Osteoporosis Inducida por Glucocorticoides

Dr. HERMANN GONZALEZ B., M.D.

Fundación Clínica Valle del Lili
Universidad del Valle e Instituto de Ciencias
de la Salud (C.E.S.)
Cali

Resumen

El uso crónico de glucocorticoides (GC) en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, es actualmente la principal causa de osteoporosis secundaria tanto en hombres como en mujeres. También hay evidencia reciente que soporta el uso de agentes de antirresorción ósea, así como otras estrategias de manejo de la osteoporosis inducida por los GC (OIG).

El residronato es el bifosfonato mas nuevo en ser aprobado para uso en la osteoporosis popstmenopáusica así como en la OIG. Los resultados de los estudios indican que esta nueva molécula puede llegar a ser la herramienta mas útil y segura para la prevención de la pérdida ósea causada por los GC.

Solo el tiempo y la experiencia clínica con el residronato darán las respuestas sobre su eficacia en el tratamiento de la OIG, y sobre todo en la prevención de las fracturas vertebrales y de cadera. Actualmente está disponible esta terapia y debe ser considerada por el médico en todos aquellos pacientes que inician tratamiento a largo plazo con los GC.

Summary

Chronic use of glucocoticoids (GC) for the treatment of inflammatory conditions is the leading cause of secondary osteoporosis. As today, there is strong evidence from randomized controlled clinical trial that support the use of antiresorptive agents as well as other strategies for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis(GIO).

Residronate, the newest biphosphonate to be approved by FDA, may become an useful and safe tool for both, prevention and treatment of early trabecular bone loss of GIO.

Only time and clinical experience with risedronato will provide the answers regarding its efficacy for the treatment of GIO, and most important the prevention of hip and vertebral osteoporostic fractures. Therapy is now available for fracture prevention and should be considered in patients initiating GC therapy.

Introducción

Un poco más de 50 años han pasado desde que Hench y sus colaboradores en la Clínica Mayo en Rochester usaran por vez primera los glucocorticoides (GC) para el tratamiento de la artritis reumatoidea (AR). Desde entonces, innumerables estudios se han realizado donde se demuestra los beneficios, así como las desventajas de usarlos en la AR y otras enfermedades inflamatorias1-3.

Sin duda alguna, en todo el mundo sigue prevalente la idea de utilizar los GC sólo en casos de extrema necesidad y teniendo presente todos los efectos secundarios que se pueden presentar, especialmente con el uso continuado y a dosis mayores a 7.5 mg/día de predisona o su equivalente. Es bien conocida la lista de efectos secundarios que causan los GC; sin embargo, en esta revisión nos ocuparemos únicamente de los efectos sobre el tejido óseo y su metabolismo. Particular atención le daremos a los estudios clínicos sobre prevención y tratamiento de la osteoporosis inducida por GC.

Historia

El año 2000 marca el aniversario número 50 de la entrega del Premio Nobel de medicina al Dr Hench y sus colaboradores Kendall y Reichstein por el descubrimiento del tratamiento de las enfermedades reumáticas con glucocorticoides. Sin duda alguna, esta revisión no estaría completa sin incluir los eventos que llevaron al hallazgo de Hench y sus colaboradores de la Clínica Mayo en 19494.

En abril de 1929, el Dr Hench observó que un paciente con AR tuvo una impresionante remisión de los síntomas durante un episodio de ictericia. El observó el mismo fenómeno 15 veces más durante un período de 5 años. El Dr. Hench entonces propuso que había una “Substancia antirreumática X” en los pacientes con ictericia y enfermedad hepática. Más tarde observó el mismo fenómeno de remisión de la AR en algunas pacientes durante el embarazo y propuso que la substancia X podría ser una hormona común a ambos sexos. En los años que siguieron, el Dr. Hench se asoció con bioquímicos de la Clínica Mayo y de otras instituciones dedicadas a la investigación de productos derivados de las glándulas adrenales.

