Tratamiento combinado del asma

El asma bronquial es una enfermedad crónica de las vías aéreas que involucra inflamación y broncoconstricción. Diferentes clases de medicamentos se utilizan en el tratamiento del asma bronquial incluyendo, esteroides, broncodilatadores beta-agonistas inhalados de corta y larga acción, modificadores de leucotrienos, estabilizadores del mastocito, metilxantinas y anticolinérgicos.

Estos medicamentos son usados a menudo combinados para optimizar el control de la enfermedad con mejoría en la función pulmonar, prevención de los síntomas y las exacerbaciones, reducción del uso de medicamentos de rescate, normalización de los niveles de actividad y reducción del impacto de la enfermedad en la calidad de vida del paciente. La necesidad de múltiples medicamentos puede complicar los esquemas de tratamiento y promover el mal uso de estos, con consecuencias negativas en los resultados finales. (Lea también: Enfoque imagenológico en obstrucción de la vía aérea superior)

Iván de Jesús Baños*
* Médico Neumólogo. Clínica Enrique de la Vega. Seguro Social. Cartagena

Introducción

En los últimos tiempos se han desarrollado productos que combinan esteroides inhalados (ICS) y broncodilatadores de larga acción (LABA)en diferentes dispositivos de aplicación. Revisaremos la evidencia científica y clínica disponible acerca del uso combinado de ICS mas LABA. Los objetivos de esta revisión son:

• Revisar la posición en las guías para el uso combinado de ICS mas LABA en el tratamiento del asma.
• Revisar la base científica para el uso de ICS y LABA en el asma.
• Revisar la evidencia clínica del uso combinado de ICS y LABA en asma.
• Valorar los problemas potenciales inherentes al uso combinado de ICS y LABA.

Guías para el diagnóstico y manejo del asma

El Segundo reporte del panel de expertos sobre guías para el diagnóstico y manejo del asma en 1977, estandarizó la terapia crónica del asma de acuerdo con un abordaje escalonado, basados en la severidad de los síntomas y de la función pulmonar antes del inicio del tratamiento1.

Los pacientes con asma leve intermitente, síntomas episódicos (asma inducida por el frio o el ejercicio), un beta2 agonista de corta acción para alivio de los síntomas es el abordaje aconsejado; el cromoglicato o el nedocromil pueden ser utilizados profilácticamente (antes de la exposición al estímulo incitante (Paso 1).

Los pacientes con asma leve persistente, son adecuadamente tratados con el uso regular de un esteroide inhalado a dosis baja; el uso regular de cromolin o nedocromil puede ser intentado en niños (Paso 2).

Cuando los esteroides inhalados a dosis baja no proveen un control adecuado del asma puede ser necesario incrementar la dosis del esteroide inhalado o adicionar otro medicamento de control a largo plazo incluyendo un beta2 agonista de larga acción, teofilina de liberación sostenida, un modificador de leucotrienos (Paso 3).

La evidencia actual sugiere que la combinación de un esteroide inhalado a bajas dosis con un beta2 agonista de larga acción es la opción preferida y es lo que vamos a presentar en esta revisión. Finalmente, los esteroides orales pueden ser requeridos en pacientes con síntomas refractarios (Paso 4).

Este abordaje escalonado debe ser individualizado según las necesidades individuales y la respuesta del paciente.

Evidencia clínica: tratamiento combinado corticoides inhalados más Beta-Agonistas de larga acción para el asma

Numerosos estudios y un meta-análisis reciente han evaluado la eficacia de adicionar un LABA a la terapia con ICS a dosis baja versus incrementar la dosis de esteroides en aquellos pacientes con inadecuado control del asma. Todos están de acuerdo que la mejoría en la función pulmonar y los síntomas del asma es mayor con LABA mas ICS a dosis baja que con los ICS a dosis alta.

