Hemorragia Alveolar Difusa

Guillermo Ortiz, MD; Fabio Varón, MD.
*Medicina Interna y Neumología, Jefe Servicio de Broncoscopia, Hospital Santa Clara, Bogotá

Definición y Patogénesis

La Hemorragia Alveolar Difusa (HAD) es un síndrome clínico que se manifiesta generalmente con hemoptisis, anemia y presencia de infiltrados en la radiografía de tórax. Desde el punto de vista anatómico, la HAD se define como la presencia de sangre en los espacios alveolares dístales sin que se pueda identificar ninguna anormalidad endobronquial (1).

La presentación radiológica aguda de la HAD se caracteriza por la presencia de infiltrados de ocupación alveolar en la RX de tórax de predominio perihiliar y bilateral que van confluyendo para configurar una imagen de completa consolidación del espacio aéreo, generalmente los ápices y la periferia de los pulmones son respetados. Estos infiltrados se resuelven en una a dos semanas, pero con los episodios repetidos de sangrado se puede desarrollar fibrosis intersticial (2).

El síndrome de hemorragia alveolar generalmente se manifiesta como un cuadro de inicio súbito, que compromete la microvasculatura pulmonar. Dentro de las entidades nosológicas definidas, cuya manifestación clínica puede ser la HAD tenemos el síndrome de Goodpasture, las vasculitis pulmonares y la hemosiderosis pulmonar primaria. Dado que la presentación de estas entidades puede ser indistinguible, es útil agruparlas como síndrome clínico de HAD e incluirlas dentro de los diagnósticos diferenciales (3).

En este síndrome clínico puede afectarse únicamente el pulmón como es el caso de la la hemosiderosis pulmonar primaria o pude estar asociado con enfermedad de otros órganos especialmente los riñones como es caso del Síndrome de Goodpasture o con compromiso multisistemico como se observa en el Lupus Eritematoso Sistémico (LES). La extensión del compromiso extrapulmonar es de gran utilidad para la elaboración de un diagnóstico adecuado (3.)

La inflamación de la microvasculatura pulmonar (capilaritis) ocurre en una amplia variedad de desórdenes vasculíticos sistémicos. Gran parte de las descripciones patológicas de biopsias pulmonares realizadas en pacientes con hemorragia alveolar difusa se centran en la aparente lesión inflamatoria de las arterias o de las venas (4). En muchos casos la inflamación vascular (capilaritis) puede ser la única manifestación de un desorden sistémico.

Aunque es frecuente encontrar capilaritis asociada a la HAD, esta asociación no se presenta en el 100% de los casos. Dado lo heterogéneo de este grupo de entidades clínicas, la presencia de capilaritis, que es un hallazgo patológico podría orientar hacia un desorden vasculitico sistémico (4), ver Cuadro 1.

Cuadro 1. Etiologias de la had

Con presencia de capilaritis pulmonar

Síndrome antifosfolípido Síndrome de Behcet Síndrome de Good Pasture Lupus eritematoso sistémico Granulomatosis de Wegener Polangitis microscópica Nefropatía asociada a IgA Síndrome pulmón riñón idiopático Púrpura de Henoch-schonlein Difenilhidantoína

Sin presencia de capilaritis pulmonar

Trasplante de médula ósea Amiloidosis cardíaca Daño alveolar difuso Desórdenes de la coagulación Coagulación intravascular diseminada Crioglobulinemia mixta esencial Hemosiderosis pulmonar primaria Lesión por inhalación Linfangiografía Linfangioleiomiomatosis Estenosis mitral Neumonía necrotizante Penicilamina Hemangimatosis pulmonar Angiosarcoma pulmonar Enfermedad veno-oclusiva pulmonar Anhidrido trimetílico Esclerosis tuberosa

La patogénesis de la hemorragia alveolar difusa no es un proceso completamente entendido ni uniforme para todas la entidades agrupadas bajo esta nomenclatura,en el caso del sindrome de Good-pasture parace ser que el evento más importante involucra la producción de anticuerpos en contra de la menbrana basal alvéolo capilar y glomerular dirigidos en contra de un antígeno común presente en ambas menbranas y al parecer desencadenado por un evento inflamatorio infeccioso (virus) o no infeccioso (fumar) que favorece la expresión de este antigeno y la reaccion inmulnología secundaria,en esta entidad se encuentran anticuerpos circulantes en contra de las menbranas basales correspondientes al riñón y al pulmón (1-23).