En mayo de 1948, los colaboradores del Dr. Hench, lograron sintetizar una pequeña cantidad de 17-hidroxi-11-dehidrocorticosterona, llamada “Componente E” derivada de la bilis. En septiembre de 1948, los Drs Hench, Slocumb y Polley le suministraron este Componente E a varios pacientes con AR, y el mismo Dr. Hench escribió: “El efecto antirreumático del componente E es distinto a todos los remedios conocidos hasta ahora, excepto la ictericia y el embarazo”.

En los meses que siguieron, varios investigadores le entregaron al Dr. Hench diversas sustancias, extraidas de pituitaria (ACTH) y adrenales (Componente F o hidrocortisona) los cuales demostraron las milagrosas curas del Componente E. Con el fin de asegurarse de estos hallazgos antes de su publicacion oficial, el Dr. Hench invitó a cinco investigadores de artritis de varias ciudades norteamericanas para que observaran de primera mano a dos pacientes con AR sometidos al tratamiento con el Componente E. La demostración fue muy convincente y estos investigadores fueron invitados a utilizar el nuevo tratamiento durante dos semanas en dos pacientes de su propia localidad y a reportar los resultados en forma independiente en el Séptimo Congreso Internacional de Enfermedades Reumáticas de la ciudad de Nueva York.

Unas semanas antes del Congreso, el New York Times publicó parte de una presentación interna al staff de la Clínica Mayo que realizara el Dr. Hench, esto atrajo mucha atención de la comunidad y preparó el terreno para la presentacion oficial en el Congreso de Nueva York que fue considerado como el aporte más importante al conocimiento de las enfermedades reumáticas de aquella época. Hoy día sigue siendo cierto que nada, antes ni después ha causado tanto impacto en reumatología como el descubrimiento de los GC para la artritis.

En 1951 el Dr. Joseph Hollander5 demostró los efectos de la cortisona por vía intra-articular, mientras se consolidaban las otras vías de administración, así como las otras indicaciones. Desafortunadamente, con el entusiasmo por los efectos antiinflamatorios de la cortisona, también creció el desencanto por los efectos potencialmente serios e indeseables, como el aumento de peso, la osteoporosis, el aumento de infecciones y labilidad emocional.

La importancia del descubrimiento de los GC, va mucho más alla del interés como antirreumático. Este hecho cambió para siempre la investigación médica y abrió las puertas a la investigación de la inflamación y la inmunología, con la participación de la bioquímica y la genética en las enfermedades reumáticas.

Epidemiología

La osteoporosis y las fracturas resultantes son una causa significante de morbilidad y mortalidad en el mundo entero. Las causas pueden ser variadas, así como los patrones de pérdida ósea; por ejemplo la osteoporosis involutiva afecta en forma similar al hueso trabecular y al cortical, mientras los GC afectan más rápidamente al hueso vertebral3. Los GC se han usado ampliamente en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias debido a su capacidad inmunomoduladora. Tanto los pacientes con AR, como los que sufren lupus eritematoso sistémico, polimiositis/dermatomiositis, vasculitis, polimial-gia reumática, asma, enfermedad intestinal inflamatoria y hepatitis crónica, como los de transplantes, son expuestos a dosis variables y por tiempos prolongados de GC. Se ha considerado que una dosis baja de GC es el equivalente a menos de 7.5 mg/día de prednisona, y es la que menos se asocia con osteoporosis clínicamente significativa6-7.

Del 30 al 40% de pacientes con AR son tratados con GC en forma regular, y por un promedio de 4 años8. Una encuesta del ACR en USA y Canadá demostró que el 85% de los reumatólogos en practica clínica usan rutinariamente prednisona para el tratamiento de los pacientes con AR (9). Solo el 14% de los encuestados reportó usar en forma muy ocasional los GC en AR. Los patrones geográficos de uso de GC en AR parecen ser variables, con reportes de uso muy frecuente10 y otros que rara vez los utilizan11.

