NAMS sobre la terapia hormonal TH, Tromboembolismo venoso

Datos de estudios observacionales y RCTs demuestran consistentemente un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) con TH oral.59,60 En los estudios del WHI, cuando la entera cohorte fue analizada, hubo 18 casos adicionales de TEVs por 10.000 mujeres por año de TEP60 y 7 casos adicionales de TEVs por 10.000 mujeres por año en el brazo de TE.61 El riesgo de TEV emerge pronto después del inicio de TH (es decir, durante los primeros 1 a 2 años), y la magnitud del exceso de riesgo parece disminuir algo en el tiempo. En los estudios del WHI, en riesgo absoluto de > TEV asociado con TEP o TE fue menor en mujeres que iniciaron la TH antes de los 60 años de edad que en mujeres mayores de quienes iniciaron la TH después de los 60 años de edad. En mujeres entre 50 a 59 años de edad quienes fueron randomizadas a TH,61 hubo 11 casos adicionales de TEVs por 10.000 mujeres por año de TEP y 4 casos adicionales de TEVs por 10.000 mujeres por año en el grupo de TE. Estos riesgos caen en la categoría de riesgo-raro.

El riesgo basal de TEV también aumenta relativo al índice de masa corporal (IMC). Para mujeres obesas (IMC, 930 kg/m2) el riesgo de base fue casi 3 veces más grande. A cualquier IMC, el riesgo de TEV fue el doble con TH y pronto retornó a la línea de base después de la suspensión.27,28

Las mujeres con historia previa de TEV, mujeres obesas, o mujeres que tienen la mutación del factor V de Leiden, están con riesgo aumentado para TEV con el uso de TH.60,62,63 Hay limitados datos observacionales que sugieren más bajo riesgo de TEV con TE transdérmico versus oral,64-66 pero no hay datos comparativos de RCTs en este aspecto. Baja dosis de TE oral puede conferir menos riesgo de TEV que más altas dosis, pero no hay comparativos de RCTs para conformar esta presunción. Estudios que han evaluado la contribución de varios progestágenos a la coagulación sugieren que los norpregnanos pueden ser trombogénicos.67,68

La TH no es corrientemente recomendada para protección coronaria en mujeres de cualquier edad. La iniciación de la TH de mujeres entre 50 a 59 años de edad o por mujeres dentro de los primeros diez años de menopausia para tratar síntomas típicos de la menopausia, no parece que aumente el riesgo de eventos de ECC. Está emergiendo evidencia de que la iniciación de TE en la posmenopausia temprana puede reducir la enfermedad arterial coronaria y el riesgo de ECC. Dos estudios en curso de intervención temprana de TH pueden posteriormente darnos información sobre este tópico: el estudio Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE) y el Kronos Early Estrogen Prevention Study.

Diabetes mellitus

Estudios grandes RCTs demostraron que la TH reduce el diagnóstico de nuevo inicio de diabetes mellitus tipo 2, (DM2) aunque ningún producto de TH tiene aprobación para prevenir la diabetes tipo 2. Las mujeres quienes reciben tratamiento activo en el WHI TEP tienen una reducción estadísticamente significante de 21% (RR, 0.79; IC 95%, 0.67-0.093) en la incidencia de DM2 que requieran tratamiento, lo cual indica que hay 15 casos menos por 10.000 mujeres por año de tratamiento.69 Una estadística similar significativa de reducción de riesgo se encontró en el estudio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (RR, 0.65; 95% CI, 0.48-0.89).70 En el estudio WHI TE, hubo un 12% de reducción (RR, 0.88; 95% CI, 0.77- 101) en la incidencia de DM2 o 14 casos menos por 10.000 por año de TE.71 Desafortunadamente, ninguno de esos estudios incluye el test de tolerancia oral a la glucosa para evaluar los niveles pos-examen. En el estudio Postmenopausal Estrogen and Progestin Intervention (PEPI), los niveles de glucosa en ayunas eran menores en las mujeres asignadas a TH; sin embargo, los niveles de glucosa posteriores a dos horas de carga, los cuales pueden estar asociados a riesgo ECC, eran elevados.72 No Hay evidencia adecuada para recomendar la TH con la única indicación primaria de prevención de DM2 en mujeres perimenopáusicas o posmenopáusicas.

Cáncer endometrial

TE sistémica sin oposición en mujeres posmenopáusicas con útero intacto se asocia a un aumento de riesgo de cáncer endometrial relacionado con las dosis de TE y la duración de uso. Un meta-análisis reportó una suma de RR de 2.3 (IC 95%, 2.1-2.5) total y un RR de 9.5 si se usó por más de 10 años.73 Este aumento de riesgo persiste por varios años después de la suspensión de la TE.