En el caso de las entidades en las que se encuentra histopatológicamente capilaritis parece que el depósito de complejos inmunes juegan un papel muy importante en el desarrollo de estas patologías con la activación posterior del complemento, liberación de aminas vasoactivas y de factores quimiotácticos. La presencia de complejos inmunes circulantes o asociados a las menbranas basales favorece el desarrollo de inflamación vascular (5). Sin embargo, la ausencia de complejos inmunes circulantes o en la histopatología no necesariamente implica la no participación en la patogénesis de las enfermedades ya que pueden ser removidos por los granulocitos pocas horas después de su generación siendo imposible encontrarlos en los cortes histopatológicos(6)

Los ANCAS (Anticuerpos Anticitoplasma de Neutrófilos), se han postulado como elementos que participan en la generación de vasculitis sistémicas como es el caso de la granulomatosis de wegener o la polangitis microscópica, en esta hipótesis se involucra a los ANCAS en la activación de neutrófilos y monocitos circulantes y la reacción cruzada de los ANCAS con antígenos presentes en la superficie endotelial. En general la activación neutrofílica desencadena la liberación de especies reactivas de oxígeno, enzimás lisosomales lo que causará lesión endotelial (4).

Clasificación

Se han propuesto múltiples clasificaciones, algunas con base en el estado inmunológico del paciente, Tabla 1 (2), con base en el mecanismo etiopatogénico (mediado complejos inmunes o anticuerpos antimembrana basal), otras tratan de establecer si está o no el riñón comprometido, Tabla 2 (3,4),o si el fenómeno denominado capilaritis está o no involucrado (5) (Cuadro 1).

La primera clasificación es muy útil (estado inmunológico) en la aproximación inicial al paciente con hemorragia pulmonar, ya que la clínica es muy inespecífica y el diagnóstico diferencial se estrecha de acuerdo a la competencia inmunológica del paciente.

Tabla 1. Clasificación de acuerdo a la competencia inmunológica

Huésped inmunocompetente	Huésped inmunocomprometido
Síndrome de Goodpasture	Enfermedades idiopáticas
Enfermedades del colágeno: LES Tumores G. Wegener Otras	Infecciones
Enfermedades aparentemente no mediadas inmunológicamente
Hemosiderosis Pulmonar Idiopática Discrasias sanguíneas Reacciones a drogas Tumores

La clasificación propuesta por Thomás e Irving en 1975 (3) y ampliada por el doctor Albelda (23) en 1984, en nuestro concepto brinda una aproximación más completa al combinar el mecanismo inmunopatogéenico, con la expresión pulmonar y renal de dichas patologías.

Tabla 2. Clasificación de Albelda (HAD).

Grupo 1: Hemorragia pulmonar asociada a glomerulonefritis y anticuerpos antimembrana basal. Grupo 2: Hemorragia pulmonar asociada a enfermedad renal pero sin anormalidades inmunológicas. Grupo 3: Hemorragia pulmonar asociada a glomerulonefritis y complejos inmunes. Grupo 4: Hemorragia pulmonar asociada a complejos inmunes y sin enfermedad renal. Grupo 5: Hemorragia pulmonar con anticuerpos antimembrana basal sin enfermedad renal. Grupo 6: Hemorragia pulmonar sin asociación inmunológica demostrable o enfermedad renal.

