El Efecto de la Tibolona en Diabetes

La administración de tibolona, 2.5 mg por día, a mujeres viejas con diabetes tipo 2 no produjo cambios significativos en el perfil lipídico61. El tratamiento con tibolona está asociado con un aumento de la sensibilidad a la insulina en mujeres con resistencia a la insulina. Aunque algunos no han reportado efectos en mujeres normales39,47,62,63. Por lo tanto, la tibolona es una opción atractiva para mujeres postmenopáusicas con diabetes mellitus.

Efecto de la tibolona en el útero

La tibolona no estimula la proliferación endometrial. Esto es porque el predominante si no exclusivo metabolito de la tibolona producido en el endometrio el Δ-4 isómero, se une al receptor de progesterona y protege el endometrio de los efectos agonistas de los 2 metabolitos estrogénicos6-9. Este efecto protector ha sido documentado en estudios humanos a largo plazo (más de 8 años)8,9,12,20,21,64-66.

Se han reportado casos aislados de proliferación endometrial, por ejemplo 4 de 150 mujeres tratadas con 2.5 mg diarios por 2 años67. En un seguimiento de 5 años, 47 de 434 mujeres experimentaron sangrado, y de éstas 11 tenían pólipos y fibroides endometriales, pero hubo 2 hiperplasias simples y 2 con carcinoma endometrial in situ68.

Esto refuerza el concepto clínico estándar de investigar el sangrado vaginal persistente en la mujer postmenopáusica. En el estudio clínico más grande en EE. UU., se observaron tres casos de cáncer endometrial. Pero en cada caso fue detectado más tarde un carcinoma cuando las muestras de biopsia iniciales fueron examinadas más intensamente42.

Sin embargo un segundo estudio grande de dos años fue realizado, el estudio THEBES, que no encontró ni hiperplasia ni cáncer en el grupo tratado con tibolona69.

Las tasas de sangrado por deprivación con el tratamiento con tibolona ha sido comparable con el tratamiento con terapia combinada continua de estrógenos progestágenos,13,38,64,15 pero una bien diseñada comparación de estudios clínicos indican que la tasa es menos con la tibolona14,16,22,70,71.

Además la amenorrea se alcanza más rápido, 90% de las mujeres tratadas con tibolona son amenorreicas a los 6 meses14,168,72.

El sangrado es menor en mujeres mayores y puede ser más grande con la dosis de 2,5 mg comparados con la dosis de 1.25 mg pero la diferencia es muy pequeña para ser detectada en algunos estudios17,42,73.

Algo muy importante es que la falta de correlación se ha observado entre el sangrado y el grosor endometrial medido por ultrasonido73,74. Esto de nuevo enfatiza la necesidad de biopsia a mujeres tratadas con tibolona con sangrado persistente.

Evaluaciones cuidadosas en mujeres con fibromas quienes han sufrido y han sido tratadas con tibolona han revelado que no hay evidencia de crecimiento de los miomas en un periodo de 3 años de seguimiento75,77. Además, el tratamiento con tibolona previene efectivamente los fogajes y la pérdida ósea y no altera la respuesta de los fibromas con los análogos de GnRH78.

Los efectos de tibolona en la mama

La mama es una complicada factoría de estrógenos. El tejido mamario, normal y anormal, contiene todas las enzimas necesarias para la formación de estrógenos (sulfatasas, aromatasas, y 17 β hidroxiesteroide dehidrogenasa) y la conversión de estrógenos en sulfatos (sulfotransferasas). La concentración de sulfato de estrona es alto en la mama (mayor que la del plasma) y aún más alta en el tejido canceroso.

Este estado se alcanza en las mujeres postmenopáusicas con niveles sistémicos muy bajos, indicando que el mecanismo local es operativo.

La mayor vía de síntesis de estrógenos en las células de tumores de mama humanos es por conversión de sulfato de estrona por la estrona sulfatasa. Una vía que es más importante que la vía de la aromatasa79. La aromatasa es una enzima compleja que produce la conversión irreversible de andrógenos en estrógenos.

