NAMS sobre la terapia hormonal TH, Cáncer de pulmón

En un análisis post hoc del brazo de TEP delWHI que incluyó datos de un promedio de 7.1 años de intervención más un año de seguimiento pos-intervención (total promedio de datos, 7.9 años), la incidencia de células no pequeñas de cáncer de pulmón (la cual es alrededor del 80% del cáncer de pulmón) no estuvo significativamente aumentado (RR, 1.28; IC 95%, 0.94-1.73; p=0.12), pero el número de muertes por cáncer de pulmón (por células no pequeñas de cáncer de pulmón) aumento (RR,1.87;IC 95%, 1.22; IC 95%, 1.22-2.88;p =0.004), y el número de tumores pobremente diferenciados y metastásicos aumento en el grupo de tratamiento (RR, 1.87;IC 95%, 1.22- 2.88; p=0.004). Los casos fueron esencialmente limitados a fumadores y no fumadores, y a mujeres mayores de 60 años. La tasa absoluta de muertes por cánceres de células no pequeñas de cáncer de pulmón fue pequeño; 9 por 10.000 por año en TPE y 5 por 10.000 en placebo. Debido a que el WHI no fue diseñado para evaluar cáncer de pulmón y la radiografía de tórax no fue parte del protocolo del estudio, los hallazgos son preliminares y requieren validación en estudios posteriores.

En el estudio WHI, no se observó aumento de la incidencia o mortalidad por cáncer de pulmón comparado con el grupo placebo.113 No hubo efecto significativo del tratamiento relacionado con la edad. La mortalidad por cáncer de pulmón se aumento en fumadoras corrientes en ambos grupos de tratamiento y placebo comparado con no fumadoras o fumadoras anteriores.

Los reportes de estudios observacionales son mezclados.114-122 Un estudio observacional grande reportó un aumento de la incidencia de cáncer de pulmón asociado con un aumento de la duración de uso de TEP (50% de aumento después de 10 años de terapia); no hubo asociación con la duración del uso de TE.123 Un metaanálisis reportó un aumento del riesgo de adenocarcinoma de pulmón.124 Otro meta-análisis reportó posible efecto protector contra el cáncer de pulmón para usuaria de TH con excepción de las fumadoras activas.125

Estos hallazgos subrayan la urgencia en insistir en la necesidad de parar de fumar y posible aumento de supervivencia en mujeres mayores fumadoras quienes son o han sido usuarias de TEP.

Estado de ánimo y depresión

Para mujeres posmenopáusicas sin depresión clínica, la evidencia es variable con relación a los efectos de la TH sobre el humor.

Varios pequeños estudios a corto plazo, en mujeres de edad mediana con síntomas vasomotores sugieren que la TH mejora el estado de ánimo, mientras otros estudios no muestran cambios. Los progestágenos en la TEP pueden empeorar el estado de ánimo en algunas mujeres, posiblemente en aquellas con historia del síndrome premenstrual, desórdenes premenstruales depresivos o depresión clínica.

Solo unos pocos RCTs han examinado los efectos de la TH en las mujeres de edad mediana o mayores quienes tienen depresión. Un estudio RCT pequeño involucrando mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas deprimidas no encontró beneficios a corto plazo de la TE, pero un análisis post hoc reveló que a mayores niveles de estradiol se asociaron con disminución de los síntomas depresivos en mujeres perimenopáusicas pero no en mujeres posmenopáusicas.126

Dos pequeños estudios RCTs apoyan la eficacia antidepresiva de la TE a corto plazo en mujeres deprimidas perimenopáusicas,127,128 mientras otro RCT falla en demostrar la eficacia antidepresiva de la TE en mujeres deprimidas quienes estuvieron en 5 a 10 años de menopausia.129

Es controversial si la TE pueda en algunas circunstancias, aumentar los efectos antidepresivos de los inhibidores selectivos de la recaptación.130,131

Aunque la TH podría tener efectos positivos sobre el humor y la conducta, la TH no es un antidepresivo y no debe considerarse como tal. a evidencia es insuficiente para respaldar el uso de TTE con beneficios cognitivos cuando se inicia inmediatamente después de menopausia quirúrgica.132,133 Hasta ahora los estudios clínicos de la TE no han demostrado efectos sustanciales sobre la memoria episódica o la función ejecutiva al momento de la menopausia.134

Reportes del estudio longitudinal Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) sugiere que la menopausia natural es un efecto significativo pero bajo sobre algunos aspectos de la función cognitiva que pueden ser limitados en el tiempo.