El concepto de capilaritis pulmonar como manifestación de patologías como la Granulomatosis Wegener, LES, Síndrome de Goodpasture, síndrome pulmón riñón idiopático, la enfermedad de Behcet, púrpura de Henoch-Schoenlein, nefropatía por IgA, síndrome antifosfolípido, el uso de difenilhidantoína y la emergente poliangeítis microscópica, se ha empleado de una manera equívoca como sinónimo de hemorragia alveolar difusa y está establecido que no es una característica universal como hallazgo histopatológico en pacientes con HAD (6); esto es que puede encontrarse hemorragia pulmonar sin capilaritis.

El diagnóstico del síndrome de hemorragia pulmonar difusa generalmente es clínico y radiológico mientras que el diagnóstico de capilaritis es estrictamente patológico y usualmente sugiere un proceso vasculítico sistémico subyacente. Esta distinción es importante porque va a influir en el diagnóstico diferencial, el tratamiento y el pronóstico (7).

A continuación se discutirán algunas precisiones sobre entidades específicas que podrían ayudar en el diagnóstico etiológico del síndrome de hemorragia alveolar difusa, vale la pena aclarar, que las mencionadas, ni son todas las entidades asociadas ni están todos los aspectos involucradas en cada una de ellas.

Síndrome de Goodpasture

Dentro del Grupo 1 de la clasificación de Albelda (23) está el síndrome de Goodpasture descrito en 1.919, fue utilizado inicialmente para describir cualquier enfermedad que se manifestara como un síndrome de hemorragia pulmonar y glomerulonefritis rápidamente progresiva (8). Actualmente el término se ha restringido a la tríada de hemorragia pulmonar, glomerulonefritis y anticuerpos antimembrana basal circulantes o evidenciados en las membranas basales (7).

Estos anticuerpos se unen específicamente a los antígenos de la membrana basal de los alvéolos, glomérulos, túbulos renales y plexos coroideos; se ha sugerido que los antígenos son las regiones no colagenosas carboxil terminal de la molécula de colágeno tipo IV, específicamente contra una subunidad monómerica de 28 kd dentro del dominio no colagenoso de la membrana basal. Estos anticuerpos pueden demostrar tanto en sangre como en tejidos con técnicas de inmunoflorescencia que evidencian depósitos lineares de IgG dentro del glomérulo y/o paredes capilares alveolares (8-23).

No hay reportes que definan la frecuencia de capilaritis pulmonar en el síndrome de Goodpasture, lo que se describe en los hallazgos patológicos es hemorragia aislada o asociada con membranas hialinas, engrosamiento intersticial con edema y/o BOOP (Bronquiolitis Obliterante con Neumonía en Organización) (5).Como se menciona inicialmente, la inmunopatogénesis de la enfermedad por anticuerpos antimembrana basal es compleja; claramente elementos genéticos predisponen a los pacientes a su desarrollo, posteriormente un agente todavía no definido o parcialmente definido (virus?) induce formación de auto anticuerpos contra los epítopes contenidas en el colágeno tipo IV, el cual está localizado principalmente en la membrana basal de los alvéolos y las nefronas.

El síndrome de Good-Pasture es una enfermedad poco común, representa 1-2% de todos los casos de glomerulonefritis rápidamente progresiva. En nuestro medio no hay estadísticas acerca de su incidencia. Es un desorden de pacientes de raza blanca, con predominio en los hombres, en una relación de 2:1 a 9:1. Se puede presentar en cualquier edad de la vida, sin embargo, el promedio de presentación es a los 35 años. Aunque también se describe una distribución bimodal con un pico en el adulto joven y en la década de los 60 años (8).

