Causas de Insuficiencia ovárica prematura

• Autoinmune
• Síndrome autoinmune poliglandular, que también incluye suprarrenales, tiroides o enfermedad tímica
•  Poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica Síndrome APECED
•  Iatrogenia
•  Quimioterapia
•  Radioterapia
•  Poscirugía de ovario
•  Infecciones
• Infección de herpes
•  Citomegalovirus
  Virus de las paperas

• Cromosoma X

•  45 Síndrome de XO Turner o variantes de mosaico
•  Tri/polisomía X, o variantes de mosaico
•  Macrodeleciones Xp/Xq
•  Disgenesia gonadal 46 XY (tipo femenino Swyer)
•  Premutación X frágil, FMR1
•  Las mutaciones en el gen X conocidas localizada y funcionalmente relevantes
•  BMP15, DIAPH2, POF2, DACH2, POF1B, BHLHB9, FMR2 · Translocaciones autosómicas/X

• Autosómicas

•  Mutaciones en genes autosómicos funcionalmente relevantes conocidos: LH receptor, receptor de FSH, Inhibina-A, FOXL2, DAZL1, GALT, CYP 17, FSH ß, EIF2B, CYP19, POLG, Noggin, LH, AIRE, ESR1, CYP1B1-4, NOBOX, DMC1, EIF5B, FIGLA, GDF9, GPR3, TGFBR3 Idiopático

• Genéticas

La función ovárica normal requiere de la presencia de muchos genes intactos funcionando de manera normal y coordinada.

La asociación entre la edad menopáusica de las madres y las hijas, y también entre parejas hermanas ha sido demostrada convincentemente.

Estas observaciones implican que los factores genéticos deben estar involucrados en los procesos del envejecimiento reproductivo.

Las estimaciones de esta heredabilidad para la edad de la menopausia varían entre 30 y 85%.30

Los estudios genéticos pueden ayudar a identificar los diversos procesos subyacentes al envejecimiento ovárico y su variación y también pueden proporcionar herramientas para la predicción de la vida reproductiva.

La IOP puede ofrecer un modelo único para el estudio sobre los mecanismos genéticos del envejecimiento ovárico porque hay muchas asociaciones entre pequeñas variaciones genéticas en que se ha demostrado IOP .31

Genes que ejercen efectos hormonales conocidos (FSH, FSHR, LH, LHR, CYP17, CYP19) afectan principalmente la función del folículo. Otros afectan la tasa de reclutamiento inicial de la agrupación de folículos primordiales en folículos en crecimiento (BMP15, GDF9, y GPR3).

Se han observado ocasionalmente en humanos mutaciones en estos genes, y pequeñas variaciones en estos genes podrían contribuir a la longevidad y variación de la vida reproductiva.

Genes expresados durante la ovogénesis pueden conducir a diversos grados de formación de células germinales e incluyen proteínas de unión al ADN y factores de transcripción, como NOBOX y LHX8, y proteínas de unión a ARN, como NANOS.
Las mutaciones que causan directamente IOP han sido identificadas en pocas mujeres (NOBOX, GDF9, LDX8).

Un reciente análisis ha revelado una región candidata vinculada al gen ADAMts9.

Finalmente, variaciones en la estructura cuantitativa de loci genéticos (variación del número de copias [CNV]) se han sugerido como posibles contribuyentes al fenotipo IOP.32

Las anormalidades cromosómicas y genéticas mayormente implicadas en IOP son las que afectan al cromosoma X. Sin embargo, también se ha descrito compromiso autosómico.

De todas maneras y a pesar de identificar un gran número de genes relacionados, los mecanismos genéticos exactos de la patogénesis son inciertos.21,22

Del cromosoma X

La función ovárica normal parece depender obligatoriamente de la presencia de 2 cromosomas X, y ambos brazos, largo y corto, desempeñan un papel importante. Por ejemplo. Las deleciones que afectan la región proximal del brazo corto se asocian a IOP.

Pero son las aneuploidias sexuales las principales causas de esta patología.