La localización de la actividad de aromatasa es predominantemente el tejido estromal de la mama. Comparado con el tejido normal. Los niveles de sulfato de estrona y estradiol fueron mayores en el tejido tumoral80. La actividad de sulfatasa es mayor (130-200 veces) que la actividad de aromatasa en todos los tejidos de mama examinados y la actividad de la sulfatasa y aromatasa fue mayor en el tejido tumoral que en el tejido normal.

Así, la concentración de estrógenos en la mama es mayor en mujeres con cáncer de mama, y la formación de estradiol de los estrógenos sulfatados es la vía primaria. Más importante. Este aumento en la actividad estrogénica es independiente del estado del receptor de estrógenos en el tejido.

La tibolona y sus metabolitos inhiben la estrona sulfatasa y la 17β hidroxiesteroide dehidrogenasa en células estromales normales y en células de cáncer de mama hormono-dependientes (MCF-7 y T-47D)81-84.

Esto inhibe la conversión de sulfato de estrona a estradiol. Además, la tibolona y sus 3 hidroxymetabolitos aumentan la conversión de estrona a estrona sulfato aumentando la actividad de la sulfotransferasa85. La tibolona y sus 3 metabolitos inhiben la conversión de estrona a estradiol por la 17β hidroxiesteroide deshidrogenasa82.

Aunque estos efectos imitan acción progestínica. La tibolona es más potente. La tibolona aumenta la actividad de la aromatasa en células estromales pero solamente a altas concentraciones de las que hay en las células in vivo83.

En el modelo de la rata y el ratón de cáncer de mama (cáncer inducido por 7,12 dimetilbena( a)antracene, DMBA), la tibolona ejerce una acción protectora del mismo grado que el tamoxifeno86. Sin embargo, la tibolona no es antiestrogénica y no inhibe la aromatasa. Por lo tanto, el mecanismo se explica por los efectos enzimáticos descritos anteriormente, inhibición de sulfatasa y 17β hidroxiesteroide dehidrogenasa y estimulación de sulfotransferasa para aumentar la producción de sulfatos inactivos83.

Además, la tibolona aumenta la diferenciación celular y estimula la apoptosis, al menos en tejido mamario normal in vitro87. Un aumento de la apoptosis es una acción de la molécula madre de la tibolona y sus Δ-4 isómeros. Así, la tibolona actúa como la progestina y un andrógeno débil en los estudios de líneas de células mamarias en que se examinan proliferación, diferenciación y apoptosis.

La tibolona y sus metabolitos no muestran la misma actividad dirigida hacia la enzima sulfatasa en todos los tejidos. Una fuerte inhibición de sulfatasa es un hecho mayor en las células mamarias. Pero la tibolona y sus metabolitos inhiben la sulfatasa sólo moderadamente en el endometrio (contribuyendo a la acción antiestrogénica) y no proveen inhibición en el hueso (permitiendo un mayor impacto estrogénico)88.

La terapia hormonal postmenopáusica:

Aumenta la densidad mamaria en la mamografía encerca del 10% – 20% de las usuarias de estrógenos y cerca del 20%-35% en las usuarias de estrógenos progestinas, un efecto que ocurre dentro de los primeros meses de tratamiento.

Al contrario, la tibolona no aumenta la densidad mamaria y causa mucho menos mastalgia que la vista con el tratamiento estrogénico14,26,42,71,89-93. Es lógico concluir que estas respuestas favorables son una consecuencia de los efectos de la tibolona en las enzimas del tejido mamario involucradas en la producción local de estrógenos.

El estudio Livial Intervention following Breast cancer: Efficacy, Recurrence, And Tolerability Endpoints (LIBERATE) fue un estudio multinacional, controlado con placebo, randomizado de mujeres con síntomas vasomotores, quienes habían tenido cáncer de mama tratado quirúrgicamente en los 5 años anteriores94.

El estudio se diseñó para demostrar que la tibolona era superior que el placebo. Pero cuando el comité de seguridad de la droga se percató que parecía que había un exceso de cáncer de mama en el grupo de tratamiento, se canceló el estudio en Julio 31 de 2007, 5 meses antes del final programado.