Para abolir este aumento de riesgo, se recomienda una adecuada dosis de progestágenos concomitante para mujeres con útero intacto cuando usen TH sistémica (indicación de progestágenos). En general, la TH no se recomienda en mujeres con historia de cáncer endometrial. Los progestágenos solos podrían ser considerados para el manejo de los síntomas vasomotores pero ni hay datos a largo plazo diponibles.

Cáncer de mama

Terapia de estrógenos progestágenos

El diagnóstico de cáncer de mama aumenta con el uso de TEP más allá de 3 a 5 años.74 En el WHI total, este riesgo aumentado, en términos absolutos, fue 8 canceres adicionales por 10.000 mujeres por año en mujeres usando TEP por 5 años o más. Los estudios no han clarificado si el riesgo difiere entre el uso continuo o secuencial de progestágenos, con estudios observacionales sugiriendo que el riesgo puede ser mayor con el uso continuo de progestágenos. Tampoco es claro si es la clase de progestágeno usado o si el agente especifico usado influye en el grado de riesgo de cáncer de mama. Datos de un estudio observacional grande sugiere que TEP con progesterona micronizada conlleva un menor riesgo de cáncer de mama con uso a corto plazo pero lleva a un riesgo mayor de cáncer de mama con todas las formulaciones de TEP con uso a largo plazo.75

La TEP y en menor grado la TE, aumenta la proliferación celular, dolor mamario, y densidad mamográfica, y TEP puede impedir la interpretación diagnóstica de la mamografía, por lo tanto demorando el diagnóstico de cáncer de mama.74,76

Evidencia en curso pero no conclusiva sugiere que el aumento de riesgo de cáncer de mama con TEP puede ser el resultado de la promoción de cánceres preexistentes que son demasiado pequeños para ser diagnosticados por estudios de imágenes o examen clínico. Algunos de esos pueden no progresar nunca sin uso de TH.

El seguimiento a largo plazo encontró que el riesgo de nuevo diagnóstico se disipa en tres años después de la suspensión de TEP.77

Sin embargo, también reveló que la mortalidad por cáncer de mama se aumentó en usuarias de TEP en el WHI a quienes se les hizo seguimiento por 11 años después del inicio del estudio. Las tasas de mortalidad por cáncer de mama con TEP fueron 2 muertes adicionales por 10.000 mujeres por año atribuido a cáncer de mama y dos muertes adicionales por 10.000 mujeres por año atribuidos a todas las causa de mortalidad.78

En el WHI el reporte inicial sugiere que el aumento en el riesgo de cáncer de mama fue limitado solo a aquellas que habían usado TEP antes del reclutamiento.79 Debido a que la mayoría habían iniciado TEP temprano después de la menopausia, un reanálisis de los datos examinó el efecto de un sesgo de tiempo (duración del tiempo entre el inicio de la menopausia y comienzo de TEP) en el riesgo de cáncer de mama.

En un análisis combinado del estudio observacional del WHI y el ensayo clínico de TEP, aquellas que comienzan TEP acercándose o después de la menopausia tenían un RR de 2.75 de cáncer de mama con más de 5 años de uso, mientras aquellas que el espacio de tiempo era mayor de 5 años de uso, no aumento el riesgo.80

Un análisis secundario detallado reportó que las mujeres que tenían un espacio en su exposición a las hormonas antes de la randomización a TEP tenían una demora en el aumento en cáncer de mama comparada con usuarias previas de TEP.81 El estudio francés E3N (una cohorte prospectiva de mujeres francesas que examinó la relación potencial de la presencia de cáncer de mama en premenopáusicas y posmenopáusicas, entre otras cosas) también reportó un riesgo mayor de cáncer de mama en aquellas mujeres con un corto espacio de tiempo (< 3 años) opuesto a esas con un intervalo de tiempo mayor.75

Los investigadores del estudio One Million Womens (MWS) reportaron un aumento en el riesgo de mujeres que iniciaron TH cerca o después de la menopausia,82 estos datos de cáncer de mama (potencialmente más peligrosos con uso de TH en la posmenopausia temprana) contrastan con los hallazgos de ECV, ACV, TEV, y todas las causas de mortalidad lo que sugiere mayor seguridad en mujeres más jóvenes, más cerca de la menopausia. Para todos los resultados, el riesgo absoluto de eventos en mujeres más jóvenes es menor que para mujeres mayores.

