Diagnóstico de Insuficiencia ovárica prematura

Se debe sospechar IOP en una mujer menor de 40 años de edad que cursa con amenorrea primaria o secundaria, y esta última si cursa con síntomas propios de la menopausia.

Se debe realizar una historia clínica completa indagando sobre historia familiar, antecedentes quirúrgicos, patologías previas, patologías autoinmunes y exposición a agentes quimioterapéuticos y/o a radioterapia.

El examen físico debe enfocarse en la presencia o no de caracteres sexuales secundarios y la presencia o no de atrofia genital –falla o insuficiencia–.

Los estudios para evaluar esta patología son los siguientes:

• Hormonales:
  Niveles de FSH (> 40mUI/ml en 2 ocasiones)
•  Genéticos: Cariotipo Prueba de mutación del gen FMR1
•  Estudios de reserva ovárica: Conteo de folículos antrales (< 10) HAM (< 1,0 ng/ml) Inhibina (Corte: 40-45pg/ml)
•  Estudios inmunológicos
  Anticuerpos antiováricos, adrenocorticales y/o esteroidogénicos
•  Imagenología
  Ecografía pélvica TV
  Densitometría ósea (evalúa complicación ósea de IOP)

Dentro de los estudios complementarios, con el fin de descartarse diagnósticos diferenciales de disfunción ovárica, se debe evaluar la función tiroidea con solicitud de TSH y T4 libre, anticuerpos antitiroideos ( microsomales y antitiroglobulina) niveles de FSH y LH con el fin de evaluar la posibilidad de disfunción hipotalámica y niveles de prolactina.

Complicaciones

Las consecuencias de la IOP pueden dividirse en consecuencias a corto y largo plazo.

Las consecuencias a corto plazo son secundarias a la depleción rápida de estrógenos como, por ejemplo, síntomas vasomotores, palpitaciones o dolores de cabeza.1

Los riesgos a largo plazo asociados a IOP son infertilidad, la osteoporosis, las enfermedades cardiovasculares y un mayor riesgo de muerte prematura. También puede asociarse a síntomas psicológicos como irritabilidad, olvido, insomnio y mala concentración y relacionados con la sexualidad.2

Manejo

El manejo de las mujeres en quienes se confirma el diagnóstico de IOP debe estar dirigido al control de los síntomas y a la protección ósea, pero sobre todo esto: se debe brindar apoyo psicosocial dado lo devastador que es este diagnóstico para las mujeres jóvenes, sobre todo si aún no tienen su paridad satisfecha.16,25

Toda mujer con IOP debe recibir terapia de reemplazo hormonal con estrógenos y progestinas, si esta no está contraindicada, hasta la edad normal esperada de la menopausia en mujeres con amenorrea secundaria a IOP, con el ánimo de reducir el riesgo cardiovascular y de osteoporosis y para aliviar los síntomas asociados (inestabilidad vasomotora, disfunción sexual, estado de ánimo, entre otros.23

Estrógenos

Se encuentran diversas presentaciones como orales, vaginales y transdérmicos. Estos dos últimos se prefieren, ya que evitan el metabolismo hepático de primer paso y se asocian en menor frecuencia a eventos tromboembólicos.22

La idea es imitar las concentraciones sanguíneas fisiológicas de estrógenos en la mitad del ciclo menstrual (aproximadamente 100 pg/ml).

El manejo de la dosis de estrógenos (y progesterona) deben ser de reemplazo hormonal entre otras cosas para que si la paciente recobra su actividad ovárica (entre otras causas por sensibilización de los receptores de FSH) y la posible ovulación espontanea, no sean bloqueadas por altas dosis de esteroides, sobre todo en pacientes con deseos de fertilidad.

Progesterona

Una vez se decide el esquema de estrógenos, se debe iniciar progesterona de manera cíclica para evitar el riesgo de cáncer endometrial asociado al estímulo estrogénico constante.

Se puede emplear acetato de medroxiprogesterona en dosis de 10 mg/día o progesterona natural 100-200 mg/día por 10 a 14 días de cada mes de manera secuencial para lograr sangrado menstrual o bien podría darse de manera continua en caso de que la mujer prefiera no presentar sangrado.

Los andrógenos pueden ser considerados en caso de que los síntomas de fatiga y falta de libido persistan a pesar del reemplazo adecuado de estrógenos, siempre y cuando se haya descartado un episodio depresivo causal. Esta terapia se debe utilizar con gran precaución y por períodos cortos de tiempo.

El uso de prednisona o dexametasona para suprimir anticuerpos antiováricos no está indicado porque representa un riesgo de osteoporosis y puede dar cabida a un síndrome de Cushing iatrogénico.

