REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA 

ARTÍCULOS ORIGINALES

APLICACIÓN PRÁCTICA DE LA INMUNOTERAPIA CON ALERGENOS EN RINITIS ALÉRGICA

Juan Camilo Ospina García, MD *
Carlos Felipe Trujillo Trujillo, MD **

* Médico Otorrinolaringólogo. Egresado Hospital Universitario de San Ignacio - Pontificia Universidad Javeriana. Clínica Palermo. Clínica Puente del Común - Universidad de La Sabana. Santafé de Bogotá D.C.

** Médico Otorrinolaringólogo. Egresado Hospital Universitario de San Ignacio - Pontificia Universidad Javeriana. Hospital General de Medellín. Clínica Las Vegas. Medellín.

RESUMEN

El tratamiento de la rinitis alérgica se ha convertido en un constante reto para el otorrinolaringólogo; la disponibilidad de múltiples medicamentos, desde los antihistamínicos de primera generación hasta los corticoesteroides tópicos nasales, presentan la clara desventaja de que una vez el paciente los suspende, la sintomatología alérgica reaparece. La inmunoterapia con alergenos es actualmente el método diagnóstico y terapéutico más confiable en el tratamiento de alergias a alergenos inhalados. De las diferentes técnicas disponibles, la Titración cutánea de punto final - SET (por sus siglas en inglés: Skin endpoint titration) - ha demostrado ser muy segura, efectiva a largo plazo y la que más se ha acercado a lo que se ha llamado la respuesta cutánea "patrón de oro". La aplicación de esta técnica requiere de un estricto entrenamiento que contemple la consecución adecuada de alergenos, la aplicación de las pruebas cutáneas, su interpretación y el mantenimiento del tratamiento.

El presente artículo expone los principios básicos teórico-prácticos de la técnica de SET y su aplicación clínica en el paciente con rinitis alérgica.

Palabras clave: Rinitis alérgica, inmunoterapia con alergenos, pruebas intradérmicas, titración cutánea de punto final, SET, vacuna.

 

INTRODUCCIÓN

La rinitis alérgica (RA) es una de las patologías más frecuentes en la práctica médica. Casi con total certeza, se puede asegurar que es el diagnóstico más común en los Servicios de Otorrinolaringología.

Para su tratamiento, se ha recurrido a múltiples medicamentos, incluídos los antihistamínicos sistémicos y tópicos nasales, estabilizadores de membrana del mastocito, corticoesteroides sistémicos y tópicos nasales, asociados a las siempre vigentes medidas ambientales orientadas a la evitación de los alergenos identificados como desencadenantes de síntomas alérgicos, manejo del polvo casero, humedad, ácaros, etc.

La inmunoterapia con alergenos se presenta como una muy confiable, segura y efectiva alternativa en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con RA. Entre las diversas técnicas de inmunoterapia, se ha demostrado que la Titración cutánea de punto final (SET) - por sus siglas en inglés: skin endpoint titration - es la mejor opción que actualmente se les puede ofrecer a estos pacientes.

RESEÑA HISTÓRICA

En 1873, Blackley fue el pionero en materia de inmunoterapia al aplicar polen directamente sobre piel escoriada por medios rudimentarios. Leonard Noon, en 1911, aplicó polen en el fondo de saco conjuntival. Robert Cooke en 1905 fue el primero en diseñar pruebas intradérmicas, pero el verdadero padre de la inmunoterapia fue French Hansel, quien en los 30’s diseñó los lineamientos generales de la técnica SET. Su discípulo, Herbert Rinkel, en los 50’s, perfeccionó la técnica de titración, modificando las diluciones de los extractos antigénicos. Desde entonces, más que la técnica, se ha perfeccionado la obtención y purificación de los antígenos (1).

