Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) y cáncer mamario y Endometrial

Contribución Original

Gildardo Gallego Noreña*

* Profesor Oncología Ginecológica – Universidad de Antioquia.

Resumen

El objetivo de este artículo es analizar secuencialmente diferentes trabajos relacionados con la terapia de reemplazo hormonal (TRH) y el riesgo de cáncer de endometrio y mama.

Se analizan varios trabajos y se concluye que la TRH no tiene riesgo de cáncer endometrial siempre y cuando el estrógeno esté asociado con progesterona por lo menos por 12 a 14 días de cada ciclo.

En cuanto al cáncer de mama, se analizan los trabajos de Bergkvist, el estudio de las enfermeras, el meta-análisis de Dupont y Page, el meta-análisis de Amstrong, y el trabajo del Grupo Colaborativo el cual reúne 51 estudios y analiza 52.705 mujeres con cáncer de mama y 108.471 controles, el trabajo de Trudy Bush y Maura Witeman, y finalmente el estudio WHI (Whomen’s Health Initiative). De todos estos estudios se concluye que existe un leve riesgo de cáncer de mama con el uso de terapia hormonal por tiempo prolongado, éste es del 1.4 a 1.7, riesgo que según los autores es pequeño. Los médicos deben acompañar a las mujeres que deciden tomar estrógenos como también a las que deciden no hacerlo.

Palabras clave: Cáncer mamario y endometrial. Terapia de reemplazo hormonal.

Abstract

The purpose of this article is to analyze some studies related to the use of Hormone Replacement Therapy (HRT) and the risk of breast and endometrial cancer.

It is concluded that there is not an increased risk of endometrial carcinoma with HRT if progestins are given at least for 12 to 14 days lach cycle.

In relation to breast cancer, the studies by Berkwist, the Nurse’s Study, the methanalysis by Dupont and Page and the methanalysis by Amstrong as well as the work of Trudy Bush and Maura Whitman and the WHI Study, are analysed. Those studies

show that there is a slight increase in breast cancer with the use of HRT, related to long duration of use where the resk is 1.4 to 1.7 that is considered low by the majority of the investigator. Doctors should discusse whit the patients the risks and benefits of HTR and the different alternatives, as well.

Key words: Breast and endometrial cancer. Hormonal replacement therapy.

Introducción

Actualmente vivimos en una sociedad la cual cada vez es más longeva. Hace 200 años menos del 30% de las mujeres vivían lo suficiente como para llegar a la menopausia y ahora el 90 % lo logran. Para el año 2020 en la población mundial se calculan 45 millones de mujeres menopáusicas.

En la mayoría de veces el promedio de edad de la menopausia es determinado por factores genéticos y ambientales, pero la expectativa de vida ha aumentado cerca de 20 años en el último siglo. El tiempo que una mujer vive después de la menopausia corresponde a un tercio de su vida, razón por la cual se le debe brindar gran atención para que tenga una calidad de vida excelente.

La TRH busca restablecer el ambiente hormonal el cual se ha perdido. Existen muchos tipos de TRH. Los más comunes se basan en estrógenos, progestágenos o combinaciones de ambos. Otros fármacos, como andrógenos, tibolona, antiestrógenos y medicinas naturales se han incluido en la terapia de reemplazo y producen diferentes beneficios para el alivio de los síntomas menopáusicos.

Gran cantidad de estudios sustentan que el reemplazo hormonal puede mejorar los síntomas menopáusicos; disminuyen los síntomas vasomotores tales como oleadas de calor, sudoraciones, fogajes, etc. Previenen la osteoporosis y el riesgo de fracturas, mejoran la atrofia urogenital, mejoran los cambios tróficos de piel, previenen la caída del cabello y previenen la enfermedad de Alzheimer. Los posibles efectos benéficos sobre el sistema cardiovascular son hoy tema de debate.

