El Efecto de la Tibolona en el Sistema Cardiovascular

Consiste en los efectos de tibolona sobre el HDL-c en mujeres postmenopáusicas. Los micos tratados con tibolona tienen muchos más bajos niveles circulantes de HDL-c que los micos controles.32,33 Aunque el tratamiento con tibolona resultó en niveles más bajos de HDLc, la extensión de la arteriosclerosis arterial coronaria no fue significantemente diferente a del grupo control. Resultados similares se observaron en las arterias carótidas33.

Esa observación originó la pregunta de si las reducciones de HDL-c notadas entre los animales tratados con tibolona se asociaron con las significantes reducciones fisiológicas de la función de HDL-c. El HDL-c tiene un papel crítico en el transporte reverso del colesterol, el mecanismo por el cual el colesterol de las células (p. ej.

El colesterol de la pared arterial) puede retornar a través del plasma al hígado para ser excretado34. Además se ha encontrado que la capacidad de flujo del colesterol predice la severidad y extensión de la enfermedad arterial coronaria en pacientes humanos35.

Los micos postmenopáusicos tratados con tibolona no tenían reducción de flujo de colesterol36. Esta disociación entre las reducciones en la concentraciones circulantes de HDL-c y la falta de cambios en la función de HDL-c sugiere que tal vez esto ocurra en gran parte por el hallazgo de que la arterioesclerosis arterial coronaria no se aumentó en el modelo de los micos.

Los estudios clínicos a corto plazo uniformemente documentan que el tratamiento con tibolona, 2,5 mg/día reduce los niveles de HDLc en mujeres en alrededor del 20%.

Sin embargo, también hay una reducción en el colesterol total (cerca del 10%) y triglicéridos (cerca del 20%) y una leve disminución o no cambio en los niveles de LDL-c24,37-43. En mujeres. Por lo tanto, la tibolona no aumenta los niveles de LDL-c, y la reducción de HDL-c es menos que la registrada en micos.

Además, la tibolona disminuye la oxidación de LDL-c y produce una disminución del LDLc denso y pequeño (que es más aterogénico). Ambos cambios pueden ser benéficos43. Los potenciales efectos dañinos asociados con reducción del HDL-c son además balanceados por la reducción en endotelina y lipoproteínas asociadas con tibolona. Los efectos antianémicos detectados en mujeres con angina, y una mejoría en la sensibilidad a la insulina42,44,47.

En estudios a más largo plazo, los niveles de HDLc no vuelven a la línea de base al final de 2 años de tratamiento. Pero retornan a la línea de base al final de los 3 años42,48,50. Y otros estudios han encontrado que la disminución el HDL-c es estadísticamente insignificante51,52.

El reconocimiento que las reducciones en HDL-c son potencialmente dañinas está basado en los importantes papeles del HDL-c en la mediación del movimiento del colesterol, las células cargadas de lípidos y la inhibición de la oxidación del LDL-c.

Modelo de los Micos

Sin embargo, los resultados experimentales en el modelo de los micos indican que la reducción en las concentraciones de HDL-c no son directamente paralelas a las reducciones en funciones importantes del HDL-c. Al menos una razón para la falta de correlación directa es la naturaleza compleja de las lipoproteínas HDLc. Una colección heterogénea de partículas que difieren en sus actividades53. El cambio global de niveles de HDL-c no refleja cambios específicos en partículas que pueden afectar actividades biológicas específicas.

Con resultados similares en el modelo de los micos, un estudio randomizado en mujeres demostró reducciones significantes niveles de HDL-c (promedio 27% causado por el tratamiento con tibolona, 2.5 mg/día que fue debido a una disminución de una subclase de partículas de HDL-c y medidas de las funciones antiaterogénicas de HDL-c (el transporte reverso de colesterol y la inhibición de la oxidación de LDL) que no fueron alteradas47. El estudio fue limitado por la corta duración del tratamiento de 12 semanas. Sin embargo, los hallazgos son consistentes con los obtenidos en el experimento de 2 años en los micos.