PRUEBAS IN VITRO Y PRUEBAS CUTÁNEAS

Determinan el grado de liberación de mediadores inflamatorios debido a la reacción entre el alergeno y la Ig E específica. Su utilidad radica en seleccionar los alergenos que deben ser controlados ambientalmente y definir los alergenos contra los cuales se debe realizar inmunización. Las técnicas in vitro detectan niveles de Ig E total o específica circulante; las más conocidas son las pruebas de RAST (Radioallergosorbent test) y PRIST (Paper radioimmunosorbent test), las cuales tienen la gran ventaja de presentar riesgo ausente para el paciente, pero en su contra se anotan su elevado costo y el hecho de que son exámenes puramente diagnósticos (2).

Las técnicas in vivo se dividen en epicutáneas, percutáneas e intracutáneas.

Las primeras, comprenden los tests de parche, de poca confiabilidad, debido a que no hay contacto entre el alergeno y el mastocito a través de la piel sana. Las percutáneas incluyen las técnicas de escarificación y pinchazo ( scratch y prick ), las cuales presentan índices de precisión y efectividad muy variables y difícilmente establecidos, aunque son útiles para determinar hipersensibilidad inmediata como diagnóstico cualitativo o en estudios de screening. Las pruebas intracutáneas o intradérmicas confirman los resultados ausentes o equívocos de las percutáneas y permiten hacer un diagnóstico no solo cualitativo sino cuantitativo de la respuesta alérgica; además presentan mejor "inmunosensibilidad", es decir, para obtener una respuesta cutánea positiva, se requiere menor cantidad de antígeno en las pruebas intradérmicas que en las percutáneas, minimizándose el riesgo de reacciones adversas. Por otra parte, presentan menores tasas de falsos negativos y falsos positivos que los tests percutáneos, debido a que siempre se inyecta un volumen constante y se evita la irritación local de la piel con la escarificación, que además de dolorosa, falsea la respuesta mediada puramente por Ig E. De estos tests intradérmicos, la titración cutánea de punto final (SET) es la más estandarizada, más confiable, asequible en el mercado y tiene la enorme ventaja de ser no solo diagnóstica cualitativa y cuantitativamente, sino también terapéutica (3).

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA INMUNOTERAPIA - SET

La Inmunoterapia (IT) se define como la administración gradualmente ascendente de un preparado alergénico hasta lograr la dosis que permita al paciente una mayor exposición al alergeno identificado sin que se presenten síntomas alérgicos (4).

Se han propuesto diversos mecanismos de acción de la SET, entre los cuales tenemos:

- Disminución a largo plazo de niveles de Ig E específica.
- Reducción de la liberación de histamina por los basófilos.
- Disminución en el reclutamiento de células inflamatorias y activación de mediadores.
- Aumento de Linfocitos TH1, CD8, INF gamma y disminución de LTH2, CD4 e Il4.
- Aumento y producción de anticuerpos tipo Ig G como bloqueadores de alergenos, compitiendo con la Ig E, según la teoría del "anticuerpo bloqueante" (5).
- Al comportarse como un modulador y modificador de la respuesta inmune, puede ser denominado como "vacuna"(4).

INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y SELECCIÓN DE PACIENTES

Aunque bien puede ser seleccionada como alternativa de primera elección en pacientes con RA, debido a las limitaciones impuestas por las entidades prestadoras de salud en nuestro medio y a la aún escasa difusión de esta técnica, se consideran como candidatos, aquellos que presenten síntomas alérgicos de más de 1 ó 2 años de evolución, con poca respuesta a medicamentos sistémicos o tópicos o por la intolerancia de sus efectos secundarios; cuando la evitación no es suficiente o es inaceptable principalmente por motivos laborales (veterinarios, botánicos, etc.) o afectivos (mascotas); pacientes con niveles séricos altos de Ig E, rinitis alérgica perenne o estacional y niños mayores de 6 años (6).

