Terapia Hormonal, Mecanismo de Acción

Durante la menopausia ocurre una serie de cambios importantes sobre el metabolismo de los lípidos y a nivel del endotelio vascular que facilita la aterogénesis lo que se agrava con la presencia del síndrome metabólico. La terapia hormonal puede tener efectos benéficos o perjudiciales en función de los factores de riesgo que presente la paciente, edad, años desde la menopausia, estado de salud del sistema vascular y metabólico, naturaleza de los compuestos hormonales, dosis y vías de administración oral, transdérmica o vaginal, como también del progestágeno asociado, efectos que se siguen investigando.

La administración de la terapia oral (TE oral) presenta incremento del metabolismo a nivel hepático, hay mayor relación estrona/estradiol en el torrente sanguíneo como resultado de la mayor conversión de una gran parte del estradiol ingerido a estrona y sus conjugados, la cual es una hormona que tiene menos actividad estrogénica que el estradiol.

La terapia oral puede tener efectos metabólicos benéficos tales como, aumentar los niveles de HDL-C, la síntesis de proteínas hepáticas como las globulinas transportadoras SHBG responsable de la regulación los andrógenos libres, globulina unida a la tiroxina (TBG) y la globulina unida al cortisol (CBG), aumenta la producción apolipoproteína A1 (apoA1), mejora la tolerancia a los hidratos de carbono e inhibe la lipasa hepática15.

Pero a la vez produce efectos indeseables tales como aumento de los factores de coagulación, producción excesiva del sustrato renina, aunque disminuye los niveles circulantes de LDL-C, modifica el tamaño de las partículas a más pequeñas de LDL-C, las cuales son más aterogénicas e incrementan la concentración de triglicéridos generando mayor riesgo de pancreatitis y cálculos en vesícula.

Comparando las nuevas evidencias entre los efectos de la terapia oral vs las transdérmica con respeto a riesgos beneficios en mujeres sanas, Moderna describe los efectos benéficos de la terapia transdérmica con respecto a la disminución de la síntesis de sustancias trombogénicas y su efecto benéfico sobre los triglicéridos16.

Salpeter en un meta análisis de 107 publicaciones entre abril de 1966 a octubre de 2004 en las bases de datos de investigaciones controladas y randomizadas en pacientes menopáusicas no diabéticas con síndrome metabólico y terapia hormonal oral vs. terapia transdérmica por más de 8 semanas de seguimiento y con el interés de evaluar los efectos metabólicos, inflamatorios y trombóticos, y evaluar los efectos de estos medicamentos en pacientes diabéticos pudo apreciar con la terapia oral disminución de la presión arterial y la grasa abdominal y mejoría en la disminución de la glucosa, resistencia a la insulina, fibrinógeno, lipoproteína(a), PAI, LDL y efectos indeseables como incremento de la proteína C (PCR) y disminución de la proteína S, efectos que no se ven con la terapia transdérmica15.

En un estudio multicéntrico en Francia (ESTHER Study) entre 1999 y 2005, en mujeres posmenopáusicas de 45 a 70 años de edad, y con historia de un primer episodio de tromboembolismo venoso (TEV) idiopático se seleccionaron un total de 259 casos y 603 controles. Después de ajustar por factores confusión, el OR de las pacientes con terapia oral para TEV fue de 4.2 (CI 95% 1.5-11.6) y las usuarias de transdérmicos OR de 0,9 (CI 95% 0.4-2.1), además al comparar entre terapia oral y transdérmica fue 4 veces mayor el riesgo para la terapia oral. El uso de progesterona micronizada el OR 0.7 (CI 95%, 0.3-1.9) y para los derivados didrogesterona medrogestona, acetato clormadinona, acetato ciproterona, o acetato medroxiprogesterona el OR es 0.9; (CI 95%, 0.4-2.3) en tanto para los nor pregnanos el OR fue de 3.9; (CI 95%, 1.5-10.0), o sea 4 veces mayor riesgo de TEV con relación a la progesterona.

En conclusión: los estrógenos orales y los no pregnanos se asocian a mayor riesgo de TEV, en tanto la terapia transdérmica y la progesterona micronizada han demostrado en numerosos estudios, tener menos riesgos dado los pocos efectos sobre las proteínas hepáticas, no modifica las globulinas transportadoras SHBG, TBG Y CBG, los factores de coagulación: fibrinógeno, antitrombina III, fibrinopéptido, factor VII, factor de von Willebrand, fragmentos de protrombina 1 y 2 y proteína C reactiva (PCR)17.

