Posición del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos

(American College of Obstetrician and Gynecologists, Acog). Agosto 9 de 2002

Posición de algunas sociedades ante los resultados del estudio WHI

El 9 de julio de 2002 el Instituto Nacional de Corazón y Pulmón (NHL) y el Instituto de Sangre del Instituto Nacional de Salud (NIH) anunciaron que fue suspendido el brazo del estudio Women´s Health Initiative (WHI) que evaluaba el uso de la combinación de estrógenos y progestinas en las mujeres posmenopáusicas1. Este brazo del estudio WHI, un ensayo randomizado controlado con placebo, investigaba el efecto del uso de la TRH en mujeres posmenopáusicas sanas con útero intacto. Después del último reporte de datos, el comité de monitoría de seguridad de los datos del estudio concluyó que el riesgo del uso de la terapia combinada de TRH en esta población de estudio, excedía el de los beneficios.

Análisis del Estudio

Éste es el primer estudio riguroso randomizado controlado con una población suficientemente grande para investigar la relación entre TRH y el riesgo de ECV y otros eventos vasculares, cáncer de seno, fracturas y otros objetivos de salud. El estudio intentó medir el efecto sobre los síntomas vasomotores. En el momento, este estudio es el más grande, más válido desde el punto de vista estadístico, y bien analizado que evalúa el uso de la TRH en mujeres posmenopáusicas sanas.

Es importante anotar que los resultados de este brazo del estudio WHI corresponden sólo a mujeres tomando la combinación de EEC 0,625 mg/día y AMP 2,5 mg/día (Prempro) y las conclusiones pueden ser aplicadas razonablemente sólo a esta formulación. No es claro si esos efectos reportados son similares para otros regímenes de reemplazo hormonal que difieran en dosis, preparación o método de administración (por ej. transdérmicas). Sin embargo, otros análisis observacionales indican que debemos ser cautos para diferentes preparaciones, y su seguridad no debe ser asumida en la ausencia de datos concluyentes. Por lo tanto, todas las mujeres tomando TRH deben ser conscientes del riesgo aumentado, en particular aquellas que toman combinaciones de estrógenos y progestinas.

El brazo del estudio WHI con sólo estrógenos en mujeres que han sido histerectomizadas previamente se está continuando sin que se informe un aumento de riesgo de cáncer de mama. El comité de datos de seguridad del estudio continuará revisando los datos cada 6 meses.

Análisis Estadístico

El análisis estadístico actualizado del estudio WHI parece fuerte y válido. Este ensayo randomizado es el más robusto estudio epidemiológico hasta la fecha de los efectos de la terapia combinada de estrógenos y progestina, de forma continua sobre la enfermedad cardiovascular y el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas sanas. Los siguientes puntos acerca de los resultados informados son importantes de resaltar.

Se ha expresado preocupación por el hecho de que una proporción grande de mujeres suspendieron la ingestión de la terapia de reemplazo combinada durante el período del estudio. Sin embargo, las tasas de suspensión de la medicación en el estudio fueron similares para las mujeres tomando la terapia combinada y las que tomaban placebo (42% vs. 38%). Esta tasa de suspensión también es similar a la vista en la población general a quienes se prescribe la TRH, y por las anteriores razones no afecta la precisión del análisis.

También ha habido preocupación de que la mayoría de las mujeres prescritas con TRH están entre 50-59 años de edad, pero solamente el 33% de las participantes del estudio estaban en ese rango de edad. Los resultados reportados son aplicables a este grupo, y los autores del estudio están realizando análisis posteriores de subgrupos que pueden clarificar los riesgos y beneficios de una cohorte más joven.

Aunque la edad media de las participantes (63 años) también ha sido cuestionada, las mujeres fueron reclutadas en grupos de edad balanceada alrededor de 50-59 años, y 70-79 años. Este balance entre edades fue similar en ambos grupos de tratamiento y placebo, y hubo un amplio porcentaje de mujeres en el grupo de menores de 60 años para hacer comparaciones válidas. Este subgrupo de mujeres entre 50-59 años es aun la cohorte más grande de mujeres en esta edad que ha sido estudiada en un ensayo randomizado de TRH.

Resultados

Enfermedad Cardiovascular

El estudio WHI no mostró beneficios para la prevención de enfermedad cardiaca coronaria ECC como el principal objetivo medido, y de hecho mostró un aumento pequeño pero significativo de riesgo de eventos coronarios para las mujeres que tomaban la terapia combinada de estrógenos y progestinas. Las mujeres tomando la terapia combinada tenían un 22% de riesgo aumentado de ECV, incluyendo un aumento del 29% de ECC, RR 1,29 (IC 95%, 1,02-1,63). Aunque el riesgo aumentó el uso de estrógenos y progestágenos, el aumento del riesgo absoluto individualmente en las mujeres es pequeño, estimado en 7 eventos más de ECC (37 vs 30) por 10.000 mujeres/año, y este riesgo es acumulativo en el tiempo. Estudios observacionales previos han sugerido beneficio cardiovascular en mujeres tomando TRH. Sin embargo, el efecto positivo visto en mujeres en TRH en esos estudios anteriores ahora parece ser debido a algunas otras características en el grupo de estudio, en particular la posibilidad de que aquellas que decidieron tomar TRH estaban en general, más sanas.