Por último, se recomiendan los cambios en el estilo de vida, como realización de actividad física con en al ánimo de evitar la pérdida mineral ósea y la sarcopenia, y se pueden administrar 1200 mg de calcio elemental al día con o sin adición de vitamina D como parte de la terapia preservadora de la densidad ósea.

Si se desea adicionar vitamina D, la dosis recomendada es de 800 a 1000 UI/día.

Seguimiento

Las pacientes con insuficiencia ovárica prematura deben tener visitas al menos de manera anual para monitorear su terapia hormonal.

Se deben buscar síntomas y signos de enfermedad tiroidea e insuficiencia suprarrenal, se deben vigilar los niveles de TSH al menos cada 3 a 5 años o cada año si la paciente tiene títulos antiperoxidasa positivos.

Si durante la evaluación inicial se evidenció presencia de anticuerpos suprarrenales, la paciente tiene alto riesgo de desarrollar insuficiencia adrenal y debe ofrecerse la prueba de estimulación de ACTH de manera anual.

Conclusión

La insuficiencia ovárica prematura es una poco común pero devastadora causa de hipoestrogenismo e infertilidad femenina. Sus etiologías son múltiples, pero principalmente se le atribuye a desórdenes genéticos y en un 90% a causas idiopáticas.

Es una patología que no solo afecta de manera negativa el futuro reproductivo de la mujer que la padece, sino que además trae consecuencias biológicas negativas a largo plazo, unas similares a las que sufren las pacientes que entran en menopausia de manera fisiológica, pero otras relacionadas directamente con las causas de base que generan la condición.

Esta debe sospecharse en mujeres menores de 40 años con amenorrea por más de 4 meses, y se deben llevar a cabo los estudios pertinentes para poder ser diagnosticada y de esta manera ofrecer tratamiento oportuno con terapia de reemplazo hormonal, la cual es el pilar del tratamiento de esta enfermedad.

Esto sin dejar de lado el seguimiento de las demás patologías que pueden presentarse de forma paralela a esta condición y que requieren de igual atención, ya que podrían ser potencialmente mórbidas y mortales.

Referencias

• 1. Block E. A quantitative morphological investigation of the follicular system in newborn female infants. Acta Anat (Basel). 1953;17:201-6.
• 2. Markström E, Svensson ECh, Shao R, Svanberg B, Billig H. Survival factors regulating ovarian apoptosis—dependence on follicle differentiation. Reproduction. 2002;123:23-30.
• 3. Faddy MJ. Follicle dynamics during ovarian ageing. Mol Cell Endocrinol. 2000;163:43-8.
• 4. Bancsi LF, Broekmans FJ, Looman CW, Habbema JD, te Velde ER. Impact of repeated antral follicle counts on the prediction of poor ovarian response in women undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 2004;81:35-41.
• 5. Hall JE, Welt CK, CramerDW. Inhibin A and inhibin B reflect ovarian function in assisted reproduction but are less useful at predicting outcome. Hum Reprod. 1999;14:409-15.
• 6. van Rooij IA, Broekmans FJ, Scheffer GJ, Looman CW, Habbema JD, de Jong FH, Fauser BJ, Themmen AP, te Velde ER. Serum antimullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study. Fertil Steril. 2005;83:979-87.
• 7.Durlinger AL, Gruijters MJ, Kramer P, Karels B, Kumar TR, Matzuk MM, Rose UM, de Jong FH, Uilenbroek JT, Grootegoed JA, Themmen AP. Anti-mullerian hormone attenuates the effects of FSH on follicle development in the mouse ovary. Endocrinology. 2001;142:4891-9.
• 8. Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, Ahlskog JE, Grossardt BR, de Andrade M, Melton LJ 3rd. Increased risk of cognitive impairment or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology. 2007 September 11; 69(11):1074-83.
• 9. Wang H, Chen H, Qin Y, Shi Z, Zhao X, Xu J, Ma B, Chen ZJ. Risks associated with premature ovarian failure in Han Chinese women. Reproduction Biomedics Online. 2015 April; 30(4):401-7.