La monosomia X o síndrome de Turner (45X0) afecta a una de 2.500 nacidas vivas. Se presenta con talla baja, amenorrea primaria, disgenesia gonadal y pérdida de la reserva ovárica antes de la pubertad. Es causal de IOP en 4 a 5%. Sin embargo, hasta un 5% de afectadas podrían menstruar y desarrollar caracteres sexuales secundarios.

Esta última característica se asocia más a cariotipos mosaico (45X0/46XX).

Falla ovárica relacionada con el síndrome X Frágil

La falla ovárica relacionada con el síndrome X Fragil (FXPOI, abreviatura derivada de las palabras en inglés: premature ovarian insuficience related with fragile X síndrome. Es una de las patologías descritas en portadores de la premutación en el gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1).

En la región no traducida del FMR1 puede existir un número variable de la tripleta de nucleótidos CGG (citocina guanina guanina). Produciendo 4 alelos: hasta 44 repeticiones: normal, entre 45 y 54: zona gris, entre 55 y 200: permutación, y mayor de 200 repeticiones: mutación completa (MC).26

En hombres con la mutación completa no se produce la FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) y presentan el fenotipo clásico del síndrome X Frágil (SXF), con discapacidad intelectual (DI), autismo, orejas grandes y macroorquidismo.

Mujeres con la mutación completa tienen un fenotipo variable en el que se puede presentar desde DI severa hasta coeficiente intelectual normal.

El SXF es la primera causa de discapacidad intelectual heredable y la segunda de origen genético. Después del síndrome de Down. No cumple con los criterios de las enfermedades con patrón de herencia mendeliano y es clasificado dentro de las enfermedades secundarias a repetición de tripletas.21

En los portadores de la premutación se han descrito patologías, FXTAS (abreviatura derivada de las palabras en inglés): fragile X-associated tremor-ataxia syndrome; y el FXPOI.

En aproximadamente el 20% de las mujeres portadoras de la premutación se ha descrito falla ovárica prematura. Esta frecuencia está aumentada 20 veces al compararla con la población general. En la que la Insuficiencia Ovárica Prematura es alrededor del 1%.

También, se ha encontrado que la frecuencia de insuficiencia ovárica está aumentada en las portadoras en todas las edades en que se han logrado desarrollar estudios:

A los 18 años, 1,4%; a los 29 años, 3%; mientras que en la población general la frecuencia es de 1 en 1000. Además, tienen menopausia a más temprana edad después de los 40 años.23, 24, 25 La explicación fisiopatológica del FXPOI no se ha encontrado.

La propuesta basada en los modelos de STAXF de que niveles elevados de mRNA del FMR1 podrían alterar el eje hormonal hipotálamo- hipófisis-gónada o directamente el ovario no ha podido sustentarse con estudios experimentales. Sin embargo, los estudios apuntan a que el problema sería intrínseco del ovario y que el péptido FMRpoliG tendría un papel importante.26

En Ricaurte, corregimiento al norte del Valle del Cauca, Colombia, se ha descrito un conglomerado geográfico genético de SXF, con la mayor prevalencia del mundo reportada para individuos con la mutación completa y la premutación del gen FMR1.

En Ricaurte se encontró con la MC a uno de cada 21 hombres y una de cada 49 mujeres, equivalentes a 48,2 (95% RC: 36,3-61,50) por 1.000 y 20,5 (95% RC: 13,5-28,6) por 1.000 habitantes, respectivamente. La prevalencia de MC fue 343,3 y 226,7 veces mayor que la prevalencia global aceptada para la enfermedad.

La premutación fue encontrada en uno de cada 71 en hombres y en una de cada 28 en mujeres, equivalente a 13,4 (95% RC:

7,4-20,7) por 1.000 y 35,8 (95% RC: 26,5-46,20) por 1.000, respectivamente. Estas prevalencias fueron 11,1 y 9,4 veces más elevadas que las globalmente aceptadas para hombres y mujeres.

En esa localidad se diagnosticaron 20 mujeres con la premutación, y de las mayores de 40 años el 35% cumplían con criterios de FXPOI.