Después de 50 años de prescripción de suplencia hormonal posmenopáusica con estrógenos naturales y progestágenos se puede afirmar que se trata de una terapia confiable y con probados beneficios. A pesar de los evidentes beneficios, menos del 20% de las mujeres en Estados Unidos continúan con terapia hormonal por largo plazo. Además, un porcentaje considerable de las mujeres que inician terapia la abandonan por razones económicas o por reacciones secundarias que son menores o por temor al cáncer.

Las razones para evitar o descontinuar la TRH son: sangrado vaginal, sensibilidad mamaria, aumento de peso, irritabilidad atribuida a síndrome premenstrual, cefalea, migraña y calambres en los miembros inferiores^{2, 3}.

Si aceptamos la TRH como una alternativa para mejorar la calidad de vida, tendremos que aceptar los posibles riesgos y por lo tanto una posible relación del uso de TRH con el cáncer de mama.

Contraindicaciones de la TRH

No todas las mujeres son candidatas para TRH, algunas tienen contraindicaciones muy reconocidas consideradas como absolutas: neoplasias estrógeno-dependientes como cáncer de mama o endometrio, sangrado uterino de causa desconocida, trombosis vascular reciente con o sin embolia, insuficiencia hepática aguda, enfermedad cerebral vascular hemorrágica o trombótica y endometriosis.

Las contraindicaciones relativas son: infarto del miocardio reciente, enfermedad vascular, hiperlipidemia familiar, leiomiomas grandes sangrantes y mastopatía quística sintomática³.

Bases de apoyo de la relación entre Estrógenos y Cáncer de Mama

A medida que aumenta la edad de la mujer se incrementa el riesgo natural de cáncer de mama, por lo tanto si ésta vive más años existe un mayor riesgo para desarrollar cáncer de mama.

Desde tiempo atrás se sostiene que el cáncer de mama es hormonodependiente, que la concentración elevada y sostenida de estrógenos estimula la aparición del cáncer de mama, ya que los estrógenos estimulan la proliferación del epitelio ductal, aumento de la vascularización y del número de mitosis, angiogénesis, hiperplasia e hipertrofia de las células ductales mamarias, hasta transformarlos en células neoplásicas. El estímulo estrogénico se demuestra en el epitelio ductal y acinar por la presencia de receptores de estrógenos (RE)^4,5. Un período de exposición estrogénica prolongada sin oposición de progestágeno, por ejemplo, actuaría como un factor de riesgo para desarrollar cáncer mamario. Por la misma razón la ooforectomía prematura disminuye la incidencia de cáncer de mama.

En cuanto a los progestágenos, se suponía que actuaban en el tejido mamario protegiéndolo igual que en el tejido endometrial, es decir, atenuando la acción estrogénica, pero varios estudios han demostrado que el progestágeno tiene acción estimulatoria en la glándula mamaria.

Se sostiene que el cáncer mamario es más frecuente en mujeres cuyo período de exposición estrogénica es largo: menarca temprana antes de 9 años y menopausia tardía después de 52 años, lo cual se denominó ventana estrogénica de Koreman⁶. En el mismo orden de ideas de la relación estrógenos y cáncer de mama, actuarían como factores de riesgo la nuliparidad, el primer embarazo tardío (después de los 30 años), terapia hormonal estrogénica, por lo cual se piensa que la glándula mamaria es un órgano endocrino estimulado cíclicamente desde la menarca hasta la menopausia.

Los anticonceptivos orales tienen un efecto paradójico. Su principal componente son los estrógenos y se sabe que no aumentan la incidencia de cáncer de mama y disminuyen el riesgo de enfermedad benigna de mama. Hace varios años, cuando no se entendían bien estos mecanismos, se prescribían dosis elevadas de estrógenos para disminuir el crecimiento tumoral.

El cáncer de mama es más frecuente en la mujer, seguido de cáncer de colon, recto, pulmón, útero y ovarios. El factor de riesgo más importante es la edad, de tal suerte que el 75% de los diagnósticos de este tipo de tumor ocurren principalmente en posmenopáusicas.

