El tromboembolismo venoso (TEV) es el efecto adverso más frecuente del tratamiento con estrógenos orales en mujeres posmenopáusicas tempranas. El riesgo de episodios tromboembólicos venosos graves relacionado al uso de THM aumenta con la edad (aunque es poco frecuente en mujeres de bajo riesgo de menos de 60 años) y también se asocia positivamente con la obesidad y la trombofilia. Los estudios epidemiológicos no han encontrado ningún aumento del riesgo de TEV con el uso de estrógenos transdérmicos. Por los datos disponibles, también el tipo de progestina usado con el estrógeno es de gran importancia. Todos estos resultados están apoyados por resultados biológicos. El uso de estrógenos transdérmicos con progesterona podría ser más seguro en lo que respecta al riesgo de TEV, especialmente en mujeres con alto riesgo.
La incidencia de TEV (tanto trombosis venosa profunda como embolia pulmonar) se estima que es de uno a dos casos por 1000 años-mujer1-3. El riesgo de TEV aumenta considerablemente con la edad. Los factores de riesgos comunes para el desarrollo de TEV incluyen la obesidad, el antecedente personal de trombosis (superficial o profunda) y la trombofilia genética1,4.
Trombosis venosa y terapia con estrógeno oral con o sin progestágeno
La incidencia de TEV es más alta durante el primer año de tratamiento con estrógeno oral, con o sin progestágeno, según indican los resultados de EACs y estudios observacionales5,6. El inicio de la THM en mujeres mayores, y en menor grado el uso continuo de THM, se asocian con un aumento del riesgo de TEV en comparación con las no tratadas. En el grupo de mujeres de 50-59 años del estudio WHI, el exceso en riesgo de embolismo pulmonar fue de 6 casos adicionales por 10.000 mujeres-año, para terapia con estrógeno-progestágeno y de 4 casos adicionales con solo estrógeno; en ambos casos mucho menores que el riesgo de TEV en un embarazo normal7. <1+>
El tipo de molécula de estrógeno está asociado a diferentes niveles de riesgo venoso, siendo los datos controvertidos. En un estudio de casos y controles basado en usuarias de terapia hormonal oral, el EEC se asoció a mayor riesgo de TEV incidental que el tratamiento con estradiol8. Estos resultados deben ser confirmados. <2>
Impacto del progestágeno con estrógeno oral
El riesgo de evento tromboembólico puede modificarse también por el tipo y duración del tratamiento con progestágeno. El AMP se puede asociar a mayor riesgo cuando se usa en terapia oral, así como con el uso de regímenes combinados continuos comparados con los regímenes secuenciales. Incluso, el brazo de EEC del estudio WHI tuvo un cociente de riesgo no significativo para TEV, especialmente en mujeres más jóvenes6,7. <1->
Trombosis venosa y terapia con estrógeno transdérmico con o sin progestágeno
Menos de diez estudios observacionales han evaluado el riesgo de TEV con terapia estrogénica transdérmica3. El meta-análisis de esos estudios epidemiológicos ha demostrado que el uso de estrógeno transdérmico no aumenta el riesgo de TEV: el cociente de riesgo para TEV bajo terapia transdérmica es casi de 19. <2++>
Dos estudios observacionales resaltan la importancia del tipo de progestágeno asociado al estradiol10-12, señalando un aumento del riesgo de TEV en mujeres que usan estrógeno transdérmico combinado con derivados norpregnanos en comparación con mujeres tratadas con progesterona. <2+>
Trombosis venosa, ruta de administración y marcadores genéticos
La combinación de mutaciones trombogénicas y tratamiento con estrógenos orales, especial- mente EEC con o sin progestágenos, incrementa el riesgo de TEV en comparación con mujeres sin mutaciones2,3. <1->
Solo en un estudio no se observó diferencia significativa en el riesgo de TEV entre mujeres con mutación del factor V de Leiden o protrombina G20210A tratadas con estrógeno transdérmico y aquellas con una mutación que no usaron estrógeno13. <2+>
Trombosis venosa, vía de administración y factores de riesgo clínicos
La obesidad o un antecedente personal de TEV son importantes factores de riesgo venoso. La combinación de tratamiento con estrógeno oral y un IMC aumentado, se acompaña de mayor riesgo de TEV2,3. <1+> Sin embargo, en mujeres con sobrepeso u obesidad el tratamiento con estrógeno transdérmico no produce un riesgo adicional14. <2>
Además, solo un estudio retrospectivo de cohorte ha evaluado el impacto de la THM según la ruta de administración del estrógeno y el riesgo de TEV recurrente15. Los estrógenos orales, pero no los transdérmicos, están asociados a un mayor riesgo de TEV recurrente en mujeres posmenopáusicas. Este resultado debe confirmarse mediante estudios más grandes. <2>
Plausibilidad sobre coagulación
La evidencia biológica apoya la observación de un aumento en el riesgo de TEV entre las usuarias de terapia estrogénica oral y un impacto neutro entre las usuarias de la terapia estrogénica transdérmica. La administración oral de estrógeno (estradiol o EEC) puede ejercer un efecto protrombótico a través del impacto hepático de estas moléculas16-20. El efecto protrombótico está posiblemente relacionado a altas concentraciones de estrógeno en el hígado debido al efecto del ‘primer paso’. Estudios aleatorizados que compararon la terapia estrogénica oral con la transdérmica demostraron que aquellos administrados por vía transdérmica no tenían o casi no tenían efecto elevando los factores protrombóticos y podrían tener efectos benéficos en los marcadores proinflamatorios. <1++>
Recomendaciones y mensajes clave
- La terapia estrogénica oral está contraindicada en mujeres con antecedente personal de TEV. [A]
- La terapia estrogénica transdérmica debería ser la primera opción en mujeres obesas que sufren síntomas climatéricos. [B]
- El riesgo de trombosis venosa aumenta con la edad y la presencia de otros factores de riesgo, como las trombofilias adquiridas o congénitas.
- Una evaluación cuidadosa de la historia personal y familiar de TEV es esencial antes de prescribir terapia hormonal.
- El riesgo de eventos tromboembólicos venosos aumenta con la THM pero el riesgo absoluto es raro por debajo de los 60 años de edad.
- Estudios observacionales señalan un menor riesgo con terapia transdérmica de baja dosis asociada con progesterona determinado por una fuerte plausibilidad biológica.
- Algunos progestágenos, por ejemplo AMP, derivados nor-pregnanos y regímenes combinados continuos, podrían estar asociados a un aumento del riesgo de TEV en usuarias de THM oral. [C]
- La incidencia de TEV es menos frecuente en mujeres asiáticas. [C]
- El cribado poblacional por trombofilia no está indicado antes de iniciar THM. [C]
- El cribado selectivo puede estar indicado con base en una historia personal y familiar. [D]