La presentación clínica típica ocurre en adultos jóvenes hombres, dentro de los cuales la mayoría tiene signos y síntomás pulmonares consistentes en tos seca, hemoptisis y disnea progresiva generalmente se asocian con evidencia de enfermedad renal, que se manifiesta con hematuria microscópica y niveles de creatinina altos. La hemoptisis es usualmente leve, algunas veces másiva siendo la causa más común de muerte en estos pacientes. Este grupo de pacientes corresponde al 60-80% de los pacientes, un 40% sólo tienen enfermedad renal y menos del 10% enfermedad limitada al pulmón. La mayoría de los pacientes tienen síntomás prodrómicos consistentes en fiebre, escalofríos, náuseas, vómito, pérdida de peso y dolor torácico (8).

El diagnóstico definitivo se basa tanto en las características clínicas como en la documentación de anticuerpos circulantes o en tejido contra la membrana basal. Estos anticuerpos séricos son altamente sensibles (97%) y altamente específicos (98%). El patrón de oro para el diagnóstico de este síndrome es la demostración de depósitos lineares de inmunoglobulinas dentro de las membranas basales alveolares y/o glomerulares. Estas inmunoglobulinas son del tipo IgG aunque se han reportado IgA E IgM. El pronóstico del síndrome de Goodpasture ha mejorado en los últimos 30 años con plasmaféresis e inmunosupresión, así como con las medidas de soporte del tipo hemodiálisis que en asociación con los test serológicos que contribuyen a su reconocimiento temprano (8).

Enfermedades del Colágeno y Hemorragia Alveolar

Lupus eritematoso sistémico

Es la enfermedad del colágeno que más se relaciona con hemorragia alveolar difusa. La mayoría de los pacientes con LES y este síndrome ya tienen diagnóstico establecido de LES, aunque en raros casos puede debutar con HAD (6). Aproximadamente 2% de todos los pacientes con LES presentan este cuadro, siendo una presentación poco frecuente pero con una alta mortalidad.

El espectro clínico va desde una forma rara, leve y crónica a un agudo y másivo sangrado que amenaza la vida. Afecta mujeres jóvenes igual que la enfermedad sistémica. Los pacientes se presentan con disnea, tos y algunas veces fiebre. En dos terceras partes de los casos es un cuadro agudo de menos de tres días. La hemoptisis ocurre en el momento de la presentación en un 50% de los pacientes y un pequeño número nunca desarrolla hemoptisis. El diagnóstico se basa en una alta sospecha clínica, infiltrados nuevos en la placa; la hipoxemia arterial es frecuente y profunda y la mitad de los pacientes requiere ventilación mecánica observa en estos pacientes un decremento en la hemoglobina sérica (9).

La nefritis lúpica (compromiso renal asociado al LES) está usualmente presente pero como una condición preexistente, más que una condición aguda, relacionada con la hemorragia alveolar. El compromiso renal tiene una alta asociación con la presentación clínica del síndrome clínico de hemorragia alveolar (93%) (9).

En la tercera parte de los casos los pacientes presentan una infección viral o bacteriana aguda, sobre todo en los pacientes que vienen con terapia inmunosupresora. En estos pacientes es prudente descartar infecciones por patógenos virales del tipo citomegalovirus, herpes virus o bacterianos como la legionella y el estafilococo (22).

Los hallazgos histopatológicos de la hemorragia alveolar aguda recuerdan a los de la neumonitis lúpica e incluyen infiltración intersticial tanto polimorfonuclear como mononuclear, membranas hialinas, necrosis y edema alveolar, trombosis microvascular, proliferación de la íntima vascular, trombos organizados intramurales cambios asociados a macrófagos cargados con hemosiderina (9).

La vasculitis que antiguamente se creía rara en este tipo de pacientes, y ahora descrita como capilaritis se reporta en las series hasta en un 80%, aunque como lo hemos mencionado no es específica de LES (22). Los estudios de inmunoflurescencia de tejido obtenido por biopsia pulmonar abierta o transbonquial evidencian en la mayoría de los pacientes con LES el depósito de complejos inmunes especialmente IgG y otros anticuerpos así como depositos de C3 dentro de las paredes alveolares, el intersticio y las células endoteliales.(22).