Análisis de la literatura

Muchos trabajos científicos tratan de explicar la relación de estrógenos y cáncer mamario.

Desde el año de 1970, varios estudios se han publicado en cuanto a suplencia hormonal para la menopausia y el riesgo de cáncer mamario. Algunos han mostrado una asociación positiva, es decir, un incremento del riesgo, otros igualmente numerosos han mostrado disminución de la probabilidad y otros resultados no son concluyentes. La mayoría son estudios de casos y controles, los de cohorte son menos frecuentes dado que son costosos y largos y requieren mayor trabajo. Los meta-análisis son un pocos más dicientes, analizan uso previo de TRH, uso actual de estrógenos, dosis de estrógenos, duración del tratamiento y además adición de progestágenos. Reúnen varios estudios con el fin de ganar validez estadística. El riesgo de desarrollar un carcinoma es expresado como riesgo relativo para usuarias de TRH en relación con las no usuarias.

El análisis de todos estos estudios ha llevado a pensar que se desconoce el mecanismo exacto de acción de los estrógenos y progestágeno en el tejido mamario y parece ser diferente a lo que ocurre en el tejido endometrial. Se plantea la posibilidad de que el estrógeno más el progestágeno aumentan más el riesgo que el estrógeno solo.

Hasta el momento la información existente no permite asegurar que la administración de suplencia estrogénica aumente el riesgo de desarrollar cáncer de mama y algunos estudios muestran resultados contradictorios.

La doctora Trudy Bush⁷ del Departamento de Medicina Preventiva de la Universidad de Maryland (EU) afirma que existen datos epidemiológicos según los cuales en las mujeres de cualquier edad la enfermedad cardiovascular es la más frecuente como causa de mortalidad, muy por encima del cáncer mamario o endometrial. Resulta, pues, paradójico tener más miedo a morir por cáncer que por enfermedad cardiovascular.

En algunas situaciones fisiológicas como el embarazo y en relación con el cáncer de mama, se piensa que hay aceleración del crecimiento tumoral pero se ha demostrado que el curso del carcinoma es igual al de la paciente no embarazada y el peor pronóstico se debe al retardo en el diagnóstico por los cambios mamáreos propios del embarazo. Al suspender el estímulo estrogénico mediante el aborto, el curso del carcinoma tampoco se modifica.

Estudios más sobresalientes

1. Estudio de Bergkvist⁸, publicado en el “New England Journal of Medicine” en 1989, es uno de los más antiguos. Relaciona uso de estrógenos y cáncer de mama, es un estudio prospectivo en mujeres suecas. Concluyen que el uso de estrógenos en mujeres tuvo un ligero incremento del riesgo de cáncer mamario de 1.1 y llega a ser significativo hasta 1.7 después de 9 años de uso. Sugiere además que el riesgo no se previno y al contrario se aumentó con la adición de progestinas. El Colegio de Obstetras y Ginecólogos de Norte América critica este estudio por cuanto no tiene grupo control, además opina que la droga usada en Suecia es diferente a la usada en Estados Unidos⁸.

2. Estudio de Salud de las Enfermeras (Nurse’s Health Study)⁹, publicado en JAMA 1990 y en el “New England Journal of Medicine”. Se inició en el año de 1976 y terminó en el año de 1992 con 16 años de seguimiento. Se encontraron 1.935 casos de cáncer mamario entre más de 69.000 mujeres posmenopáusicas. Agrupa las pacientes en usuarias de estrógenos en el pasado aún por 10 años o más, y usuarias actuales. Se encontró un riesgo de 1.34 después de 5 a 9 años y 1.76 después de 10 años. Se observó fuerte relación con aumento de edad pero no con la duración de uso. El riesgo no aumentó en los primeros 5 años, fue pequeño después de 10 años y disminuye a los 2 años de cesar el uso, y aumentó significativamente en quienes tenían historia familiar de cáncer mamario.