Bibliografías

• 10.Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;68:499-509.
• 11.Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 1986;67(4):604-6.
• 12.Johnson AL. Intracellular mechanisms regulating cell survival in ovarian follicles. Anim Reprod Sci. 2003 Oct 15; 78(3-4):185-201. Review.
• 13.A pilot study of premature ovarian senescence: I. Correlation of triple CGG repeats on the FMR1 gene to ovarian reserve parameters FSH and antiMüllerian hormone. Fertil Steril. 2009 May; 91(5):1700-6.
• 14.Alipour F, Rasekhjahromi A, Maalhagh M, Sobhanian S, Hosseinpoor M. Comparison of Specificity and Sensitivity of AMH and FSH in Diagnosis of Premature Ovarian Failure. Dis Markers. 2015.
• 15.Cervera R, Balasch J. Bidirectional effects on autoimmunity and reproduction. Human Reproduction Update. 2008 Jul-Aug; 14(4):359-66. doi: 10.1093/humupd/dmn013. Epub 2008 May 22. Review.
• 16.Van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Human Reproduction Update. 1999 Sep-Oct; 5(5):483-92. Review.
• 17.Folsom LJ, Fuqua JS. reproductive issues in women with turner syndrome. Endocrinologic and Metabolic Clinics of North America. 2015 Dec; 44(4):723-37. doi: Epub 2015 Sep
• 18.Komorowska, B. Autoimmune premature ovarian failure, Menopause Rev 2016;15(1): 210-4.
• 19.Overbeek A, Berg MH Van Den, Leeuwen FE Van, Kaspers GJL, Lambalk CB, & Broeder EVD. Chemotherapy-related late adverse effects on ovarian function in female survivors of childhood and young adult cancer: A systematic review. Cancer Treatment Reviews. 2016.
• 20.Stopa AP, Grymowicz ACM, & Katulski RSK. Premature ovarian insufficiency: the context of long term effects. 2016. Journal of Endocrinological Investigation.
• 21.Rossetti R, Ferrari I, Bonomi M, Persani L, & Persani L. Genetics of Primary ovarian insufficiency. 2011. doi: 10.1111/cge.12921

Fuentes

• 22.Christ JP, Gunning MN, Palla G, et al. Estrogen deprivation and cardiovascular disease risk in primary ovarian insufficiency. Fertil Steril. 2018;109(4):594.e1-600.e1.
• 23.Palacios S, Henderson VW, Siseles N, Tan D, Villaseca P. Age of menopause and impact of climacteric symptoms by geographical region. Climacteric. 2010 Oct;13(5):419-28.
  23.Fenton AJ. Premature ovarian insufficiency: Pathogenesis and management. J Midlife Health. 2015;6(4): 147-53.
• 24.Sherman S, Allen EG, Jesica S. Clinical manifestation and management of FXPOI. In: Tassone F, Hall DA, editors. FXTAS, FXPOI, and Other Premutation Disorders. Second. Switzerland: Springer; 2016. p. 199-224.
• 25.Wheeler AC, Raspa M, Green A, Bishop E, Bann C, Edwards A, et al. Health and reproductive experiences of women with an FMR1 premutation with and without fragile X premature ovarian insufficiency. Front Genet. 2014 Sep;5:300.
• 26.Saldarriaga W, Tassone F, González-Teshima LY, Forero-Forero JV, Ayala-Zapata S, Hagerman R. Colomb Med (Cali). 2014 Dec 30;45(4):190-8. Síndrome de X Frágil. Collection 2014 Oct-Dec. Review.PMID: 25767309
• 27.Saldarriaga W, Forero-Forero JV, GonzálezTeshima LY, Fandiño-Losada A, Isaza C, Tovar
  Cuevas JR, Silva M, Choudhary NS, Tang HT, Aguilar-Gaxiola S, Hagerman RJ, Tassone F. Genetic cluster of fragile X syndrome in a Colombian district. J Hum Genet. 2018 Apr;63(4):509-16. doi: 10.1038/s10038-0170407-6. April 2018.

Referencias Bibliograficas

• 28.Lawson R, El-Toukhy T, Kassab A, Taylor A, Braude P, Parsons J, Seed P. Poor response to ovulation induction is a stronger predictor of early menopause than elevated basal FSH: a life table analysis. Hum Reprod. 2003;18:527-33.
• 29.Broekmans FJ, Visser JA, Laven JS, Broer SL, Themmen AP, Fauser BC. Anti-Mullerian hormone and ovarian dysfunction. Trends Endocrinol Metab. 2008;19:340-7.
• 30.Murabito JM, Yang Q, Fox C, Wilson PW,Cupples LA. Heritability of age at natural menopause in the Framingham Heart Study. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3427-30.
• 31.Skillern A, Rajkovic A. Recent developments in identifying genetic determinants of premature ovarian failure. Sex Dev. 2008;2:228-43.
• 32.Knauff EA, Franke L, van EsMA, van den Berg LH, van der Schouw YT, Laven JSE, Lambalk CB, Hoek A, Goverde AJ, Christin-Maitre S, Hsueh A, Wijmenga C, Fauser BC. Genomewide association study in prematureovarian failure patients suggests ADAMTS19 as a possible candidate gene. Hum Reprod. 2009;10.1093/ humrep/dep197