Estos efectos no se explican por los síntomas menopáusicos.135,136 La literatura reciente sugiere un efecto negativo transitorio de la transición menopáusica en el estado cognitivo, pero es un efecto despreciable a largo plazo.134,135

El NHS no encontró beneficios en la función cognitiva con el uso a largo plazo de TH en mujeres quienes habían comenzado la TH en la menopausia temprana; más bien, hubo la sugerencia de una disminución cognitiva más rápida entre las usuaria de TH.137 Al contrario, en el Study of Women’s Health Across the Nation, las mujeres que iniciaban hormonas (anticonceptivos orales o TH) después del reclutamiento pero antes del último periodo menstrual y luego descontinuaban la hormona tenían un efecto cognitivo benéfico, mientras que las mujeres que iniciaban la hormona después del último periodo menstrual tenían un efecto negativo sobre el rendimiento cognitivo.135

Para mujeres posmenopáusicas mayores de 65 años, los hallazgos de varios estudios grandes bien diseñados indican que la TH no mejora la memoria u otras habilidades cognitivas y que la TEP es dañina para la memoria.138-140

El estudio WHI Memory de mujeres entre 65 a 79 años de edad reportaron un aumento en la incidencia de demencia con el uso de TH.141 Los casos estimados de demencia atribuidos a TH fueron de 12 por 10.000 personas por año de uso de TE y 23 por 10.000 personas por año de uso de TEP. Los efectos no fueron estadísticamente significantes para el grupo TE pero si para el grupo de TEP.141

La evidencia del publicación WHI Study of Cognitive Aging, un estudio ancilar al WHI y WHI Memory Study reclutó mujeres de 66 años o más indicando un agravamiento de la memoria verbal pero una tendencia positiva en la memoria de las figuras entre mujeres que usan TEP comparado con aquellas que usan placebo.140 No hay datos de estudios controlados con placebo actuales comparando los efectos de diferentes progestágenos sobre la memoria o la demencia en mujeres más jóvenes o posmenopáusicas más viejas. En general, los RCTs de TE no muestran un impacto negativo sobre la memoria.

El estudio The WHI Study of Cognitive Aging no encontró beneficios ni impacto negativo persistente de la TH sobre la memoria durante un intervalo de 2.7 años.142

Un número de estudios observacionales han reportado asociaciones entre TH y reducción de riesgo de desarrollo de enfermedad de Alzheimer (EA).143 La exposición a TH en estudios observacionales es más tendiente a relacionar el uso de TH en mujeres jóvenes, cercanas a la menopausia, sugiriendo una ventana temprana durante la cual el uso de TH podría reducir el riesgo de EA. Sin embargo, el sesgo de recuerdo y el sesgo de usuaria sana puede incidir en la asociación protectora en los estudios observacionales. Similarmente, un aumento del riesgo de demencia observada en la ooforectomía temprana, cuenta para el uso de estrógenos hasta los 50 años,144 y puede parcialmente ser causado por diferencias demográficas entre grupos.145 La exposición a TH en estudios observacionales tiende más a involucrar mujeres con TE en lugar de TEP. Para mujeres con EA, los limitados resultados clínicos sugieren que la TE no tiene efectos sustanciales.

En suma, los datos disponibles no aclaran si el uso de TH después de la menopausia aumenta o disminuye la tasa de disminución cognitiva o riesgo posterior de demencia. En la ausencia de datos más definitivos, la TH no puede ser recomendada a ninguna edad para prevenir o tratar el envejecimiento cognitivo o la demencia.

Menopausia prematura y la insuficiencia ovárica primaria

La mujer con menopausia prematura (edad menor de 40 años) o insuficiencia ovárica prematura (IOP) es médicamente hablando, un grupo diferente de las mujeres que alcanzan la menopausia a la edad media de 51.3 años. La menopausia prematura y IOP está asociada con un más bajo riesgo de cáncer de mama y un inicio de pérdida ósea relacionada con estrógenos. Otras condiciones para la menopausia prematura tales como ECC y enfermedad de Parkinson, pueden ser el resultado de diferentes factores y una condición específica. Por ejemplo, la mutación encontrada en el gen que codifica la DNA polimerasa gama mitocondrial que se ha asociado con menopausia prematura y enfermedad de Parkinson.146

