,75). No se encontró disminución del riesgo cuando el acido fólico fue administrado aisladamente (RR=0,46; IC 95%=0,16-1,31) (422). ²⁺

Una revisión de seis estudios que incluyo 2.755 mujeres encontró que los aceites marinos (aceites de pescado o de algas) no tuvieron efecto para la reducción del riesgo de preeclampsia (RR=0,86; IC 95%=0,59-1,27) (423). ¹⁺

Una revisión sistemática identifico un único estudio referente al uso de ajo y la presentación de la preeclampsia, el cual incluyo 100 mujeres y encontró evidencia limitada para la prevención de preeclampsia (RR=0,78; IC 95%=0,31- 1,93) (424). ¹⁺

Una revisión sistemática de dos ECC que incluyó 106 mujeres encontró que la efectividad del reposo para la prevención de preeclampsia es baja (RR=0,05; IC 95%=0,00-0,83) (425).

No hay evidencia que identifique la relación del reposo en cama con la reducción del riesgo de preeclampsia. ¹⁺

Una revisión sistemática con dos ECC que incluyo 45 mujeres encontró que no existen efectos significativos del ejercicio en la reducción de preeclampsia (RR=0,31; IC 95%=0,01-7,09) (426). ¹⁺

No se identifico evidencia que muestre que el control de peso durante el embarazo reduzca la incidencia de preeclampsia. Una revisión sistemática de cinco estudios observacionales evaluó el efecto de trabajar horas adicionales y la actividad física en la incidencia de preeclampsia.

Los resultados son divergentes entre los estudios y no fue posible la realización de un análisis agrupado. Tampoco fue posible determinar efectos significativos de manera consistente (236). ²⁺

Un ECC que incluyo 24 mujeres evaluó la efectividad del licopeno en la prevención de preeclampsia. Se encontró que el suplemento con licopeno no disminuyo la incidencia de preeclampsia en mujeres con alto riesgo de padecerla. Sin embargo, este fármaco parece ayudar a reducir la incidencia de restricción de crecimiento intrauterino (427). ^1-

Un ECC con 159 mujeres determino la efectividad del licopeno en la prevención de preeclampsia. La incidencia de la enfermedad fue 18,18% en gestantes con licopeno y 18,29% en aquellas con placebo, siendo esta diferencia no significativa. La edad gestacional en la que se desarrollo la preeclampsia tampoco resulto diferente. Se encontró una diferencia en la incidencia de parto pretermino en mujeres con licopeno (10,39% vs. 1,22%, valor p=0,02). Finalmente, no se encontraron diferencias en relación con el promedio de peso, pero hubo mayor incidencia de niños con bajo peso (<2,0 kg) en el grupo de gestantes que recibió licopeno (22,08% vs. 9,76% en el grupo placebo; p=0,05) (428). ¹⁺⁺

Una revisión sistemática que incluyo nueve ECC con 9.833 mujeres, determino la relación entre el suplemento de vitamina C y E combinadas para la prevención de preeclampsia. El modelo de efectos aleatorios no mostro diferencias estadísticas entre el grupo de vitamina C y E contra el placebo. (RR= 0,98; IC 95%= 0,87-1,10) (429). ¹⁺

Una revisión sistemática que incluyó nueve ensayos clínicos controlados evaluó el papel del acido acetilsalicílico (ASA) en mujeres con riesgo incrementado de preeclampsia, acorde con los resultados del Doppler anormal de arterias uterinas. Se encontró que el inicio de ASA antes de la semana 16 (RR=0,48; IC 95%=0,33- 0,68), el inicio de ASA entre la semana 17 a 19 (RR=0,55; IC 95%=0,17- 1,76), así como el inicio de ASA después de la semana 20 (RR=0,82; IC 95%=0,62- 1,09) mostraron ser benéficos para la prevención de la preeclampsia. Iniciar ASA previo a la semana 16 también se relaciono con una reducción significativa de la incidencia de preeclampsia severa (RR=0,10; IC 95%=0,01-0,74), de hipertensión gestacional (RR=0,31; IC 95%=0,13-0,78) y de restricción del crecimiento intrauterino (RR=0,51; IC 95%=0,28-0,92) (430). ¹⁺

Una revisión sistemática que incluyo 27 ECC evaluó el ASA en la prevención de preeclampsia y de restricción del crecimiento intrauterino en el embarazo temprano. Se encontró asociación entre el inicio de ASA antes de las 16 semanas y preeclampsia (RR=0,47; IC 95%=0,34-0,65), así como con restricción del crecimiento intrauterino (RR=0,44; IC 95%=0,30-0,65). Para inicio de ASA después de la semana 16 y riesgo de preeclampsia (RR=0,81; IC 95%=0,63-1,03) o riesgo de restricción del crecimiento intrauterino (RR=0,98; IC 95%=0,87–1,07) no se encontró asociación significativa (431). ¹⁺