Como se menciono antes existen muchas similitudes entre la neumonitis lupica y la hemorragia alveolar en pacientes con LES, por lo que se ha propuesto que ambas representan la misma entidad con diferentes formás clínicas de presentación reflejando diferentes espectros de la enfermedad, caracterizadas ambas por lesión a la unidad alvéolo-capilar. (22).

El tratamiento consiste en corticoesteroides, especialmente bolos de metilprednisolona, en asociación con ciclofosfamida. En la literatura se encuentran reportes de casos en los que se menciona la utilización de azatioprina y 6-mercaptopurina, con resultados variables. La plasmaféresis se ha empleado en algunos pacientes con resultados anecdóticos sin datos de sobrevida en comparacion con la terapia inmunosupresora (22, 24, 25).

Artritis reumatoidea

En pacientes con artritis reumatoide, raramente se ha encontrado vasculitis pulmonar y hemorragia alveolar difusa. Los casos descritos se han visto en casos asociados a síndrome pulmón riñón y en asociación a seropositividad para ANCAS (9).

Polimiositis

En esta patología se han descrito algunos casos de hemorragia alveolar difusa y capilaritis pulmonar, junto con debilidad muscular y neumonitis aguda. En los cuales se ha observado una respuesta adecuada a los esteroides (9).

Enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC)

Los pacientes que exhiben EMTC, que tiene asociado a su cuadro clínico características de LES pueden presentar como complicación una hemorragìa alveolar y se supone que los mecanismos inmunopatológicos causantes de la hemorragia alveolar son similares (10).

Vasculitis pulmonares y hemorragia alveolar difusa

Granulomatosis de Wegener

Es un síndrome vasculítico que se caracteriza por una inflamación granulomatosa necrotizante del tracto respiratorio superior e inferior, glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria y vasculitis de pequeños vasos. Adicionalmente se han descrito formás limitadas de GW que respetan el riñón (17, 25).

La identificación de una nueva clase de autoanticuerpos, llamados ANCAS ha facilitado el diagnóstico de GW y de las vasculitis englobadas bajo el amplio término de pauci-inmunes y que incluyen la poliangeítis microscópica y el Síndrome pulmón riñón idiopático. Los ANCAS, son anticuerpos dirigidos contra los gránulos primarios del neutrófilo y lisosomás del monocito. Estos anticuerpos de acuerdo al patron de inmunofluorescencia se dividen en dos grupos llamados citoplasmático (c-ANCAS) y perinuclear (p-ANCAS) , interesándonos en esta sección los primeros por su alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de la GW (20).

La GW afecta pacientes entre 30 y 60 años de edad , sin predominio de genero. Es una enfermedad rara, la incidencia es desconocida, pero se describe una prevalencia de 3 por 100.000 personas en Estados Unidos (18). No hay datos en nuestra población, encontrado algunas series de casos. La granulomatosis de Wegener es una vasculitis sistémica que posee una amplia gama de presentación clínica que va desde leve, indolente hasta una forma aguda, agresiva asociada a un grave compromiso multisitémico. Dada esta amplia gama de presentaciones clínicas en más o menos un 30% de los pacientes el diagnóstico puede tardarse más de un año.

Los órganos comprometidos más frecuentemente en la granulomatosis de Wegener son en primer lugar aquellos que conforman el tracto respiratorio superior como son los oídos, nariz y garganta afectados en un 70 % en el inicio de la enfermedad y 92% durante el seguimiento; esto fue descrito en una de las series más grandes de casos en los cuales se agruparon 158 pacientes y se siguieron por más de 16 años (19). El siguiente órgano comprometido es el pulmón (45% al inicio y 85% durante el seguimiento). La sintomatología del compromiso pulmonar está dada por tos, hemoptisis o pleuritis y se manifiesta en la radiología como infiltrados pulmonares, nódulos o ambos. Vale la pena anotar que la hemorragia alveolar difusa en GW es una forma inusual de presentación y pareciera que representa una variante fulminante en la cual también el compromiso renal es muy prevalente así como la mortalidad (17, 25).