Aunque hay acuerdo general sobre la utilidad de los GC, así como sobre los riesgos para el sistema óseo, ni los reumatólogos ni otros especialistas del área de medicina interna utilizan en forma sistemática medidas de prevención para la pérdida ósea mediada por los GC. En un estudio realizado en Notinngham (Reino Unido), se encontró que el 0.5% de la población utiliza GC en forma crónica, de estos solo el 14% habían recibido alguna medida profiláctica en 4 años12, y para hacer las cosas peores, en el subgrupo de mujeres mayores de 45 años en terapia con GC, sólo un 10% recibían terapia hormonal de reemplazo. En este lado del Atlántico, los estudios también muestran un 43% de especialistas que no utilizan medidas profilácticas regularmente en sus pacientes13-14, por lo que se puede concluir que no hay una política unánime entre los médicos para utilizar medidas de prevención de la osteoporosis inducida por GC.

Una explicación parcial de estas cifras, es la percepción entre los médicos que las fracturas y la osteoporosis no son complicaciones tan frecuentes de los GC, mientras si los son el aumento del peso o la fascies de luna llena. Nada más alejado de la verdad, en un estudio de pacientes con AR, se encontró que el 25% de usuarios de GC presentaron fracturas, comparado con el 15% en los no usuarios15, el estudio de Saag mostró que las fracturas son el efecto adverso más serio en los pacientes recibiendo GC16 y otros autores también han confirmado estos hallazgos17.

Es importante anotar que los efectos de los GC están influidos por ciertas condiciones inherentes a los pacientes, así como a los GC mismos. Por ejemplo la edad, el sexo, el estado hormonal en las mujeres, el estilo de vida, ejercicio, sedentarismo, etc. son variables a tener en cuenta al evaluar los estudios y calcular en la clínica los riesgos de un paciente dado. De otro lado la dosis de GC, el uso intermitente o continuo, en pulsos intravenosos o inhalados, y el tipo de GC utilizado son factores determinantes. La enfermedad subyacente que está siendo tratada, también es una variable a tener presente.

Los factores de riesgo para osteoporosis inducida por GC mas claramente identificados son los siguientes: Edad mayor de 70 años, sexo femenino, historia familiar de osteoporosis, raza caucásica, menopausia, deficiencia androgénica o estrogénica de cualquier origen, desnutrición, sedentarismo, uso de medicinas como hidantoínas, heparina y hormona tiroidea, abuso de alcohol y cigarrillo, enfermedades musculoesqueléticas como AR, lupus eritematoso sistémico y polimialgia reumática, y pacientes sometidos a transplantes en tratamiento con ciclosporina18-20.

Algunas cifras que proveen una idea del problema indican que a los 10 años de tratamiento con GC, entre el 30% y el 50% de pacientes presentan fracturas, 30% de la masa ósea trabecular se pierde en los primeros meses de tratamiento y la densidad mineral ósea está disminuida entre un 10 y 20% en los pacientes usuarios de GC comparado con los que no los usan21.

Efectos de los GC sobre el hueso

Aunque el mecanismo exacto de los efectos deletéreos de los GC sobre el hueso aun no es completamente conocido, se han identificado varios efectos sobre el metabolismo y remodelado óseo. El resultado final es la pérdida de masa ósea con la consecuente fragilidad y susceptibilidad a fracturas22.

El efecto de los GC está relacionado directamente con el uso a largo plazo y en dosis altas; aunque no hay un umbral exacto, se ha considerado que una dosis de 7.5 mg/d de prednisona o su equivalente es una dosis deletérea para el hueso, esto se ha reportado en pacientes con AR así como LES16, 23. No obstante en otros estudios se ha encontrado que 5.0 mg/d también pueden asociarse a osteopenia24. La pérdida ósea comienza rápidamente y en 6 a 12 meses puede haber disminución de masa ósea del trocanter femoral del orden del 15%25. Se reportan frecuencias de osteoporosis del 30 al 50% en individuos que reciben GC por más de 1 año.