Las contraindicaciones incluyen el uso permanente de betabloqueadores, ya que pueden enmascarar los síntomas de una respuesta anafiláctica e interfieren con el tratamiento de una crisis. Algunos autores han enunciado un carácter "proalérgico" de estos medicamentos. También, enfermedades sistémicas como insuficiencia renal crónica, hipertensión arterial, cardiopatía isquémica o cualquier enfermedad que pueda ser agravada por una reacción anafiláctica o cualquier patología de base que no permita la administración de fármacos utilizados en el manejo de un shock, como la adrenalina; neumopatías crónicas con FEV1 o curva F/V con parámetros menores al 50% de lo previsto como normal. Los pacientes con asma bronquial descompensada deben esperar a su control para que pueda ser iniciada la IT, en caso de que coexista con RA (4,7-8).

No debe ser iniciada durante el embarazo, pero en el caso de que una mujer se embarace ya habiendo iniciado su IT y habiendo alcanzado ya la dosis ideal de mantenimiento, no se justifica la suspensión de la IT, aunque el criterio médico o la voluntad de la madre priman en el momento de decidir la conducta a seguir (9).

Niños menores de 6 años o mayores de 65, pacientes con discapacidades mentales y pacientes con inmunodeficiencias severas de inmunoglobulinas. En pacientes con VIH/SIDA no se ha evaluado la aplicación de la IT, pero no se recomienda por el riesgo que implica para el personal de salud, dado por el riesgo de exposición a sangre y a pinchazos en las múltiples inyecciones que deben ser aplicadas.

MATERIALES, REACTIVOS Y ALERGENOS

Los extractos alergénicos vienen diluídos en soluciones glicerinadas que permiten mayor estabilidad biológica que los medios acuosos, o en soluciones de albúmina que mejoran la estabilidad en diluciones altas.

Se han diseñado diferentes unidades que permiten la estandarización y manipulación comercial de los extractos, la más común es expresada con la relación peso / volumen, ( w / vol ) y medida en g/ml; las PNU (antigen protein nitrogenated unit), medida en ml, que equivale aproximadamente a 1.5 - 2.5 mcg de w/vol; y las BAU (bioequivalent allergy unit). Estas unidades tienen poca importancia a la hora de aplicar e interpretar las pruebas (4).

Se debe contar con un extracto de Histamina 0.01mg/ml para detectar una competente reactividad neurovascular en caso de que todas las pruebas resulten negativas; también es útil un extracto de albúmina y solución salina fenolada al 0.4% para detectar alergia al medio diluyente, cuando se presenta respuesta a todos los extractos analizados, lo cual es muy raro que ocurra.

FOTO No. 1: Extracto antigénico

Los reactivos deben ser almacenados bajo refrigeración a temperaturas entre 4° - 17°C y no deben ser congelados porque pierden su potencia y estabilidad.

La dilución de los extractos se realiza con solución salina fenolada al 0.4%, lo que evita la contaminación con microorganismos. El proceso de dilución con glicerina o albúmina, evita la contaminación con VIH o virus de hepatitis. Siempre se debe contar con un kit de emergencia en caso de presentarse una reacción anafiláctica (adrenalina, hidrocortisona, torniquete, etc.). Por último, se dispone de frascos estériles vacíos con capacidad para 5 ó 10 ml para realizar y almacenar las diluciones y para entregarle a cada paciente con su respectiva y personal vacuna (4).

SELECCIÓN DE EXTRACTOS Y PREPARACIÓN DE LAS DILUCIONES

Es fundamental el conocimiento de la aerobiología local o del entorno en el cual viven los pacientes, de modo que se pueda inmunizar a la persona contra los alergenos que potencialmente han podido sensibilizarlo; para lograr esto, debe buscarse asesoría con botánicos o biólogos, para identificar las especies nativas de pastos, pólenes y flores prevalentes en zonas urbanas o rurales aledañas al sitio de vivienda o trabajo del paciente. Una vez escogidos los extractos (un stock suficiente incluye más de 15 alergenos, que comprendan entre otros, ácaros, polvo casero, pelo de perro, caspa y pelo de gato) se procede a la meticulosa preparación de las diluciones.

FOTO No. 2: Extractos diluídos.

A partir de cada extracto antigénico, concentrado 1:20 generalmente, se realizan diluciones progresivas de 1:5, con respecto a la precedente, en solución salina fenolada 0.4%, hasta llegar a una dilución #6, que equivale 1:312.000 w/v y en algunos casos hasta diluciones #7 y #8. Cada una de estas diluciones, se debe marcar y ordenar adecuadamente, en gradillas diseñadas para tal efecto.