Algunos reportes observacionales sugieren un aumento del riesgo de ECC con menopausia natural o quirúrgica en la ausencia de TH y un riesgo reducido cuando se administra la TH.147

El análisis de los datos de Framingham revelaron que las mujeres quienes tenían una menopausia temprana también tenían más factores de riesgo de ECC.148 Los autores concluyeron que los factores de riesgo de ECC pueden causar menopausia temprana y no lo contrario. La historia de enfermedad cardiaca y el cigarrillo se han asociado con menopausia temprana.149 Otro análisis extenso de tres cohortes nacidas en 3 países diferentes concluyeron, que no hay cambios en la tasa de aumento en la mortalidad por ECC en la menopausia. La tasa de aumento es constante a través de la vida de la mujer.150

Los datos existentes con relación a la TH en mujeres que experimentan menopausia a mediana edad, no deben ser extrapolados a mujeres con menopausia que experimentan menopausia prematura y que inicia TH en ese tiempo. La bien documentada seguridad de dosis suprafisiológicas de TH en la forma de anticonceptivos orales en mujeres jóvenes, sugiere que la dosis fisiológica de TH para mujeres con IOP o menopausia prematura podría llevar mínimo riesgo. Dados los potenciales efectos nocivos de la deficiencia de estrógenos en la masa ósea en mujeres jóvenes, quienes pueden estar aún construyendo su pico de masa ósea y la severidad de los síntomas vasomotores, los beneficios de TH son potencialmente mayores en este grupo de edad (ver osteoporosis).

La falta de estudios clínicos en este tópico necesita juicio clínico. En la ausencia de contraindicaciones, la NAMS recomienda el uso de TH o anticonceptivos orales hasta la edad promedio de la menopausia natural, con valoración periódica.

Mortalidad total

Los estudios del WHI son consistentes con los estudios observacionales y meta-análisis.151 Indicando que la TH puede reducir la mortalidad total cuando se inician pronto en la menopausia. El WHI sugiere que ambos, TE y TEP reduce de manera no significante la mortalidad total en 30% cuando se inicia en mujeres menores de 60 años de edad y cuando los datos de TE y TEP se combinan, esa reducción fue estadísticamente significante.36 Hubo 10 muertes menos por 10.000 mujeres entre 50 a 59 años de edad, comparadas con 16 muertes adicionales aquellas entre 70 a 79 años de edad.36 La ventaja en mortalidad en las más jóvenes no es permanentemente significativa cuando se evalúa por años desde la menopausia.36

Puntos terapéuticos prácticos

Efectos de clase versus producto específico

Todos los estrógenos tienen algunas características y efectos comunes así como también propiedades potencialmente diferentes, lo mismo para todos los progestágenos. Sin embargo, en la ausencia de RCTs diseñados para comparar resultados clínicos de varios estrógenos y progestágenos, los clínicos van a requerir la generalización de los resultados de los estudios clínicos, determinado por reportes emergentes de estudios observacionales (como se ha mostrado en secciones individuales de este reporte), para un agente o todos los agentes dentro de la misma familia hormonal. No obstante, en una base teórica, hay tendencia a existir diferencias entre cada familia basadas en factores tales como potencia relativa de los compuestos, androgenicidad, efectos glucocorticoides, viabilidad, y ruta de administración.

Indicación de los progestágenos

La indicación primaria relacionada con la menopausia del uso de los progestágenos es contrarrestar el aumento de riesgo de cáncer endometrial por el uso sistémico de TE. Todas las mujeres con un útero intacto quienes usen TE sistémica también se les debe prescribir un progestágeno adecuado. Con excepciones ocasionales (historia de endometriosis extensa), las mujeres posmenopáusicas sin útero no se les debe prescribir un progestágeno con TE sistémica.152-154

Un progestágeno generalmente no esta indicado cuando se administra localmente en baja dosis en atrofia vaginal, aunque hay estudios que han sido limitados a un año solamente.155 Aunque en un estudio de 2 años de parches de dosis ultrabaja de estradiol no encontraron aumento estadísticamente significante de hiperplasia endometrial,156 probablemente progestágenos intermitentes deben usarse con uso de TE sistémica a largo plazo, incluyendo parches de dosis ultrabajas, lo cual es la recomendación que lleva el producto en su hoja de información (ver dosis y ruta de administración).

