ARN de Intereferencia

El premio Nobel de Fisiología y Medicina 2006 ha recaído en Andrew Z. Fire, del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), y Craig C. Mello, de la Universidad de Harvard, en Boston (Estados Unidos), por el descubrimiento del ARN de interferencia (ARNi), un mecanismo celular que interviene en el control del flujo de la información genética.

Este mecanismo se activa cuando las moléculas de ARN actúan en la célula como una doble cadena de material genético. Estos ARN de doble cadena activan un mecanismo bioquímico que degrada las moléculas de ARN mensajero (ARNm) portadoras de una información genética idéntica a la del ARN de doble cadena. Al desaparecer el ARNm, el gen correspondiente se silencia y se interrumpe la codificación de la proteína.

El proceso de interferencia por ARN fue descubierto en 1998 por Fire y Mello, cuando inyectaron ARN de doble cadena en el nematodo Caenorhabditis elegans e iniciaron así la degradación de una secuencia específica de ARNm citoplasmático. El hallazgo de este mecanismo hizo pensar en la posibilidad de que el ARN de doble cadena actuara como gatillo o desencadenante de la silenciación, otorgando especificidad a este proceso a través del ARNi. Así, el mecanismo de interferencia, que también ocurre en los protozoos y en la mayoría de las células eucarióticas, fue rápidamente desarrollado para el estudio de la función genética.

Código

El código genético en el ADN determina la producción y generación de proteínas. Las instrucciones que contiene el ADN son copiadas por el ARNm y utilizadas posteriormente para la síntesis proteica. Este movimiento de información genética del ADN a las proteínas vía ARNm se ha convertido en el dogma central de la biología molecular.

El sistema de interferencia por ARN actúa como un mecanismo de defensa ante la intrusión de ARN de doble cadena distinto o no reconocible. El ARN de doble cadena es cortado por una encima denominada Dicer en hebras que dan origen a pequeños fragmentos de ARN de entre 21 y 28 nucleótidos de longitud, formando los ARNi. Estas hebras antisentido de ARNi se unen a la proteína R2D2, formando un complejo silenciador inducido por ARN denominado RISC para guiar el anclaje de ARNm y promover su degradación.

Durante su investigación, Fire y Mello inyectaron ARN antisentido y moléculas de ARNm que codifican para una proteína muscular de C. elegans, lo cual no produjo cambios en su comportamiento. Sin embargo, cuando inyectaron ARN sentido y antisentido juntos, observaron cambios en los movimientos de la C. elegans que eran similares a los que se producían cuando este organismo no contaba con un gen específico asociado a las proteínas musculares.

Los investigadores comprobaron que, cuando las moléculas de ARN sentido y antisentido se encontraban, se unían formando un ARN de doble cadena. Para comprobar si este ARNi era el responsable de la silenciación de los genes que llevaban la misma información codificada del ARN, Fire y Mello inyectaron el ARN de doble cadena que contenía el código genético de otras proteínas de C. elegans. Estas inyecciones llevaron a la silenciación de los genes que contenían ese código específico. De esta manera, las proteínas modificadas por esos genes no eran producidas.

Específico

Tras estas investigaciones, los científicos concluyeron que el ARN de doble hélice podía silenciar genes, que el ARNi era específico para los genes cuyos códigos coinciden con los de las moléculas de ARN inyectadas y que puede extenderse entre las células y ser heredado o transmitido. Para conseguir un efecto bastaba con inyectar pequeñas cantidades de ARN de doble cadena, por lo que los investigadores determinaron que el ARN era la consecuencia de un proceso catalítico.

Este hallazgo, publicado en 1998 en la revista científica Nature (Nature 1998; 391: 806-11), clarifica algunas ideas confusas y contradictorias sobre los mecanismos naturales que controlan el flujo de información genética.

Los componentes de la maquinaria del ARNi han sido identificados en los años posteriores y en la actualidad se considera una herramienta esencial en la investigación biológica y biomédica. De hecho, el ARNi está protagonizando algunos de los estudios más prometedores en hipertensión arterial, enfermedades cardiovasculares, procesos tumorales y trastornos endocrinos.

Experto en ‘C. elegans’

Andrew Z. Fire es estadounidense y nació en 1959 en Santa Clara County (California). Es profesor de Patología y Genética en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y desempeña su labor investigadora en el Instituto de Tecnología de Massachusetts, en Cambridge. Ha trabajado en el laboratorio de Philip Sharp, donde centró su labor en el estudio de los mecanismos bioquímicos implicados en la expresión genética en las células de distintos mamíferos. Tras realizar su trabajo posdoctoral en Cambridge, en el Reino Unido, trabajó en colaboración con el también premio Nobel Sidney Brenner, con quien se introdujo en la línea de investigación por la que ahora ha sido premiado y que tiene a la C. elegans como principal protagonista.

Expresión genética

Craig C. Mello nació en Estados Unidos en 1960 y se doctoró en Biología en 1990 en la Universidad de Harvard, en Boston, tras realizar sus primeros estudios en la Universidad Brown. Trabaja en la Universidad de Harvard como profesor de Medicina Molecular y en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts desde 1994. Precisamente fue en esta Universidad en la que comenzó a trabajar en su propio laboratorio y centró su tarea en el desarrollo de vías más eficaces para bloquear la expresión genética en el desarrollo embrionario. Para ello utilizó embriones de C. elegans y tras sus primeros hallazgos comenzó a colaborar con Andrew Fire en el Instituto Carnegie, de Washington.