Cada dilución debe ser preparada con una jeringa nueva cada vez, para evitar errores e inexactitudes en las concentraciones (4,10).

APLICACIÓN DE LAS PRUEBAS

El paciente seleccionado debe ser informado del procedimiento con anterioridad y es de extrema importancia observar la abstinencia de antihistamínicos orales o sistémicos que debe guardar antes del día de las pruebas:

Hidroxicina: ...................................2 semanas
Azatadina, clorfeniramina:........... 5 días
Loratadina:.................................... 7 días
Ebastina, epinastina, azelastina: 7 días
Astemizol: ......................................6 semanas
Amitriptilina, Imipramina:............. 2 semanas.

FOTO No. 3: Aplicación de pruebas

Aunque los corticoides tópicos pueden continuarse, es recomendable la suspensión de todo tipo de terapia antialérgica, así como debe recalcarse la importancia de no consumir antigripales comunes, ya que en la mayoría de los casos el paciente desconoce los componentes de estos medicamentos y suele omitirlos en el interrogatorio. Tampoco deben usarse vasoconstrictores nasales o anticolinérgicos tópicos el día de la prueba, dado que pueden enmascarar una reacción alérgica manifestada por rinorrea. También deben ser suspendidos antidepresivos tricíclicos tipo amitriptilina, imipramina, clorimipramina, que tienen efecto anti H1. En caso de que el paciente presente un cuadro gripal, debe posponerse el procedimiento hasta que haya resuelto (4,6).

Al iniciar las pruebas, se escoge un lugar amplio, sano, al que pueda aplicarse un torniquete en caso de anafilaxia, por tanto, el lugar ideal son los brazos, en sus caras externas, en los cuales, con un bolígrafo, se hace una "tabla" a modo de plano cartesiano, en el cual, en el eje de las x’ se anotan los extractos y en el eje de las y’, hacia abajo, se marcan las diluciones en orden decreciente: #6, #5, #4, etc. hasta la dilución #1.

Siempre se inicia inyectando la dilución más débil, la #6 - el iniciar con esta dilución reduce casi a cero la posibilidad de una reacción anafiláctica - en forma intradérmica, con una aguja 29G de una jeringa de insulina, con el bisel hacia abajo, 0.02 ml de volumen, de modo que se forme una pápula de 4mm de diámetro; esto se repite para cada una de las diluciones #6 de cada extracto. 10 minutos después se aplica de igual forma la dilución #5, dos centímetros debajo de la precedente, y así se continúa hasta lograr las respuestas cutáneas adecuadas o hasta la dilución #2 en caso de no obtenerse respuesta positiva.

En una respuesta positiva usual, la progresión en el diámetro de la pápula, aumenta de 4mm a 5mm, luego a 7mm y luego a 9mm. Este incremento de 2mm, precedido y seguido por variaciones de 2mm, determina el endpoint, (7mm) o punto final, a partir del cual se prepara la vacuna con cada alergeno. En el momento en que se obtenga esta secuencia, hasta llegar a 9mm, se finaliza la inyección de determinado extracto. Es natural que a mayor alergia, se obtiene más rápidamente el endpoint, mientras que a menor alergia, éste puede lograrse en concentraciones más fuertes (mayor exposición) o puede no conseguirse, en caso de que el paciente no sea alérgico al alergeno evaluado. Es importante anotar, que usualmente, alrededor de la pápula se forma un halo hiperémico, que no debe ser tomado en cuenta a la hora de medir el diámetro de la pápula; en caso de que ésta aumente en forma ovalada, se debe promediar la suma del diámetro mayor y el ortogonal.

Al finalizar la prueba, que en términos generales toma de 2 a 3 horas, se marcan las diluciones en las que se obtuvo el endpoint, se consignan los resultados en tablas prediseñadas y se procede a preparar la vacuna (6)

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