Un estudio de cohortes que incluyo 18.551 mujeres evaluó la relación del uso de multivitamínicos y la reducción del riesgo de preeclampsia en mujeres con peso  normal en Dinamarca. Sin embargo, este estudio no tuvo criterios claros para determinar el efecto de los multivitamínicos. A pesar del tamaño de muestra el estudio no pudo ser incluido para generar recomendaciones en nuestra guía, debido a los múltiples factores de confusión que pueden no estar corregidos en el análisis reportado, siendo el principal la exposición no claramente definida (432). ^2-

Una revisión sistemática de nueve ECC que incluyo 19.810 mujeres, evaluó si los suplementos de vitaminas C y E durante el embarazo previenen la aparición de preeclampsia y otros efectos adversos en la madre y el niño. Para el desenlace principal (preeclampsia) no existieron diferencias entre mujeres que recibían vitaminas C y E vs. las mujeres que recibieron placebo (RR=1; IC 95%=0,92-1,09; heterogeneidad I2=13%). Tampoco se encontró una reducción en la incidencia de la enfermedad en pacientes con diferentes niveles de riesgo para desarrollo de preeclampsia (433). ¹⁺⁺

Una revisión sistemática actualizada de 13 ECC que incluyo 15.739 mujeres, encontró una reducción del riesgo de preeclampsia (RR=0,45; IC 95%= 0,31-0,65) con la administración de suplemento de calcio. Esta reducción fue mayor en mujeres con alto riesgo de preeclampsia (RR=0,22; IC 95%=0,12-0,42) y en aquellas con una línea de base poblacional de bajo consumo de calcio (8 ECC, 10.678 mujeres, RR=0,36; IC 95%=0,2-0,65) (256). ¹⁺⁺

Una revisión sistemática que incluyo 10 ECC determino el papel del calcio durante el embarazo en la prevención de preeclampsia en países en vía de desarrollo. Encontró que el uso de calcio como suplemento está asociado con una reducción en el riesgo de hipertensión gestacional (RR=0,55; IC 95%=0,36- 0,85), preeclampsia (RR=0,41; IC 95%=0,24-0,69), mortalidad neonatal (RR=0,80; IC 95%=0,70-0,91) y nacimiento pretermino (RR=0,70; IC 95%=0,56-0,88) en países en desarrollo (257). ¹⁺

Un estudio de cohortes en Noruega con 23.423 mujeres evaluó la vitamina D como suplemento para la reducción del riesgo de preeclampsia en mujeres nulíparas. Se estimo un OR de 0,76 (IC 95%=0,6-0,95) para la presencia de preeclamsia cuando se compararon mujeres con un total de 15-20 mcg/dL de consumo diario de vitamina D, comparada con mujeres que tomaron menos de 5  mcg/dL de vitamina D al dia (434). ²⁺

Un estudio de cohortes evaluó la ingesta de vitamina C y E y la reducción del riesgo de preeclampsia. Solo se encontró una correlación entre la disminución de la tendencia en la incidencia de preeclampsia con el aumento en la tendencia del consumo de vitamina C. Con ingestas de 130-170 mg/dia no hubo cambios en el riesgo de preeclampsia (OR=1,21; IC 95%=0,83-1,75). ²⁺

Un ECC en 54 pacientes evaluó bajas dosis de aspirina durante fertilización in vitro y trastornos hipertensivos del embarazo. El estudio es de muy baja calidad metodológica, por lo que las conclusiones son difíciles de interpretar (435). ^1-

Un ECC en 4.814 mujeres evaluó los efectos de antioxidantes en la disminución de la incidencia de trastornos hipertensivos del embarazo. El estudio no encontró diferencias significativas en los desenlaces evaluados, siendo la morbilidad en el grupo de tratamiento de 3,55% vs. 4,18% en el grupo control (p>0,05) (436). ^1-

Un ECC en 16 centros hospitalarios que incluyo 10.154 mujeres evaluó si las vitaminas C y E previenen complicaciones asociadas con hipertensión en el embarazo. No existieron diferencias significativas en relación con la incidencia de preeclampsia entre las mujeres con el tratamiento y aquellas en el grupo placebo (RR=1,07; IC 95%= 0,91-1,25) (437). ¹⁺⁺

Un ECC que incluyo 235 mujeres evaluó si la coenzima Q10 durante el embarazo reduce el riesgo de preeclampsia. Se encontró que el suplemento de coenzima Q10 disminuyo la incidencia de preeclampsia (RR=0,56; IC 95%= 0,33-0,96). Sin  embargo, el GDG advierte que es importante tener en cuenta algunas fuentes de sesgo, como la toma simultanea de otras posibles medidas que previenen la aparición de preeclampsia (438). ¹⁺

Relación entre La Evidencia y La Recomendación

La GPC del NICE adaptada para esta sección encontró evidencia suficiente para recomendar el uso de aspirina en mujeres con riesgo de preeclampsia. La dosis sugerida es de 75 mg/dia, siendo esto acorde con los resultados del estudio de evaluación económica incluidos en dicha GPC (408). La nueva evidencia encontrada por el GDG refuerza esta recomendación. Por lo tanto el GDG decidió no modificar la recomendación proveniente en esta GPC, haciendo claridad que en Colombia la presentación de 75 mg de ASA no existe, estando la presentación de 100 mg incluida en el plan de beneficios.