Terapia con estrógenos

Las mujeres en el brazo de TE en el WHI demostró que no hubo aumento del riesgo de cáncer de mama después de un promedio de 7 años de uso, con 6 caso menos de cáncer invasivo de mama por 10.000 mujeres por año de uso de TE, lo cual no es estadísticamente significante.76 La disminución en el riesgo se observó en todos los 3 grupo de edad estudiados (edad de 50 a 59, 56 a 69,70 a 79). Otros hallazgos en el grupo de TE incluyeron la reducción de carcinomas ductales (RR, 0.71; IC 95%, 0.52-0.99).76

En un análisis basado en el seguimiento extendido del estudio WHI TE, incluyendo después de haber sido suspendido, el RR de cáncer de mama fue de 0.77 (IC 95%, 0.62-0.95).28 Sin embargo en mujeres asignadas a ECC quienes desarrollaron cáncer invasivo de mama, se presentaron menos casos con enfermedad localizada (RR, 0.69;IC 95%, 0.51-0.95), y los tumores fueron más grandes y con mayor tendencia de ser ganglios positivos comparados con aquellas mujeres asignadas a placebo.76

La hipótesis de la disminución de la incidencia de cáncer de mama con el uso de la CE en el WHI es el efecto que tienen los estrógenos sobre las células de cáncer de mama en un bajo ambiente de estrógenos.

Aunque el uso de CE en el WHI no muestra una diferencia relacionada con la edad en la reducción de cáncer de mama, toda la evidencia de laboratorio sugiere que las células cancerosas de más tiempo son derivadas de estrógenos, siendo lo más probable que los estrógenos tengan un efecto tumoricida.83

La disminución del riesgo de cáncer de mama como el visto en el brazo de TE del WHI no fue observado en el MWS.82 El RR para cáncer de mama en el MWS aumentó en mujeres que comenzaron TE dentro de los 5 años de menopausia, con un aumento de riesgo absoluto de 13 casos por 10.000 mujeres por año.82 Si la diferencia entre esos hallazgos y el brazo de TE del WHI refleja la diferencia de tiempo de iniciación, los tipos de TE, la población de estudio, aumento de la vigilancia con mamografía de la mujeres usando TH, u otro factores no controlados por un estudio observacional, no ha sido determinado.

Cuando la TE fue extendida más allá de 15 años en el NHS, el riesgo de cáncer de mama aumentó.84,86 Un extenso meta-análisis de 67.370 mujeres en estudios observacionales no encontró aumento de riesgo con menos de 5 años de uso de TE y RRs de 1.31 por 5 a 10 años de uso, 1.24 para 10 a 14 años de uso, y 1.56 para más de 15 años.87 La posibilidad de diferencia en los estudios de vigilancia mamográfica para cáncer de mama en usuarias y no usuarias de TH en estudios observacionales no puede ser excluido.

TH después de cáncer de mama

Controversia rodea el uso de TH en sobreviviente de cáncer de mama. Algunos estudios observacionales sugieren que el uso de TH pueden no aumentar el riesgo de cáncer de mama recurrente.88-94 Estos reportes han sido cuestionados por el sesgo potencial de la selección de mujeres de bajo riesgo de recurrencia el uso de TH. Un estudio RCT de uso de TH en mujeres con historia de cáncer de mama y síntomas vasomotores molestos fue terminado prematuramente, después de 2 años de seguimiento, cuando se diagnosticaron estadísticamente más cáncer nuevo en las mujeres randomizadas a TH.95 Esos datos pueden indicar que el uso de TH en sobrevivientes de cáncer de mama puede asociarse a un aumento de riesgo de recurrencia.

Cáncer de ovario

Datos publicados del papel de la TH y riesgo de cáncer de ovarios, son conflictivos. Algunos estudios no encuentran asociación.96,97

Hay un relativamente gran volumen de datos de estudios observacionales que apuntan a una asociación entre TH y aumento de riesgo de cáncer de ovario, particularmente con uso prolongado. 98-109

En el estudio «National Institutes of Health American Association of Retired Persons Diet and Health Cohort», no se vió aumento del riesgo de cáncer de ovario con menos de 10 años de uso de TE, pero si un aumento significativo en el riesgo anual de cáncer de ovario después de 10 años.107 Un meta-análisis reportó un aumento en el riesgo de cáncer de ovario para TEP de 1.11-veces (OC 95% 1.02-1.21), y un 1.28-veces (IC 95%, 1.15-1.343) para estudios de cohortes y un 1.19 (IC 95%, 1.02-1.40)110 para estudios casos controles con el uso de cualquier TH.111 El uso por menos de 5 años fue asociado aún significante RR de 1.03, mientras el uso por más de 10 años fue asociado con un RR de 1.21 <0.05 para ambos RRs. TE fue asociado con un riesgo mayor de cáncer de ovario para TEP.

En el WHI, el único RCT con datos de cáncer de ovario, la TEP no se asoció con un aumento estadísticamente significante en cáncer de ovario después de un promedio de 5.6 años de uso.112 Hubo 4.2 casos por 10.000 mujeres para el grupo placebo.

La asociación entre cáncer de ovario y uso de TEP más allá de 5 años entre el rango de riesgo es muy raro.

A las mujeres con un riesgo aumentado de cáncer de ovario (por ej. aquellas con historia familiar o una mutación BRCA) se les debe advertir sobre esta potencial asociación.