Esos datos nos muestran que el FXPOI es una patología presente en nuestro medio y que justifica que en los protocolos médicos de estudios de falla ovárica prematura se incluya PCR con doble o triple cebador para cuantificación de tripletas del FMR1.27

Autosómicas

Algunos de los genes de autosomas cuyas mutaciones se han visto asociadas a IOP son: FSHR, GNAS, FOXL2, GALT, AIRE, STAR, CYP17A1, CYP19A1, eIF2B, NOG, ATM, POLG, PMM1, BMPR1B y GJA4.

Metabólicas

La galactosemia clásica es desencadenada por una mutación en el gen galactosa-1-fosfato uridil-transferasa (GALT) localizado en el cromosoma 9p13.

Estas pacientes se presentan con hipogonadismo hipergonadotrófico, amenorrea primaria y retraso puberal o amenorrea secundaria que progresa a IOP. La disfunción ovárica puede ser transitoria. Presentándose como resistencia a las gonadotropinas y alternando con ciclos ovulatorios.

Se cree que la causa de la IOP asociada a esta patología es la acumulación de galactosa y de sus subproductos tóxicos que generan daño directo al ovario. Otra condición asociada es el defecto de Inhibina.

Esta hormona actúa como un modulador de la síntesis de FSH en la hipófisis y tiene acción paracrina en el ovario. Lo cual indica que juega un papel de importancia en la regulación de la función ovárica y de la foliculogénesis, y por tal motivo se entiende que su deficiencia podría relacionarse con el desarrollo de IOP.

Autoinmunes

Hay una fuerte asociación entre IOP y disfunción autoinmune y esto puede estar relacionado con el papel del cromosoma X en la autoinmunidad. La patología autoinmune se caracteriza por células T autorreactivas y la presencia de auto-anticuerpos específicos/ inespecíficos.18

La asociación más importante es la de IOP con la enfermedad de Addison autoinmune dentro de los síndromes autoinmunes poliendocrinos. La incidencia de IOP en este grupo es variable. Pero puede ser hasta del 60%. Estos síndromes se asocian también a diabetes tipo 1 hasta en un 2,5% y a hipotiroidismo en un 25%.

Otra entidad reconocida es la ooforitis autoinmune. Esta enfermedad autoinmune consiste en la presencia de autoanticuerpos ováricos séricos estimulados por los siguientes antígenos: zona pelúcida, células de la granulosa, células de la teca, cuerpo lúteo y enzimas esteroidogénicas.15

Infecciosas

La ooforitis secundaria el virus de la parotiditis puede presentarse en 5% de casos y se asocia a desarrollo de IOP, pero la incidencia de esta última es incierta.

En la mayoría de mujeres, sin embargo, la función ovárica retorna a la normalidad una vez hay recuperación de la infección.

La infección por el VIH y los fármacos antirretrovirales pueden afectar la función ovárica y desencadenar IOP.

Se han documentado también otras infecciones virales en asociación a IOP como la varicela y el CMV. Pero la frecuencia real de la IOP debida a infecciones virales es incierta.

Iatrogénicas

Estas causas son cada vez más comunes, ya que cada vez más aumentan las posibilidades de acceder a manejos quirúrgicos, así como a quimioterapia y radioterapia.19

Casi cualquier cirugía pélvica podría potencialmente dañar el tejido ovárico al afectar su irrigación. Generando respuesta inflamatoria en tejido circundante o disminuyendo la cantidad de tejido ovárico secundario a procedimientos escisionales.

El riesgo exacto de generar IOP en cirugía es desconocido, pero se cree que es muy bajo.

También, hay que tener en cuenta que una de cada 49 mujeres será diagnosticada con algún tipo de cáncer antes de los 40 años y que estas mujeres diagnosticadas muy probablemente requerirán de manejo con quimio y/o radioterapia.

Estas terapias podrían generar gonadotoxicidad, dependiendo de la dosis administrada y de la edad a la que se reciben. La quimioterapia induce apoptosis de los folículos maduros (reducción del número de folículos), fibrosis del tejido y daño vascular; y la exposición a radiación por encima de los 700 R produce daño ovárico irreversible, independiente de la edad.

Otras causas

Otras sustancias como metales pesados, disolventes, pesticidas, productos químicos industriales y el tabaco podrían tener asociación con IOP.