Por otra parte, la GPC de NICE adaptada para esta sección no encontró evidencia referente a donadores de oxido nítrico, progesterona, diuréticos y heparinas de  bajo peso molecular para su uso en prevención de preeclampsia (408). La nueva evidencia encontrada por el GDG refuerza esta recomendación. Con relación a suplementos de la dieta, la GPC adaptada no recomendó el uso de calcio debido a que su efectividad fue descrita en poblaciones con baja ingesta de calcio en la dieta de forma endémica, situación que no se presenta en el país en que se desarrollo dicha GPC. La nueva evidencia incluida es contundente acerca de la efectividad del calcio en países desarrollados y en aquellos en vía de desarrollo como el nuestro, y sobre toda en población con riesgo para preeclampsia. Teniendo en cuenta lo anterior, el GDG y el consenso de expertos considero indispensable incluir como una recomendación importante para Colombia la suplementación con calcio. Esta suplementación debe ser de 1.200 mg de carbonato de calcio desde la semana 14 y hasta finalizar el embarazo.

Sobre otros suplementos en la dieta, la GPC de NICE adaptada para esta sección no recomienda el consumo de magnesio, ácido fólico, antioxidantes (vitaminas C y E), aceites marinos ni ajo. El GDG, como producto de la nueva búsqueda de literatura, refuerza estas recomendaciones y agrega a esta lista la vitamina D y la coenzima Q10.

Conclusiones de Evaluaciones Económicas (Suplemento de Calcio para Reducir Incidencia de Preeclampsia)

El objetivo de la evaluación fue estimar la razón de costo-efectividad de la administración de 1.200 mg de calcio por dia a partir de la semana 14 de gestación a todas las gestantes, comparada con no administrarlo para aumentar los años de vida ganados (AVG) asociados a la reducción en las defunciones maternas por preeclampsia.

El suplemento de calcio administrado a todas las gestantes a partir de la semana 14 de gestación es una alternativa costo efectiva frente a la no intervención. Por cada 100.000 gestantes, el suplemento de calcio permite ganar 200 años de vida. La razón de costo efectividad incremental por año de vida ganado obtenida fue de $1.376.995 y de $3.871.948 por año de vida ganado cuando se incluye una tasa de descuento del 5%. En ambos casos la RCEI se encuentra por debajo del PIB de Colombia.

En el análisis de sensibilidad de una vía se encontró que el resultado es sensible a la incidencia de la preclampsia y al costo de la tableta de carbonato de calcio. Con un umbral de aceptación de tres veces el PIB per capita de 2.010 por AVG, equivalente a $36.143.350 (11), el calcio deja de ser una alternativa costo efectiva en Colombia si la incidencia de la preeclampsia es menor a 51,7 por 1.000 gestantes o el costo por tableta de carbonato de calcio de 600 mg es mayor a $454 pesos.

El análisis de sensibilidad probabilístico, en el que se incluyeron todas las variables de efectividad y costos, mostro que el suplemento de calcio es costo efectivo en el 99.95% de 10.000 simulaciones de Monte Carlo.

Recomendaciones Clínicas

A. Se recomienda la administración oral de 75 a 100 mg de aspirina todos los días a partir de la semana 12 de gestación y hasta el dia del parto a las mujeres con alto riesgo de preeclampsia.

Las mujeres con alto riesgo son aquellas que presentan alguna de las siguientes características:

• Antecedente de trastorno hipertensivo del embarazo en embarazos previos.
• Enfermedad renal crónica.
• Enfermedad autoinmune como lupus eritematoso sistémico o síndrome antifosfolípido.
• Diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2
• Hipertensión crónica.

A. Se recomienda la administración oral de 75 a 100 mg de aspirina todos los días a partir de la semana 12 de gestación y hasta el dia del parto a las mujeres con dos o más factores de riesgo moderado para preeclampsia.

Los factores que indican un riesgo moderado para preeclampsia son los siguientes:

• Primer embarazo.
• Edad de 40 años o más.
• Intervalo intergenésico mayor a 10 anos.
• Indice de masa corporal mayor o igual a 35 kg/m2 en la primera visita.
• Antecedentes familiares de preeclampsia.
• Embarazo multiple.

A. Se recomienda la ingesta de calcio en dosis de 1200 mg por dia a todas las mujeres embarazadas a partir de la semana 14 de gestacion.

A. No se recomienda el consumo de los siguientes suplementos, cuando se utilizan únicamente con el objetivo de prevenir hipertensión durante el embarazo:

• Magnesio.
• Ácido fólico.
• Vitaminas C y E.
• Aceites de pescado o aceites de algas.
• Ajo.
• Licopeno.
• Coenzima Q10.

C • Vitamina D.

A. No se recomienda el uso de ninguno de los siguientes medicamentos como prevención de hipertensión durante el embarazo:

• Donantes de oxido nitrico.
• Progesterona.
• Diuréticos.
• Heparinas de bajo peso molecular.