Baraniuk y cols2 en un estudio de 12 semanas, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico reciente demostraron que la adición del broncodilatador de larga acción salmeterol 44 mug bid a una dosis baja del corticoide inhalado propionato de fluticasona 88 mug bid es superior en eficacia a la administración de dosis media/alta de acetato de triamcinolona 600 mug bid y propionato de fluticasona 220 mug bid, con mayor incremento en el FEV1 desde el nivel basal para el grupo de FP mas SL con 0.58 L; 27% de mejoría contra un incremento de 0.48 L; 23% de mejoría para el grupo de FP, 220 mug bid y 0.34 L; 16% en el grupo de triancinolona 600 mug bid.

El cambio promedio para el PEF de la mañana durante el período de 12 semanas del estudio demostró igualmente un mayor incremento para el grupo de la combinación de PF 88 mug bid mas SL 42 mug bid de 58 L/min, 47 L/min para el grupo de PF 220 mug.

bid y de 18 L/min para el grupo de triancinolona 600 mug bid. Hallazgos similares se observaron en el PEF vespertino.

Análisis retrospectivo Matz et al3

Matz et al3, en un análisis retrospectivo de 2 estudios previos, aleatorizados, doble ciego comparó la adición de salmetrol 42 mug bid a propionato de fluticasona 88 mug a una dosis incrementada 2,5 veces de propionato de fluticasona (220 mug) bid valorando las características y la frecuencia de exacerbaciones de asma.

Significativamente los pacientes en el grupo de salmeterol mas fluticasona experimentaron menos tasa de exacerbaciones por asma que el grupo tratado con fluticasona sola 41 (8.8%) y 63 (13.8%) respectivamente. La duración media de las exacerbaciones fueron mas corta en el grupo de terapia combinada (8.4 días) que en el grupo de fluticasona sola (10.5 días).

Teniendo en cuenta que las tasas de exacerbaciones son una medida muy importante del control a largo plazo del asma, los hallazgos de este estudio tienen implicaciones positivas con relación a la calidad de vida y el uso de los recursos de salud.

Meta análisis de Shrewsbury S. Pyke S y Tritton M4

Shrewsbury S., Pyke S y Britton M4., en un meta-análisis reciente que incluyo 9 estudios extractados de todas las publicaciones y abstracts publicados desde 1985 hasta 1988, evaluaron el impacto de adicionar salmeterol a dosis baja de esteroides versus incremento de la dosis del esteroide inhalado (al menos al doble de la dosis), en adultos o adolescentes con asma no controlada con dosis baja de esteroide inhalado.

La función pulmonar medida por el PEF matutino y el FEV1, fué mayor en los pacientes que recibieron salmeterol que en aquellos tratados con dosis aumentadas de esteroide inhalado.

El PEF matutino fue 22.4 L/min mas alto en el grupo de salmeterol que con esteroide a dosis alta (P<0.001) a los tres meses y 27.7 L/min mas alto a los seis meses de tratamiento. El FEV1 fue mayor en el grupo de salmeterol por 0.10 L a los tres meses y por 0.08 L a los seis meses de estudio.

La tasa total de exacerbaciones fue estadísticamente reducida (P=0.02) con la adición de salmeterol (2.73%) comparado con dosis incrementada de esteroide inhalado

Estudio multicéntrico Pauwels y cols5

Pauwels y cols5 en un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado comparó la adición de formoterol 12 mug bid a dosis baja 100 mug bid y alta 400 mug bid de budesonida contra las mismas dosis de budesonida sola.

Observando una reducción en la tasa de exacerbaciones leves y severas en los grupos que recibieron formoterol mas budesonida y budesonida a dosis alta. La tasa de exacerbaciones severas fue reducida en un 26% cuando el formoterol se adicionó a dosis bajas de budesonida y en un 49% en el grupo de budesonida sola a dosis alta.

La combinación de formoterol mas budesonida a dosis alta redujo la tasa de exacerbaciones severas en 63%, desde 0.91 por año por paciente a 0.34 (P<0.001). La tasa de exacerbaciones leves fue reducida en 40% en el grupo de formoterol y dosis baja de budesonida y 37% en el grupo con dosis alta de budesonida sola. En el grupo de formoterol mas budesonida a dosis alta la reducción fue del 62% desde 35.4% por paciente por año a 13.4 (P<0.001).

