Capítulo 13: Fisiología del Ciclo Menstrual

Amenorrea Inducida por Ejercicio

Dr. Alfredo Jácome Roca.

GERMAN BARÓN-CASTAÑEDA, MD

Desde el momento de la adolescencia hasta la menopausia cada mes el organismo de la mujer se prepara para la procreación y de esta manera poder perpetuar la especie. Para ello se prepara no sólo un óvulo maduro que sea capaz de ser fecundado sino que todo el proceso está regulado y acompañado de una serie de cambios hormonales. Para que el proceso sea exitoso se requiere de la integración entre el hipotálamo, la hipófisis, el ovario y el endometrio. Desde el punto de vista académico si se trata de estudiar cada una de estas estructuras como un ente aislado es imposible su entendimiento. La pretensión es lograr mostrar el eje hipotálamo – hipófisis – ovario como una estructura única que requiere del concurso de todas y cada una de las partes para su adecuado funcionamiento.

Desde la vida intrauterina se han formado los folículos que servirán para el proceso ovulatorio a lo largo de la vida reproductiva, siendo tan solo unos pocos los que logran llegar a la madurez completa. Los oocitos se han detenido en la primera fase de la división meiótica y en conjunto con una capa única de células de la granulosa forman el folículo primordial. Este folículo se encuentra separado del estroma del ovario por una membrana basal y las células del estroma adyacentes al folículo se denominan células de la teca. La mayoría de los folículos inician el crecimiento y van hacia la atresia o apoptosis por mecanismos que no están del todo dilucidados. Con respecto a la ovulación existen dos teorías, una que sugiere que el proceso necesario para llegar a la madurez de un folículo se hace en un solo ciclo, mientras que la otra sostiene que el crecimiento folicular se hace por cohortes, de la cual un solo folículo llega a su madurez en ciclos que duran alrededor de noventa días.

Quien toma el comando para la sincronización del ciclo es el hipotálamo a través de la producción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LHRH). Su producción es pulsátil y de acuerdo a las características de frecuencia y amplitud de los pulsos se logra la liberación en la hipófisis anterior de FSH o LH. Se sabe que el núcleo arcuado, región del hipotálamo donde se encuentran las neuronas productoras de GnRH, permanece en estado quiescente durante la infancia y al llegar la pubertad empieza a exhibir pulsos que conducen a la liberación de LH, inicialmente durante las horas de la noche. Algunos de los interrogantes que permanecen sin respuesta adecuada es a través de que vía el hipotálamo se vuelve insensible durante la niñez y cual estímulo o sustancia es responsable de que adquiera nuevamente su característica de secreción pulsátil, siendo hasta el momento la leptina una de las hormonas postuladas como responsable de este último aspecto, dado al gran incremento que se observa en su producción antes de la pubertad.

Diversos neurotransmisores producidos en otras áreas del hipotálamo contribuyen en el control de la secreción hipotalámica de GnRH y aunque se han descrito una gran cantidad de sustancias, los principales son la noradrenalina que actúa como estimulador, la dopamina y los opiodes endógenos que son inhibidores y los catecolestrógenos. Estos últimos representan una de las principales formas en que se encuentran los estrógenos en el sistema nervioso central y pueden ser estimuladores o inhibidores de acuerdo a la concentración circulante de estrógenos que exista. Gracias al control mediado por estas sustancias los pulsos pueden cambiar la intensidad y la frecuencia, hecho que se traduce en liberación de FSH, de LH o de ambas gonadotropinas. Tanto la FSH como la LH tienen acciones fundamentales en las células ováricas y parte de su acción se traduce en producción de estrógenos y progesterona.