Una crítica que se le hace a este estudio es que tiene sesgos de detección, pues se trata de personal de la salud que está más motivado a consultar y se examinan y hacen mamografías con mayor frecuencia. Las usuarias actuales tienen prevalencia de 14% superior respecto al uso de mamografías, si se comparan con las no usuarias.

También se ha analizado que este estudio presenta sesgo de prevalencia en el cual hay riesgos en competencia en el sentido de que la mujer que no toma estrógenos muere más rápido por enfermedad cardiovascular antes de vivir lo suficiente para desarrollar un cáncer de mama si no toma estrógenos.

Se analizó que la adición de progestinas al estrógeno no reduce el riesgo de cáncer mamario. Además existe evidencia que cuando las progestinas se añaden a los estrógenos pueden aumentar la proliferación de células epiteliales en la mama^{9, 10}.

Las conclusiones de este trabajo las resume en lo que llama: malas noticias: 1- El riesgo con la terapia combinada no es mayor que con terapia sola. y 2- El riesgo se vio tanto en morbilidad como en la mortalidad por cáncer mamario. Buenas noticias: 1- No se encontró riesgo en los primeros cinco años de uso. 2- El riesgo es muy pequeño con el uso prolongado, y 3- Se presenta regreso del riesgo a nivel normal después de 2 años de suspender la TRH.

3. Meta-análisis: Son estudios cada vez más populares. Se usaron primero en las ciencias sociales, desde 1976 y luego se usaron en las ciencias médicas después de 1980, defendidos por Ritchar Peto. Los meta-análisis dan una idea mucho más clara y rápida de los resultados mundiales de una investigación, sin embargo estos estudios también tienen críticas porque comparan poblaciones que son diferentes y las técnicas quirúrgicas, además las dosis tampoco son las mismas.

a. Meta-análisis australiano. Analizan 23 estudios sobre el uso de estrógenos y cáncer de mama, en donde se concluye que su uso no altera el riesgo de cáncer de mama.

b. Meta-análisis de Nashville (Tennessee). Sobre estrógenos y cáncer concluye que una dosis diaria de 0.625 de estrógenos conjugados tomados varios años no incrementa de modo apreciable el riesgo de cáncer de mama¹¹.

c. Meta-análisis de Amstrong¹² y el meta-análisis de Steimberg13 demuestran un pequeño riesgo de cáncer de mama con el uso de TRH.

d. C. D. C: Centro de Prevención y Control de Enfermedades. Analizan varios estudios sobre este mismo aspecto y concluyen que la duración del uso del estrógeno estaba asociada a un mayor riesgo de cáncer mamario sin importar si la menopausia fue natural o quirúrgica. No hubo incremento del riesgo en los primeros 5 años, pero después de 15 años el riesgo crecía en un 30%10.

4. Grupo colaborativo sobre factores hormonales en cáncer de mama. Un grupo de epidemiólogos de Estados Unidos invitó a todos los investigadores que previamente habían estudiado la relación de estrógenos en la menopausia y riesgo de cáncer mamario. Se piensa que fue un estudio más riguroso que un meta-análisis. Se unieron 51 estudios epidemiológicos de 21 países y se analizaron 52.705 mujeres con cáncer de mama y 108.441 mujeres controles sin cáncer de mama14. Las conclusiones de este estudio fueron:

a. Las mujeres que habían usado hormonas permanentemente después de la menopausia tienen un incremento general del riesgo relativo de cáncer mamario de 1.4.
b. Las usuarias habituales por 5 años o más tienen un riesgo relativo de 1.35 y el riesgo aumentó con el incremento de la duración de uso.
c. Las usuarias habituales y recientes mostraron evidencia de enfermedad localizada y quienes la usaron en alguna época tenían menos enfermedad metastásica.
d. Los antecedentes familiares no tuvieron ningún efecto.
e. No hubo incremento del riesgo en las que fueron usuarias en el pasado.

