Primeras Pruebas Diagnósticas para Endocrinopatías

El diagnóstico de la diabetes y de su complicaciones era eminentemente clínico, y algunos métodos químicos de detección rápida de glucosa en la orina fueron con el reactivo de Moore, las pruebas de Luton y de Bottger; luego los más conocidos reactivos de Trommer (1841) y su modificación por Fehling en 1848. El químico alemán Hermann Fehling describió dos soluciones, la A, a base de sulfato de cobre y la B, a base de tartrato sódico potásico y soda cáustica, que se disuelven en un litro de agua y luego se mezclan en iguales proporciones, quedando una solución azul profunda; sirve para detectar los azúcares reductores glucosa y fructosa (reacciona más rápidamente que la glucosa), formando un precipitado rojo ladrillo de óxido cúprico. Banting y Best utilizaron la relación dextrosa / nitrógeno para sus mediciones de azúcar en los perros pancreatectomizados. Luego vendría la prueba de Benedict, que todavía utilizaban los diabéticos a comienzos de la segunda mitad del siglo XX, como método para autocontrolarse. Este reactivo utiliza el sulfato cúprico hidratado de color azul, que se reduce por aldehidos a un precipitado de óxido cúprico rojo (que da un color verde si hay menos iones de cobre). Para determinar azúcares reductores, es necesario mezclarlo con la muestra de orina y hervirlo al Baño María por cinco minutos. Métodos más fáciles de manejar –basados en reactivos similares a estos- fueron las tabletas del Clinitest y Acetest, que las ponían en contacto con la orina del paciente en un tubo de ensayo. La glucocinta era aún más fácil de usar. La medición de glucosa en la sangre se realizaba con el reactivo de Benedict, y luego con el método de Folin-Wu que utiliza un filtrado de ácido túngstico de sangre total; se calienta con una solución de cobre, con reducción de los iones cúpricos. Posteriormente aparecieron otros métodos como el de Somogyi-Nelson y el de la glucosa oxidasa, que se utiliza para las glucometrías.

Biopsia EndometrialUnas pruebas muy populares para la medición indirecta de corticoides y andrógenos en orina fueron los l7- hidroxicorticosteroides o cromógenos de Porter Silber y los 17-cetosteroides de Zimmerman. Estas pruebas se basaban en la medición fluorométrica de las cadenas laterales 17,21 dihidroxi, 20 ceto, características de los glucocorticoides, o de la posición 17-ceto, características de los andrógenos, excepción hecha de la testosterona. Era posible medir entonces la función suprarrenal por medio de estimulaciones con goteo de ACTH por 8 horas y recolectar orina de 24 horas, hacer lo mismo con los cetos, o realizar pruebas se supresión con dexametasona. Se usaba también la metirapona para la medición de la reserva de ACTH, que era diagnóstica en los casos de hipopituitarismo. Había lógicamente pruebas indirectas como la de la supresión de los eosinófilos en la prueba de Thorn, pues sabido es que están aumentados en los casos de Addison, y la no respuesta supresiva se consideraba característica de esta enfermedad. Elevación de tanto cromógenos de Porter Silber como de 17-cetosteroides, no suprimibles o parcialmente suprimibles con dosis más altas de dexametasona, apuntaban a patología suprarrenal tipo enfermedad de Cushing, mientras que la sola elevación de los l7-cetos apuntaba a estados de hiperandrogenismo tanto suprarrenal como gonadal. Las mediciones de la situación de las hormonas sexuales eran más de tipo citológico –frotis vaginal para observar el efecto estrogénico, biopsia endometrial para ver si el endometrio era proliferativo o secretor- aunque era factible hacer bioensayos de FSH o de gonadotropina coriónica. En una época fue muy popular el diagnóstico de embarazo sobre la base de lograr la aparición de espermatozoides en la orina del sapo –bajo estimulación de la orina de la paciente supuestamente embarazada- prueba que se llamó de Galli-Mainini. La determinación genética del sexo femenino se lograba por la presencia de cromatina de Murray Barr en frotis de la mucosa oral –que representa uno de los heterocromosomas X que es inactivo (Universidad de Granada, España. Genética, (fotografía de cromatina sexual) http://mendel.ugr.es/genetica2/index.htm); como el X masculino es activo, la cromatina sexual es negativa en los hombres; esto se observó antes del desarrollo de los cariotipos.