Esos resultados en humanos fueron confirmados y fortalecidos por un estudio de 68 mujeres postmenopáusicas randomizadas en tratamiento diario por 3 meses con 2.5 mg de tibolona y placebo54. Los cambios en HDL-c fueron asociados con un aumento en la actividad de lipasa hepática. Un efecto androgénico, de nuevo sin alterar la habilidad del plasma de mantener el flujo de colesterol.

Los resultados en el modelo de los micos son consistentes con un impacto global neutro en el sistema cardiovascular33.

Un seguimiento a largo plazo (promedio de 7.5 años) de mujeres tratadas con tibolona no encontró aumento en el grosor de la íntima de la carótida y el número de placas arteroescleróticas, resultados que son consistentes con el modelo de micos55.

Este impacto neutral es soportado posteriormente por la imposibilidad de encontrar algún efecto de la tibolona sobre la dilatación experimental de la arteria braquial o sobre las medidas de la resistencia vascular medida en las arterias carótida y cerebral media51,56. Por otro lado, un método estudiando la dilatación venosa en la mano encontró una mejoría en la respuesta dependiente del endotelio después del tratamiento con tibolona57.

El infarto del miocardio y la falla cardíaca han sido reportados como asociados con hiperactividad simpatética del sistema nervioso autónomo cardíaco, y el tratamiento con tibolona disminuye los niveles plasmáticos de los ácidos grasos libres, y el efecto resulta en una mejoría de la relación del tono simpatético y el parasimpatético58.

Otro efecto favorable conectado con tibolona y sus metabolitos es un impacto directo en las células endoteliales que resulta en una disminución benéfica en las moléculas de adhesión endotelialleucocito, otro hallazgo similar al del modelo animal de los micos59.

El estudio OPAL (Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tibolone) fue un estudio randomizado de 3 años, doble ciego en 6 centros de EE. UU. y 5 en Europa, tratando 866 mujeres postmenopáusicas con 2.5 mg de tibolona diaria, 0.625/2.5 mg diarios de estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona, o placebo60. El objetivo arterial del estudio fue la medida del grosor de la íntima media arterial por ultrasonido cada 6 meses.

Ambos, el grupo tratado con tibolona y el tratado con estrógenos/progesterona:

Demostraron un aumento del grosor de la íntima media en el período de tiempo del estudio, a una tasa significantemente mayor que el grupo placebo. Llevando a la conclusión que tanto el tratamiento con tibolona como con los estrógenos/progesterona aumentan la arterioesclerosis comparada con el grupo placebo.

En el estudio OPAL, las mujeres europeas difieren de mujeres americanas en muchas maneras: lípidos más altos, mayores niveles de presión sanguínea, más fumadoras. Las mujeres histerectomizadas fueron excluidas en los EE. UU., pero no en Europa (28% de la población del estudio).

Los resultados promedios globales, indudablemente, indicaron una diferencia comparando ambos grupos de tratamiento con el placebo. Pero en las mujeres europeas, la arterioesclerosis, mediada por el grosor de la íntima media, mejoró en el grupo placebo, haciendo fácil calcular la diferencia significante comparados con los grupos tratados. En las mujeres americanas, no hubo diferencias comparando los 3 grupos de tratamiento, pues todos mostraron aumento del grosor. Así la conclusión final fue influenciada por los resultados en las mujeres europeas. Los investigadores no pudieron explicar estas diferencias.

Desafortunadamente, el estudio OPAL no alcanzó su propósito en dar datos robustos sobre los efectos cardiovasculares, debido a lo viejo de la población de las mujeres y a las notables diferencias en los resultados entre mujeres europeas y americanas. Continúa siendo una buena razón de creer que la tibolona tiene un efecto neutro en el sistema cardiovascular. Además, la tibolona no afecta adversamente la presión sanguínea en mujeres con hipertensión establecida40.