La adición de formoterol a budesonida estuvo asociada con una mejoría significante en el escore de síntomas diurno y nocturno. La necesidad de medicamento de rescate fué reducida significativamente con la adición de formoterol tanto de día como de noche, la budesonida a dosis alta redujo la necesida de medicamento de rescate durante la noche pero no durante el dia. La adición de formoterol estuvo asociada con un incrementó significativo en el número de días libre de episodios.

El FEV1 incremento significativamente en todos los grupos durante el período de run-in e incrementó mas con la adición de formoterol. El PEF en la mañana y en la noche incrementó considerablemente cuando se adicionó formoterol.

En los grupos de formoterol el PEF de la mañana fue mas alto durante los primeros días de tratamiento, para el resto del período de 12 meses permaneció estable y considerablemente mas alto que en los grupos de budesonida sola.

Comparación de laba contra otros medicamentos de control a largo plazo

Estudios comparando la adición de beta-agonistas de acción prolongada a los esteroides inhalados contra otras terapias alternativas como modificadores de leucotrienos y teofilinas de liberación prolongada son limitados.

Nelson H y cols6 evaluaron los datos de dos estudios previos doble-ciego, aleatorizados, grupos paralelos en los que se evaluó la eficacia y seguridad de salmeterol inhalado 42 mug bid con zafirlukast oral 20 mg bid en un período de cuatro semanas de tratamiento.

Un total de 429 pacientes se evaluaron, 214 recibieron salmeterol y 215 recibieron zafirlukast oral. 25% de los pacientes en cada grupo recibieron beclometasona, 10% recibieron flunisolide. 40% adicional del grupo de salmeterol recibieron triamcinolona y el resto fluticasona.

En el grupo de zafirlukast 40% recibieron fluticasona y el resto triamcinolona. El PEF de la mañana (la medida de eficacia primaria evaluada) mejoró en el grupo de salmeterol significativamente mas (28.8 L/min) comparado con zafirlukast (13 L/min), P

El score de síntomas, los despertares nocturnos por asma y el uso de medicamento de rescate se vieron significativamente reducidos en mayor proporción en el grupo de salmeterol. Los pacientes en el grupo de salmeterol experimentaron un incremento significativamente mayor en el número de días libre de síntomas que en el grupo de zafirlukast.

El impacto sobre la calidad de vida de los pacientes evaluados según el score global AQLA fue significativamente mayor en los pacientes que se trataron con salmeterol comparado con pacientes tratados con zafirlukast (P<0.009).

Estudio sobre eficacia comparativa

En otro estudio Nelson H y cols valoraron la eficacia comparativa y la seguridad de la combinación combo de FP 100 mug mas salmeterol 50 mug in 1 inhalación dos veces al día versus montelukast 10 mg una vez al día en pacientes tratados con FP 100 mug 1 inhalación dos veces al día en un estudio multicentrico, doble-ciego, grupos paralelos. En total se incluyeron 447 pacientes: 222 en el grupo FP/Salm Combo y 225 en el grupo FP + montelukast.

Los grupos de tratamiento fueron similares en los valores basales y ambos grupos tuvieron mejorías estadísticamente significativas de todas las medidas de eficacia que se comparó con los valores basales. (P < .001).

PEF AM se mejoró significativamente en el grupo de FP/Salm combo comparado con el grupo de FP + montelukast en los primeros días de tratamiento. Esta mejoría se mantuvo a lo largo de las doce semanas de tratamiento. PEF PM fué mejorado significativamente en el grupo de FP/Salm combo comparado con el grupo de en los primeros días de tratamiento (P = .004), y durante todas las semanas de estudio (P < .001).

La medida clínica del FEV1 fué significativamente mejorado significativamente en el grupo de FP/Salm combo (+0.34 L) comparado con el grupo de FP + montelukast (+0.20 L) al final y durante todas las visitas clínicas (P .001)

Los pacientes tratados con FP/Salm combo demostraron una mejoría de casi dos veces (+15%) comparado con los pacientes tratados con FP + montelukast (+8%).