Las áreas esqueléticas con mayor proporción de hueso trabecular son las que primero se afectan: Columna vertebral, cadera, radio distal, pelvis y costillas. Los GC producen un desacople en el remodelado óseo, es decir, un aumento en la resorción y disminución en la formación. El número de ostoclastos aumenta, disminuye la síntesis proteica de los osteoblastos, hay reducción en los niveles de esteroides sexuales y gonadotrofina e interferencia con las citoquinas, los factores de crecimiento y de regulacion óseos26.

La disminución de la absorción de calcio y fosfato en la luz intestinal debida a los GC conduce a hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario. Los GC incrementan la sensibilidad de los osteoblastos a la PTH. El hiperparatiroidismo secundario aumenta la resorción ósea mediada por osteoclastos sin un aumento acompañante de la formación ósea.

Por un lado, el hiperparatiroidismo aumenta el número de sitios de remodelado18, aumenta la superficie de resorción trabecular27 y la excreción urinaria de hidroxiprolina; de otro lado, y en soporte de esta hipótesis, la paratiroidectomia previene el exceso de resorción ósea inducida por los GC28.

Un componente importante de los efectos metabólicos de los GC es la hipercalciuria mayor a 250 mg/d, posiblemente debida a disminución en la reabsorción tubular de calcio. Este efecto puede ser moderado por las tiazidas y la restricción del sodio, pero empeorado por el aumento en la ingesta del calcio29.

Los GC disminuyen la absorción intestinal del calcio. No se conoce el mecanismo preciso, tal vez haya una acción directa sobre las células epiteliales intestinales, disminuyendo el transporte del calcio a su través26 o mediada por la interacción con la vitamina D, sin embargo, este mecanismo sigue siendo muy debatido a consecuencia de resultados contradictorios en términos de los niveles de vitamina D y sus metabolitos en pacientes tomando GC.

Los GC inhiben la función de los osteoblastos30. No solo actúan en los osteoblastos maduros, sino también inhibiendo la secuencia de maduración de la línea de pre-osteoblastos, llegando a depletar esta línea celular. Como resultado, no hay síntesis de osteocalcina ni de colágeno tipo I. La función de los osteoblastos también es inhibida a través de la PTH, las prostaglandinas y factores de crecimiento18.

Los efectos de los GC sobre las hormonas sexuales son claros y conducen a un aumento en la resorción ósea. Por un lado hay inhibición en la liberación hormonal de los ovarios y los testículos en forma directa, y por otro lado, los GC inhiben la liberación de gonadotropina hipofisiaria30, 26. La supresión de andrógenos adrenales disminuye los niveles circulantes de estradiol, estrone, androstenediona y progesterona en ambos sexos, lo que lleva a mas resorción ósea y osteoporosis.

Las citoquinas en conjunto tiene acciones sobre el metabolismo y remodelado óseo. En particular la IL-1 y el TNF alfa son muy potentes agentes promotores de resorción ósea e inhibidores de la formacion. Ambas citoquinas estimulan la maduración y función de los osteoclastos, estimulando de esa forma un balance entre la formación y la resorción. Los GC alteran este balance, posiblemente disminuyendo el efecto de las citoquinas promotoras de resorción.

La prostaglandina E2 es un metabolito que promueve la síntesis de colágeno y otras proteínas del metabolismo óseo, los GC tienen efecto inhibidor de las prostaglandinas y es probable que haya un efecto pequeño que contribuye a la osteoporosis inducida por GC31.

Los factores de crecimiento como el insulinoide (IGF)-I, el IGF-II y el de transformación (TGF- Beta), se sintetizan en las células óseas y actúan primariamente en los osteoblastos induciendo proliferación, síntesis de colágeno tipo I, de matriz osteoide y formación de hueso nuevo32-33, son también inhibidos por los GC.

En resumen, si bien es cierto que falta dilucidar completamente el mecanismo de la osteoporosis inducida por GC, existen evidencias que apuntan hacia algunos factores como el hiperparatiroidismo secundario, la disminución de la absorción intestinal del calcio, la interferencia con las hormonas sexuales, las citoquinas y los factores de crecimiento que promueven un desequilibrio en la formación y resorción óseas llevando a un resultado negativo en la masa ósea, con resultante fragilidad y aumento de fracturas.