Otras terapias

Tibolona (T) y microdosis de estrógenos conjugados (THL)

Koh K.K. en 41 mujeres postmenopáusicas sanas con un promedio de edad de 59.4+1,0 años, tratadas con micro dosis de 0.3 mg de estrógenos conjugados equinos y 100 mg de progesterona micronizada (THL) vs tibolona (T) 2.5 mg diariamente durante 2 meses con 2 meses de descanso, apreció como la tibolona reduce los niveles de colesterol total, triglicéridos, HDL colesterol, la relación triglicéridos/ HDL excepto la relación colesterol total/HDL. Ambos medicamentos no modifican la PCR ultrasensible. La THL reduce la antitrombina III comparada con la T que no produce cambios. La T incrementa los fragmentos de protrombina 1 y 2 y la THL no produce cambios. La T reduce el PAI-1 y la THL no produce cambios. La THL y La T sobre el PAI-1 y los fragmentos de protrombina 1 fueron significativamente diferentes. La THL y la T mejoran el flujo de la arteria braquial en una magnitud semejante.

No hay estudios con estos dos medicamentos en el manejo del síndrome metabólico18-20.

En el estudio LIFT, efectuado en 4.538 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis o evidencia radiológica de fracturas de cadera quienes se trataron con tibolona a la dosis diaria de 1.25 mg comparadas con placebo durante un promedio de 34 meses. La investigación se suspendió prematuramente por el aumento de mayor riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores con osteoporosis con un RR 2.19; (95% CI, 1.14 a 4.23). No hubo diferencias significativas con el placebo con relación a enfermedad cardiovascular y tromboembolismo venoso21.

Fitoestrógenos

Los fitoestrógenos son sustancias que tienen la capacidad de actuar a nivel principalmente del receptor estrogénico (RE) por lo que se denominan (fitoserms). Un meta-análisis de 38 publicaciones de estudios controlados con un total de 730 pacientes y 47 g de proteína de soya encuentra reducción significativa en los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos, siendo la disminución mayor en mujeres dislipidémicas, hallazgo que no ha sido corroborado por otros investigadores por lo que el uso de fitoestrógenos, en ningún caso debe ser utilizado como estrategia de prevención primaria o secundaria de enfermedad cardiovascular en la mujer madura. Muchos autores han considerado que sus efectos no superan a los observados con el placebo, pero de igual manera otros respaldan su uso en situaciones clínicas especiales. Se carece de estudios grandes y sus efectos relacionados con el síndrome metabólico22.

Ventajas de la terapia oral

La terapia oral tiene ventajas tales como:

1. Aumentar los niveles de HDL-C, y disminuir la LDL y la lipoproteína A1.
2. Aumenta la síntesis de proteínas hepáticas como las globulinas transportadoras: SHBG, TBG y CBG.
3. Además mejora la tolerancia a los hidratos de carbono, mejora la sensibilidad a la insulina e inhibe la lipasa hepática.

Efectos indeseables de la terapia oral

Incrementa las partículas pequeñas de LDL y triglicéridos, 2. Aumenta los factores de coagulación, proteína C ultrasensible y disminuye la proteína S, por lo tanto incrementa los riesgos de trombosis venosa.

Ventajas de la terapia transdérmica

1. Administra estradiol directamente al torrente sanguíneo.
2. Administración en dosis más bajas que los orales.
3. Mínima estimulación de la síntesis de proteínas hepáticas.
4. Varias tecnologías disponibles de aplicación del estradiol transdérmico: geles tópicos, parches, crema vaginal y aerosol transdérmico.
5. Efecto positivo sobre las oleadas de calor y la densidad de masa ósea.

No modifica:

1. Las partículas pequeñas de LDL, triglicéridos.
2. Los factores de coagulación.
3. Proteína C Ultrasensible23.

Clasificación de los estrógenos según dosis y vías de administración

Como respuesta a los resultados publicados por el WHI se han originado una serie de estudios dirigidos a conocer su efecto en las diferentes patologías de la mujer con la aplicación de la terapia hormonal en diferentes entidades clínicas, dosis y vías de administración de hormonas que reemplacen la vía oral24 (ver Tabla 1).