Durante el período de tratamiento, los pacientes en el grupo de FP/Salm combo tuvieron una reducción significante en el uso de albuterol suplementario (P < .001), un porcentaje mas alto de días libre de albuterol (P = .032), un score de síntomas de asma mas bajo (especialmente el score de disnea) (P = .017), comparado con el grupo de FP + montelukast.

No hubo diferencias significativas en los grupos de tratamiento para los síntomas de opresión torácica, sibilancias y el score total de síntomas.

Los tratamientos se toleraron bien y el perfil de eventos adversos fue similar. Tres eventos se consideraron serios (1 caso de hernia estrangulada en el grupo de FP/Salm combo group y 1 caso de hernia inguinal y 1 de diverticulitis en el grupo de FP + montelukast group), ninguno relacionado con la droga.

Eventos adversos potencialmente relacionados con la droga se reportaron en el 2% o mas de los pacientes en ambos grupos: candidiasis oral (1%, 2 %), faringitis (1%, 3%), disfonía (2%, <1%) y cefalea (2%, 1%), en los grupos de FP + Salm combo y FP + montelukast, repectivamente.

10 pacientes (6 en el grupo de FP + Salm combo y 4 en el grupo de GP + montelukast) se excluyeron del estudio a causa de eventos adversos, 6 de estos relacionados con la droga.

Preocupaciones con relación a la terapia de combinación de ICS más laba

Una de las mayores preocupaciones con relación a la terapia combinada de ICS mas LABA es el hecho de que al disminuir la dosis de ICS, la inflamación subyacente del asma se pueda enmascarar. A pesar de todas estas preocupaciones, hay una amplia evidencia que el uso de LABA en combinación con la terapia con ICS no enmascara la inflamación.

Desde una perspectiva clínica, si el uso de un beta-agonista de larga acción permitiera mayor inflamación de la vía aérea, es razonable esperar que habría una mas alta incidencia de exacerbaciones en los estudios a largo plazo.

Los estudios de Pauwels et al, Matz et al y Shrewsbury et al, ya reseñados demostraron un efecto positivo de la terapia de combinación con budesonida mas formoterol el primero y propionato de fluticasona mas salmeterol los dos últimos con reducción en la tasa de exacerbaciones comparada con la dosis doblada del corticosteroide inahalado solo.

Mas evidencia directa que los LABA no enmascaran la inflamación vienen de estudios de biopsia o de lavado bronquial. Sue-Chu et al estudiaron los efectos sobre la inflamación de FP 200 mug, FP 500 mug o FP 200 mug mas salmetrol y encontró que la adición del beta-agonista de larga acción mas que enmascarar la inflamación, tuvo un efecto benéfico.

Los pacientes que recibieron la terapia de combinación tuvieron un número reducido de mastócitos en la submucosa y niveles reducidos de linfocitos CD25+ . Wallin A et al en otro estudio con formoterol y budesonida, el número de mastocitos de la submucosa y en menor extensión el número de eosinófilos fue bastante reducido en los estudios de biopsia.

Conclusiones

En este breve artículo hemos revisado la evidencia científica y clínica acerca de la eficacia y seguridad de la terapia combinada de corticosteroides inhalados mas beta2 – agonistas en el tratamiento del asma para los pacientes cuyos síntomas no se trataron adecuadamente con corticosteroides inhalados a dosis baja. La terapia de combinación provee mejor control del asma que incrementar la dosis de los corticoides.

El tratamiento de combinación demostró ser superior a la adición de modificadores de leucotrienos a la terapia con corticosteroides inhalados.

A pesar de las preocupaciones en sentido contrario, la terapia de combinación no ha demostrado que enmascara la inflamación subyacente del asma; en su lugar se ha observado que reduce los marcadores de inflamación. La eficacia clínica de la terapia de combinación es probablemente una consecuencia de las acciones complementarias de estas drogas cuando se administran conjuntamente.

Bibliografía 

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