Cáncer de mama

Los resultados de este estudio prospectivo randomizado confirman la tendencia observada en investigaciones previas de un aumento del riesgo de cáncer de mama en las usuarias de TRH. Basados en los resultados del estudio WHI, hay un aumento del 26% de cáncer invasivo de mama con la terapia combinada de estrógenos y progestinas (RR 1,26 IC 95%, 1,00-1,59). La tasa de cáncer de mama en la población estudiada aumenta en el tiempo a una tasa más rápida de lo que se podría explicar por el avance en la edad de la mujer solamente. Es importante anotar que aunque el riesgo individual para cáncer de mama es pequeño, estimado en 8 nuevos casos adicionales (38 versus 30) por 10.000 mujeres/año, el impacto en la perspectiva de la salud pública es significante, y el riesgo es acumulativo a través del tiempo.

Los investigadores ilustran los resultados en gráficas de Kaplan-Meier del riesgo acumulativo (Figs. 1-2-3). La divergencia de las curvas de Kaplan-Meier para cáncer de seno entre los grupos de intervención y placebo después de 4 años de seguimiento muestran un aparente aumento clínico de la presencia de cáncer de mama en las mujeres que toman la terapia combinada de estrógenos-progestinas. No se puede inferir de estas muestras de riesgo acumulativo, sin embargo, que algún período del uso de la terapia combinada sea absolutamente segura y no tenga impacto en el desarrollo de cáncer

Figura 1. Estimados de Kaplan _ Meyer de Riesgos Acumulativos para Resultados Clínicos Seleccionados de mama en los primeros 4 años de tratamiento. El cáncer de mama toma varios años para desarrollarse y en este ensayo se vuelve clínicamente aparente a los 4 años. Por lo tanto, los efectos biológicos de los estrógenos en el crecimiento del tumor son importantes de considerar, puesto que esos efectos no han sido determinados en este estudio.

Apoplejía cerebral y embolismo pulmonar

Un aumento del 41% de riesgo en apoplejía cerebral (RR 1,41. IC 95% 1.07-1.85) y más del doble del aumento en el riesgo de embolismo pulmonar (RR 2.13 IC 95%, 1.39-3.25) en mujeres que toman la terapia combinada continua de estrógenos-progestinas en el estudio WHI comprueban hallazgos de investigaciones previas. Y, como con otros riesgos reportados con la terapia combinada de estrógenos-progestinas, el riesgo absoluto para las mujeres individualmente es bajo: 8 casos adicionales de apoplejía cerebral y (29 versus 21), y 8 casos adicionales de embolismo pulmonar (16 versus 8) por 10.000 mujeres/año. Sin embargo, este riesgo es acumulativo. El riesgo elevado de la apoplejía cerebral en el grupo de intervención terapéutica aparece en el segundo año del estudio, y continúa a través de los 5 años y no se puede explicar por riesgos como hipertensión arterial, edad, raza o grupo étnico, que es similar en ambos grupos. Es importante resaltar que en el uso de anticonceptivos orales el aumento del riesgo de eventos tromboembólicos en el primer año de uso es a menudo el resultado de predisposición genética, y disminuye con el uso continuado. En contraste, el aumento del riesgo de apoplejía cerebral y embolismo pulmonar parece ser una combinación del aumento de la edad con el uso de terapia combinada de estrógenos-progestinas.

Fracturas

Los resultados del estudio apoyan los hallazgos de investigaciones previas que muestran una disminución del riesgo de fracturas vertebrales y otras fracturas osteoporóticas, con el uso de la TRH. La tasa de fracturas de cadera se redujo en un 34% (RR 0,66 IC 95% de 0,45-0,98) en este estudio, confirmando los beneficios de los estrógenos y progestinas en la DMO2. Hubo menos fracturas de cadera en las mujeres tomando la TRH combinada, 5 por 10.000 mujeres/año (10 versus 5). El estudio WHI es el estudio clínico más grande hasta el momento que demuestra el efecto protector de la TRH sobre la fractura de cadera y el total de las fracturas.

Cáncer de Colon

El estudio sugiere beneficios en la prevención de cáncer colorrectal con la terapia combinada de estrógenos-progestinas. El análisis del estudio indica que hay 6 casos menos (10 versus 16) de cáncer colorrectal por 10.000 mujeres/año. El mecanismo de esta interacción no es claro, pero parece biológicamente plausible.