Los progestágenos concomitantemente pueden mejorar la eficacia de bajas dosis de TE en el tratamiento de los síntomas vasomotores. Algunas mujeres que usan TEP pueden experimentar disforia con el componente progestacional. Una combinación de estrógenos con un agonista/antagonista de estrógenos, actualmente en investigación, puede llegar a ser una opción alternativa al progestágeno.

Dosis y ruta de administración

La dosis efectiva más baja de estrógenos es consistente con la finalidad del tratamiento, beneficios y riesgos para la mujer individualmente y debe ser la meta terapéutica, con la adición de una dosis apropiada de progestágenos para contrarrestar los efectos adversos de los TE sistémicos sobre el útero. Entre las más bajas dosis típicamente usadas cuando se inicia la TE son 0.3 mg a 0.45 mg de EEC, 0.5 mg de 17 estradiol micronizado oral, y 0.014 mg a 0.0375 mg de estradiol transdérmico en parches. Las formulaciones de bajas dosis de estradiol están disponibles, geles tópicos aprobados, cremas y en atomizadores. Las dosis de estrógenos más bajas que las que tradicionalmente se prescriben (0.625 mg EEC), a menudo requieren mayor duración en el tratamiento desde el inicio para máxima eficacia en la reducción de los síntomas vasomotores.157,158 Definir la dosis con las necesidades individuales de la mujer representa una adecuada estrategia en el manejo de la TH.

Dosis más bajas de TH generalmente tienen poco efectos adversos, tales como dolor mamario y sangrado uterino, y puede tener una mejor relación riesgo-beneficio que las dosis estándar. En un grupo caso controles de UK General Pratice Research database, el riesgo de ACV no se incrementó con dosis bajas de estrógenos transdérmicos (0.05 mg) pero se incrementó con terapias orales y con dosis transdérmicas más altas (0.159). Dosis más bajas de TH no han sido probadas en estudios a largo plazo con resultados clínicos que respalden la favorabilidad del riesgo-beneficio.

Todas las rutas de administración de TE pueden efectivamente tratar los síntomas menopáusicos. Las rutas no orales de administración incluyendo transdérmica, vaginal y sistemas intrauterinos puede ofrecer ventajas y desventajas comparadas con las rutas orales, la relación riesgo-beneficio a largo plazo no ha sido demostrada en RCTs con resultados clínicos. Hay diferencias relacionadas con el efecto del papel del primer paso hepático, la concentración hormonal en la sangre se logró por una ruta dada y la actividad biológica de ingredientes. Con la terapia transdérmica no hay un aumento significativo de los triglicéridos, proteína C reactiva, o globulinas trasportadoras de hormonas sexuales (SBGH) y poco efecto en la presión arterial.

Con las terapias cutáneas, hay que tener cuidado para evitar transferencia inadvertida a los niños y animales.160

Hay un creciente número de evidencia observacional, en que la TE transdérmica puede estar asociada a bajo riesgo de trombosis venosa profunda, ACV y IM.64,65,68,161

Hay múltiples opciones de dosis de progestágenos para seguridad endometrial. La dosis varía basándose en el progestágeno usado y la dosis de estrógenos, típicamente comenzando con las dosis efectiva más baja de 1.5 mg de acetato medroxiprogesterona, AMP, 0.1 de acetato de noretindrona, 0.5 de drospirenona o 100 mg de progesterona micronizada. Diferentes dosis pueden tener distintos resultados en salud. Un estudio finlandés observacional a largo plazo reportó que el uso continuo de TEP reduce el riesgo de neoplasia endometrial comparado con el no uso de TH, y la terapia progestacional secuencial con TE aumenta el riesgo, particularmente con progestágenos en ciclos largos.162 En este estudio, todos los progestágenos se comportaron similarmente dentro de un régimen dado.

Los progestágenos orales combinados con estrógenos sistémicos y los parches de matriz combinados estrógenos-progestágenos han demostrado protección endometrial y han sido aprobados por el gobierno.

Un sistema intrauterino conteniendo progestágeno y una crema vaginal de progesterona han sido aprobados para uso en mujeres premenopáusicas; sin embargo ninguna de las dos ha sido aprobada para mujeres posmenopáusicas. Un pequeño estudio reportó que con el uso de TE sistémica, el dispositivo intrauterino conteniendo progestágenos no dio la protección sistémica que cuando se administró progestágeno continuamente, pero dio protección superior al progestágeno dado secuencialmente.163