Para 1945, Rotch y Kvale encontraron las medidas diagnósticas para el feocromocitoma, como las catecolaminas y el ácido vanilil-mandélico en orina de veinticuatro horas. Ya se había informado el cuadro clínico asociado con este tumor medular, y en 1948 Sipple describió su síndrome (MEN I), al observar la asociación de feocromocitoma y carcinomas de la tiroides. Los carpogramas eran –como todavía lo son- los métodos radiológicos para determinar la edad ósea, y las radiografías de silla turca, para detectar adenomas hipofisiarios grandes con deficiencias y/o hipeproducciones hormonales, que luego vendrían a ser sustituídas por las resonancias magnéticas.

Entre las primeras pruebas de medición de la función tiroidea estuvieron la determinación del metabolismo basal, que inicialmente se usaba para comparar los metabolismos de los diferentes animales. Se basa en la correlación del consumo de oxígeno con el índice de masa corporal, sexo, edad, embarazo y otros factores. Como índice de actividad tiroidea fue popularizado por Boothby y también por Aub y DuBois y el tiroidólogo James Howard Means, quienes publicaron sus experiencias con pacientes hiper e hipotiroideos. De este último cuenta el historiador Efraim Otero lo siguiente: Su interés por estos problemas (del metabolismo en su laboratorio de Harvard) nace de su curiosidad inicial por la fisiología cardiorrespiratoria y los aborda conjuntamente con W.W. Palmer, quien será después autoridad renombrada en este terreno… entre los dos encuentran que existe una correlación entre las calorías producidas durante el reposo (las así llamadas calorías basales) y la excreción de creatinina endógena. Siguiendo las sugerencias de DuBois deciden aplicar esta correlación al área de superficie corporal en la lugar de la creatinina. Nace así el concepto de metabolismo basal, que tendrá después su confirmación estadística en los numerosos casos sometidos a examen por las compañías de seguros y que tendrá La Tiroides y sus enfermedadestan duradera aplicación en la clínica. De ahí en adelante, Means se interesará más y más por el estudio de la glándula tiroides…cuyas funciones eran- según sus propias plabras- un campo de dispersión. (Las ediciones de su libro “El Tiroides y sus enfermedades” –primero en 1937 y luego en 1948- resumen sus esfuerzos y sus contribuciones en aclarar el funcionamiento de esta glándula).

A Means lo sucedió John Stanbury, quien llegó a ser una de las autoridades mundiales en yodo y bocio endémico, habiendo visitado múltiples países que presentaban el problema, entre ellos varios suramericanos como Colombia y Argentina, liderando proyectos para la erradicación del bocio endémico con el suministro de yodo en la sal de cocina. Experto en yodo como ninguno –sin querer para nada demeritar los trabajos de Wayne, Koutras y Alexander en cuanto al metabolismo de este halógeno- este profesor describió varias enfermedades enzimáticas congénitas que afectan la tiroxinogénesis y son causantes de hipotiroidismo congénito. Stanbury -profesor en Harvard y en MIT- es uno de los editores de un documentado libro sobre tiroides (con Leslie DeGroot, P. Reed Larsen, Samuel Retetoff entre otros, y también de “Las bases metabólicas de las Enfermedades Hereditarias”, editado junto con James B. Wyngaarden (a quien conocimos en plena producción cuando era Jefe del Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Pennsylvania, a la temprana edad de treinta y cuatro años) y Donald S. Fredrickson, quien publicara los primeros estudios claves sobre las hiperlipoproteinemias congénitas en 1975.

La concentración sérica de hormona tiroidea se midió por años con una prueba (de Chaney, modificada por Barrer) llamada yodoproteinemia (sigla en inglés, PBI) que medía la concentración de yodo ligado a la proteína, contenido en un precipitado; esta prueba se alteraba por cualquier contaminación con yodo, y con alteraciones de la concentración sanguínea de la globulina transportadora de tiroxina (TBG), como la administración de estrógenos, cirrosis, nefrosis, embarazo, etc. Se hizo una modificación llamada el yodobutanol extractable, que no tuvo mucho éxito, pues poco después apareció en radioinmunoanálisis. La determinación de colesterol sérico –y una estandarización de la fase de relajación del reflejo aquiliano, llamada fotomotograma, que utilizaba un trazado de electrocardiograma- tuvieron también su transitorio uso. Finalmente apareció la llamada prueba de Hamolski (captación de T3 radiactiva, que medía la parte no saturada de la TBG) y que resultaba una prueba indirecta –y no muy buena- de la función tiroidea. El descubrimiento de una fracción dializable de la tiroxina, llevó al concepto de la tiroxina libre como la parte hormonal biológicamente activa de la T4, que resultaba ser más de la dosmilésima parte de la tiroxina total (que se podía calcular indirectamente por la multiplicación del resultado de la T4 total y la captación de T3.

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