El compromiso renal ocurre en menos del 20% de los pacientes durante la presentación inicial, pero hasta en un 75% durante el seguimiento, siendo esta manifestación clínica una una causa de morbimortalidad. Fuera de la hematuria, la glomerulonefritis es casi siempre asintomática. Otros órganos involucrados son los ojos en un 52% de los pacientes. Otras manifestaciones menos específicas son artralgias, mialgias, fiebre, pérdida de peso, lesiones de piel, compromiso del sistema nervioso y pericarditis. En los casos de compromiso agudo y severo el pronóstico en pacientes no tratados es ominoso con un tiempo de sobrevida de cinco meses, con los regímenes terapéuticos actuales la sobrevida a cinco años es del 85% (19).

Poliangeitis microscópica

Es una vasculitis sistémica de pequeño y mediano vaso asociada con glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria, sin evidencia clínica o patológica de GW, neoplasia u otra enfermedad asociada con estos hallazgos. Es una patología con características propias y por su compromiso tanto de vasos de mediano y pequeño calibre al contrario de la Poliarteritis nodosa, compromete frecuentemente el pulmón. Se ha descrito una fuerte asociación entre los p-ANCA y esta patología. Los ANCA están presentes entre un 50 a 90% de los pacientes (12).

La frecuencia de capilaritis en poliangitis microscópica no es clara, aunque hay reportes de que hasta en un 30% está presente. Los pacientes demuestran un patrón normal de inmunoflorescencia sin evidencia de complejos inmunes circulantes. Es una enfermedad rara con una incidencia de 2.4 casos por millón. La hemorragia pulmonar ocurre en un 30 a 50% de los pacientes y frecuentemente domina el cuadro siendo la presentación que conlleva más mortalidad (12). La terapia inmunosupresora con esteroides y ciclofosfamida ha mejorado la sobrevida hasta el 70% a 10 años (12).

Síndrome de Churg-Strauss

También llamada angeítis alérgica, es una vasculitis de pequeño vaso de presentación inusual; asociada con asma y eosinofilia en sangre o tejidos comprometidos. La incidencia en Estados Unidos es de 2,4 casos por millón. La hemorragia alveolar difusa es una complicación muy rara. La respuesta a los esteroides es buena alcanzando remisiones en el 80% de los pacientes.

Síndrome de Behcet

Es un síndrome descrito en 1937, consiste en estomatitis aftosa recurrente, úlceras genitales e iridociclitis, también incluye compromiso de otros órganos como piel, sistema gatrointestinal, corazón, pulmón y sistema nervioso (11, 26).

Es una vasculitis con depósito de complejos inmunes en su patogénesis. El compromiso pulmonar es raro, cuando se presenta se manifiesta como hemoptisis episódica. Las características histopatológicas son las de una vasculitis necrotizante neutrofílica o linfocítica que envuelve todos los tamaños de arterias, venas y capilares pulmonares (11).

Las complicaciones incluyen infartos pulmonares, trombosis arteriales y venosas y aneurismás de las arterias pulmonares elásticas. La hemorragia pulmonar puede resultar de destrucción de las arterias pulmonares, ruptura de aneurismás, infartos pulmonares o capilaritis pulmonar extensa. Los estudios de inmunoflorescencia revelan en las paredes de las venas pequeñas y los capilares IgG, C3, C4 y complejos inmunes (5).

Púrpura de Henoch- Schoenlein

Es un síndrome clínico patológico caracterizado por púrpura palpable, artralgias, dolor abdominal, sangrado gastrointestinal y compromiso renal y pulmonar. Es una enfermedad de la infancia (5). La característica histopatológica corresponde a una vasculitis generalizada de pequeños vasos con depósitos de complejos inmunes del tipo Ig A. El compromiso pulmonar es raro e incluye vasculitis con hemorragia alveolar difusa e infarto pulmonar.