La duración media de la participación fue cerca de 3 años, con un amplio rango de unas pocas semanas de casi 5 años. Las participantes usaron una variedad de tratamientos adjuntos, principalmente tamoxifeno, 66.8%; y 6.5% inhibidores de aromatasas. La dosis de tibolona fue 2.5 mg/día, el número final de análisis fue de 1.556 mujeres en el grupo tratado y 1.542 en el grupo placebo. El rango de edad de las mujeres fue de 40 a 79 años, con un promedio de 52.7 años.

El 57.8% tenía nódulos linfáticos positivos y el 70% tenía un tumor estado IIA o mayor.

El estatus de los receptores de estrógenos se conoció en 2.808 mujeres en quienes los tumores fueron receptor estrogénico positivo en el 77.8% En el análisis de intento de tratar. El riesgo relativo para cáncer de mama recurrente en el grupo tratado con tibolona fue de 1.40 (IC 95%, 1.14-1.70) El riesgo absoluto para tibolona fueron 51 cánceres por 1.000 mujeres año, y 36 en el grupo placebo. El aumento ocurrió sólo en mujeres con tumores con receptores estrogénicos positivos.

No hubo diferencias en tasas de mortalidad entre los dos grupos durante el periodo de 5 años del estudio.

No hubo diferencias en los eventos cardiovasculares o cánceres ginecológicos, y aunque sorpresivamente no hubo mejoría de los síntomas vasomotores, medidas de calidad de vida, y densidad ósea con el tratamiento con tibolona.

¿Cómo los resultados del LIBERATE que indican una acción estrogénica de la tibolona en la mama de sobrevivientes de cáncer concuerdan con lo que indica la literatura de que la tibolona ejerce un efecto antiestrogénico en el tejido mamario? Indudablemente, era lógico esperar que la tibolona tuviera un efecto saludable en la mama.

Está bien documentado que la mama responde a la tibolona con menor estimulación comparada con los estrógenos, juzgando por los cambios en la densidad mamaria mamográfica y las características del tejido obtenido por aspiración con aguja fina. En el estudio clínico LIFT (discutido en la sección de hueso) que tenía fracturas vertebrales como objetivo primario y cáncer de mama como objetivo secundario. El riesgo de cáncer de mama a 3 años fue significantemente reducido a 68% con el tratamiento con tibolona, aunque la dosis fue menor, 1.25 mg/día95.

La literatura previa documenta acciones benéficas de tibolona reflejada en los senos:

Sin embargo, el impacto de tibolona en el tejido mamario normal. La actividad de la tibolona de bajar los niveles estrogénicos bioactivos en los tejidos blancos puede perderse en las células cáncerosas.

Los efectos contrarios encontrados en el LIFT pueden reflejar su población vieja de mujeres a alto riesgo de fracturas. Una población que también difirió por tener más bajo peso corporal, no historia de uso de tamoxifeno, y más bajo riesgo de cáncer de mama.

Aunque el estudio LIBERATE se puede aplicar a todas las sobrevivientes de cáncer de mama. Hablando en un estricto sentido científico. Los resultados fueron derivados principalmente de usuarias de tamoxifen con 10 veces menos usuarias de inhibidores de aromatasas.

La posibilidad de que los estrógenos o la tibolona pudieran interferir con los efectos benéficos del tamoxifeno o los inhibidores de aromatasas había sido siempre una objeción del tratamiento de las sobrevivientes con hormonas estrogénicas. En un análisis de un subgrupo del estudio LIBERATE. El grupo de mujeres que usaba inhibidores de aromatasas tenía un mayor riesgo de recurrencia de cáncer de mama comparado con tamoxifeno. Sin embargo el intervalo de confidencia fue amplio debido al relativamente pequeño número.

Los posibles efectos estrogénicos de la tibolona podrían ser más pronunciados en un cáncer de mama oculto en un tejido depletado de estrógenos, comparado con un tejido donde el tamoxifeno se ha unido a los receptores de estrógenos y prevenía la estimulación estrogénica.

No sabemos si los datos del LIBERATE tienen significado para futuros tratamientos. Sin embargo, hasta que haya nuevos datos. El uso de tibolona en mujeres con historia de cáncer de mama permanece relativamente contraindicada