Los sistemas endocrinos se encuentran diseñados de tal manera que no solo existe comunicación de arriba hacia abajo, sino también de abajo hacia arriba, en este último caso a través de sistemas de retroalimentación. En el eje hipotálamo – hipófisis – ovario se han descrito tres diferentes formas de retroalimentación, conocidas como las asas larga, corta y ultracorta. La producción hormonal del ovario ayuda a regular las características de los pulsos de GnRH y de la secreción de las gonadotropinas, conformando la principal vía de retroalimentación que existe, el asa larga. Se sabe que cuando los niveles circulantes de estrógenos son bajos, se logra que aumente la síntesis hipofisiaria de FSH. Cuando los estrógenos se encuentran elevados el sistema de retroalimentación hace que disminuya la producción de FSH y aumente la de LH. Los niveles elevados de progesterona logran frenar la síntesis y secreción de las dos gonadotropinas. En este sistema de retroalimentación no sólo intervienen los esteroides sexuales sino otra serie de sustancias producidas por la célula de la granulosa en el ovario. Entre ellas se encuentran las inhibinas y la folistatina que frenan la producción de FSH y la activina que estimula esta gonadotropina.

Las características de los pulsos de GnRH son fundamentales para que el ciclo ovárico pueda darse. Cuando estos pulsos son de poca amplitud y mayor frecuencia la hipófisis libera FSH. Cuando se caracterizan por menor frecuencia pero mayor amplitud el resultado es el incremento en la liberación de LH. Es por ello que en el control de la frecuencia y amplitud de los pulsos se encuentran implicados productos de secreción ovárica, las gonadotropinas a través del asa corta de retroalimentación, la misma GnRH a través del asa ultracorta y los neurotransmisores mencionados previamente.

Ya en el interior del ovario la producción hormonal que garantiza que el oocito pueda llegar a su madurez depende de la interacción entre la célula de la granulosa y la de la teca. Es un sistema especializado en el cual la célula de la teca se encarga de la síntesis de andrógenos, androstenediona y testosterona, gracias al estímulo de la LH. La célula de la granulosa está desprovista de vasos sanguíneos y todo lo que requiere le llega por difusión a través de la célula de la teca. Eso sucede con los andrógenos, que ya en el interior de la célula de la granulosa serán aromatizados a estrógenos, estrona y estradiol, ante la presencia de FSH. Este sistema es conocido como el de las dos células, dos gonadotropinas y explica la manera en que se lleva a cabo la esteroidogénesis dentro del ovario. Para la síntesis de esteroides se requiere de un complejo sistema de enzimas, todas relacionadas con el citocromo P450; la mayor parte de estas enzimas se encuentran en las dos células del ovario y por ende, tanto teca como granulosa son capaces de producir cualquier tipo de esteroide sexual, pero su especialización hace que el sistema funcione de manera más precisa. No hay duda que una de las principales funciones que la FSH ejerce en la célula de la granulosa es precisamente permitir la expresión de la enzima aromatasa (P450arom), de esta manera siendo la responsable de que estrógenos puedan ser convertidos a partir de andrógenos.

Los folículos que se encuentran en el interior del ovario desde la vida intrauterina son en gran parte folículos primordiales constituidos por el oocito detenido en el diplotene de la profase de la división meióitica, rodeado de una capa única de células de la granulosa y separado del resto del ovario por una membrana basal. El folículo primordial sufre un cambio de manera que las células de la granulosa aumentan de tamaño y adquieren una apariencia cuboidal. Desde ese momento se llamará folículo primario y este cambio es totalmente independiente de la concentración de gonadotropinas. Es un proceso continuo que sucede desde la vida intrauterina hasta que se agota la reserva folicular en la menopausia. Este crecimiento inicial está presente durante la infancia, durante la gestación e incluso en mujeres que utilizan anticonceptivos orales. Es un proceso que inician entre 15 y 20 folículos durante cada ciclo y al parecer quien regula el número de ellos que comienza este cambio es la cantidad de folículos residuales que hay en cada ovario.

En este estado se inicia el ciclo ovárico, momento en el cual tanto los niveles de gonadotropinas como los de esteroides se encuentran más bajos. Los niveles bajos de estrógenos hacen que a través del sistema de retroalimentación se aumente la producción de FSH. Esta última empieza a actuar sobre la célula de la granulosa en la cual ejerce diversas acciones: estimula factores de crecimiento que hacen que aumente el número de células de la granulosa, estimula la síntesis de sus propios receptores, crea puentes de unión intercelular que permiten paso de nutrientes hacia el oocito, pero el principal efecto es el de estimular la enzima aromatasa (P450arom) que inicia la conversión de andrógenos a estrógenos. Gracias a estas acciones de la FSH el folículo tiene un gran crecimiento y es transformado en preantral, etapa en la cual el folículo no solo adquiere mayor tamaño, sino que el oocito es rodeado por una membrana, la zona pellucida. Cuando un folículo en este estado es expuesto a concentraciones elevadas de andrógenos se frena la posibilidad de aromatización y por ende es llevado a la atresia.