El efecto disminuyó después de suspender la terapia de reemplazo y puede desaparecer después de 5 años. La adición de progestágeno al tratamiento no aumenta ni disminuye el riesgo observado.

El grupo colaborativo concluye que las usuarias de anticonceptivos orales actuales están en un riesgo ligeramente más alto de cáncer de mama, con riesgo relativo de 1.24. Cuando se descontinúa el riesgo disminuye a 1.16 después de 1 a 4 años y desaparece al cabo de 10 años. En este mismo estudio colaborativo determinaron que las mujeres que empiezan a utilizar anticonceptivos orales antes de los 20 años tienen riesgo más alto que aquellas que empiezan más tarde.

Existe evidencia que demuestra que las usuarias de estrógenos desarrollan tumores mejor diferenciados y menos agresivos, por lo que se presume que la mortalidad es menor y el pronóstico mejor. Además, como las usuarias permanentemente están bajo supervisión mamográfica los cánceres se diagnostican en etapas más tempranas¹⁵.

Críticas: Los meta-análisis tampoco están exentos de problemas y el poder estadístico puede estar viciado por varios sesgos. Puede haber heterogeneidad en los diferentes fármacos, dosis, exposición, población y se puede empeorar el problema al amplificar el nivel de significancia, por lo tanto al analizar un estudio debe hacerse lo más concienzudamente posible.

El trabajo reciente de las doctoras Trudy Bush y Maura Withman16, que hace un análisis cualitativo de la literatura, estudia 50 estudios epidemiólogicos de los últimos 25 años, desde 1975 hasta el año 2000 y concluye que el gran peso de la literatura no apoya la asociación entre usuarias de terapia de reemplazo hormonal y cáncer de mama. Dicen que la relación es inconsistente e inversamente los datos sugieren que las usuarias de estrógenos mueren menos frecuente por cáncer de mama que las no usuarias, y este último dato ha recibido poca atención. Hay dos razones para explicar la reducción de la mortalidad: 1. Las pacientes son mejor monitorizadas y seguidas por mamografías, se diagnostican tumores más pequeños, los tumores son in situ y por lo tanto la mortalidad será menor y el pronóstico mejor. 2. Es posible que los tumores que crecen en presencia de estrógenos sean mejor diferenciados, de bajo grado y de proliferación lenta¹⁶.

Finalmente, el trabajo WHI (Women’s Health Initiative) es un ensayo clínico controlado que incluyó 16. 608 mujeres entre 50 y 79 años escogidas y aleatorizadas a partir de 1993, de las cuales 8.506 correspondieron a las usuarias de TRH y 8.102 al grupo placebo. Después de 5.2 años de seguimiento el trabajo fue suspendido por los resultados de un incremento en el riesgo relativo de cáncer invasivo de mama de 1.26 que equivale a 8 casos más en las usuarias de terapia de reemplazo hormonal en relación con el grupo control en 10.000 mujeres, enfermedad coronaria con riesgo relativo de 1.29 y embolia pulmonar de 2.13 y disminución significativa de riesgo de fractura de cadera y cáncer de colon. Las drogas usadas fueron estrógenos equinos conjugados 0.625 mg y acetato de medroxiprogesterona 2.5 miligramos. El brazo del estudio con estrógenos solos para las pacientes histerectomizadas continúa. Concluyen que los regímenes que usen esta combinación deben suspenderse, pero que no son extrapolables a otros regímenes que usen otras combinaciones u otras dosis, el riesgo individual es pequeño y algunos autores han pensado que se necesita saber si el acetato de medroxiprogesterona es el causante del riesgo. También anotan que a la luz de estos resultados se hace necesario seleccionar e individualizar bien a cuáles pacientes se les dará la medicación de reemplazo hormonal y que la paciente sea consciente de los posibles riesgos. Según el WHI, el riesgo relatado es muy similar al riesgo señalado en otros trabajos de la literatura¹⁷.