El incremento constante en la producción no sólo de estrógenos sino de múltiples sustancias por parte de las células de la granulosa hace que empiece a acumularse líquido con todos los productos de secreción alrededor del oocito, convirtiendo el folículo en antral. Las principales características de este momento del ciclo están dadas por la secreción creciente de estrógenos y de FSH. La aparición del líquido folicular le da propiedades endocrinas especiales tanto al folículo como al oocito, ya que en él se acumulan polisacáridos, péptidos, electrolitos, gonadotropinas y los mismos esteroides sexuales. Mientras haya FSH presente en el líquido folicular predominan los estrógenos, mientras que cuando disminuyen los niveles de gonadotropinas los principales esteroides presentes son los andrógenos.

Una vez logrado este estado de crecimiento se seleccionará el folículo dominante. Esto implica que a partir de este punto tan solo un folículo continuará el desarrollo y será el único capaz de llegar a la madurez completa; los demás estarán condenados a la atresia. La selección del folículo dominante depende del efecto de los estrógenos y de la FSH. Ya la producción de estrógenos ha aumentado lo suficiente como para lograr inhibir la producción hipofisiaria de FSH y estimular la de LH. A su vez la célula de la granulosa ha producido cantidades importantes de estrógenos y de inhibinas que contribuyen a frenar la síntesis de FSH. Dentro de la célula de la granulosa hay un cambio importante, dado por la aparición de receptores para LH, fenómeno que conducirá a la llamada luteinización de esta célula. El folículo gracias a la acción de la FSH y en conjunto con el factor de crecimiento similar a la insulina tipo II deja de sintetizar receptores para FSH y empieza a incrustar en la membrana receptores para LH. Aquel folículo que será el dominante, no es más que aquel que ha sido capaz de adquirir el mayor número de receptores para FSH y que posee una mejor vascularización. Gracias a estas propiedades tendrá la capacidad de utilizar de manera preferencia la poca FSH que se produce en este momento para poder continuar con el proceso de aromatización. Poco a poco este folículo se transformará en preovulatorio.

A medida que disminuyen las concentraciones de FSH los folículos van perdiendo su capacidad de aromatización y empiezan a acumular andrógenos. El exceso de andrógenos conduce el metabolismo hacia productos 5-alfa-reducidos y en esta forma los andrógenos son los responsables que el folículo vaya hacia la atresia. Este hecho conduce a que haya un pico de andrógenos que logra aumentar la libido como mecanismo para lograr conservar la especie.

A medida que aumenta la concentración de LH y que la célula de la granulosa ha logrado adquirir receptores para esta gonadotropina, empieza a sintetizar además de estrógenos, progesterona. En conjunto la LH y la progesterona inducen la síntesis de una serie de péptidos y sustancias que preparan al folículo para la ovulación. En este momento el oocito reanuda y completa su primera división meiótica, llegando a expulsar el primer cuerpo polar. Dentro de las sustancias sintetizadas se encuentran algunas proteolíticas que poco a poco van digiriendo los puentes de unión intercelular hasta que logran separar el oocito de las células de la granulosa y permiten que se produzca la ovulación.

La secuencia de eventos que lleva finalmente a la ovulación es un pico de estrógenos que la precede alrededor de 48 horas. El pico de estrógenos aunado a una pequeña producción de progesterona induce un pico de LH que aparece entre 24 y 36 horas antes de la ovulación. Para que estos cambios ocurran y se logre producir el pico de LH se requiere que la concentración de estrógenos sea por lo menos de 200 pg/ml de estradiol y que este aumento se sostenga como mínimo por 50 horas.

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