Estrógenos Equinos conjugados en Mujeres Postmenopáusicas con Histerectomía previa, Análisis de Sensibilidad

Los resultados fueron similares cuando se usó la ponderación con probabilidad inversa para explicar la censura debido a aquellas que no proveyeron consentimiento para el seguimiento post-intervención. La HR para cáncer de mama para el período de seguimiento acumulado se convirtió en 0.81 (IC 95%, 0.64-1.01). Los resultados estratificados por edad fueron virtualmente idénticos a aquellos descritos en otro lado, con valores de P para interacción reflejando alguna pérdida de precisión con las ponderaciones de probabilidad inversa: CHD (P = 0.23); IM total (P = 0.01); cáncer colorrectal (P = 0.09); muerte (P= 0.13); e índice global de enfermedades crónicas (P = 0.02). En cada caso, las mujeres en sus 50s tuvieron HRs más favorables que las mujeres mayores (de 70 a 79 años).

Los resultados también fueron similares cuando las mujeres fueron censuradas 6 meses luego de convertirse en no adherentes a la medicación del estudio durante el período de intervención. Las HRs ajustadas por adherencia para el seguimiento global usando la ponderación de probabilidades inversas mostró un riesgo incrementado de accidente cerebrovascular con el uso de EEC (HR 1.50; IC 95%, 1.11-2.05) y menor riesgo de cáncer de mama (HR 0.68; IC 95%, 0.49-0.95). No emergieron interacciones específicas por edad para ningún desenlace en los análisis ajustados por adherencia; sin embargo, el poder fue limitado debido a censura substancial.

Comentario

Entre mujeres postmenopáusicas con histerectomía previa que suspendieron la toma de EEC luego de una mediana de 5.9 años de uso, diversos patrones de riesgos y beneficios para la salud observados durante el período de intervención no se mantuvieron durante el período post-intervención, mientras que otras tendencias persistieron. Para ECC (un desenlace primario del estudio), las HRs permanecieron nulas luego de suspender la intervención y de manera global. Los incrementos en el riesgo de accidente cerebrovascular y tromboembolismo venoso observados en las mujeres aleatorizadas a EEC durante el período de intervención, rápidamente se disiparon durante el período post-intervención, así como los hizo el efecto protector en la fractura de cadera. La menor incidencia en cáncer de mama vista en mujeres aleatorizadas a EEC durante la fase de intervención se convirtió en estadísticamente significativo con la extensión del seguimiento. Considerando el período total de seguimiento, las tasas de mortalidad total y el índice global de enfermedades crónicas fueron esencialmente las mismas en los grupos de EEC y placebo. Interacciones estadísticamente significativas por edad para los EEC, sugiriendo mayor seguridad y posibles beneficios entre mujeres en sus 50s y daño potencial entre mujeres mayores, se observaron para ECC, IM total, cáncer colorrectal, mortalidad total y el índice global de enfermedades crónicas.

La reducción estadísticamente significativa en incidencia de cáncer de mama vista con el uso de EEC continuó una tendencia que emergió durante el período de intervención8,9. Este hallazgo difiere de la preponderancia10-12 pero no todos13,14 los estudios observacionales que sugieren que el uso de EEC, especialmente en mujeres delgadas15-16 y luego de un largo período de exposición17, incrementa la incidencia de cáncer de mama. Previamente habíamos reportado que no había diferencias significativas por índice de masa corporal para los efectos de los EEC en la incidencia de cáncer de mama entre las participantes de este estudio8.

Investigadores del Estudio del Millón de Mujeres han sugerido18, basados en hallazgos recientes,9,19,20 que el tiempo desde la menopausia (mayor en el WHI que en la práctica clínica usual y las cohortes de estudios observacionales) puede ser responsable de algunas de las diferencias en los riesgos estimados en los diversos estudios. Alternativamente, confusión por el uso diferencial de mamografía en los estudios observacionales (mayor en usuarias de estrógenos) puede explicar el hallazgo de una mayor incidencia de cáncer de mama entre las usuarias de terapia de suplencia20. Análisis futuros de subgrupos en este estudio, que están más allá del enfoque del presente informe, explorarán este aspecto.

Es poco probable que la demora en el diagnóstico explique nuestros resultados en cáncer de mama, ya que los EEC solo tuvieron una influencia modesta en la densidad mamaria21 y el funcionamiento diagnóstico de la mamografía22. En términos de plausibilidad biológica, estudios preclínicos23,24 y clínicos25, sugieren que los cambios adaptativos a los perfiles de expresión de genes que ocurren durante la exposición a estrógenos y luego de su deprivación26 pueden volver los tumores susceptibles a inhibición por el estrógeno. En contraste con estos resultados del brazo de solo estrógenos, el estudio combinado de estrógenos y progestinas del WHI mostró que el tratamiento disminuía la precisión de la mamografía y se asociaba con aumento en las tasas tanto de incidencia como de mortalidad por cáncer de mama27-29.

Con la extensión del seguimiento la incidencia acumulada de fractura de cadera fue igual en los grupos de EEC y placebo. Las tasas de fractura de cadera fueron algo mayores entre las mujeres del grupo de EEC luego de parar la intervención. Estos resultados son consistentes con estudios que muestran pérdida ósea acelerada30 y a corto plazo mayor riesgo de fractura de cadera en mujeres que suspenden la terapia hormonal31, y no reducción en el riesgo de fractura o elevación en usuarias pasadas32,33.

Nuestros resultados sugieren que mujeres aleatorizadas a ECC mientras están en sus 50s tuvieron menos eventos de ECC que aquellas que recibieron placebo, hallazgos que están soportados por datos preclínicos34 y clínicos35-37, pero que no son aplicables a mujeres mayores. En un subconjunto de participantes del WHI de 50 a 59 años de edad al momento del ingreso, las medidas de calcio en las arterias coronarias, que son marcadores de la carga de la placa arterioesclerótica, fueron menores luego de terminar el estudio en mujeres aleatorizadas a EEC35. Otro soporte se deriva de estudios no humanos en modelos primates36 y estudios observacionales38-40. Una advertencia importante es que las participantes tomaron estrógenos sin oposición por una duración mediana de menos de 6 años, por lo que los resultados no pueden ser extrapolados a duraciones de tratamiento mayores o menores.

Nuestros resultados enfatizan la necesidad de aconsejar a las mujeres sobre la terapia hormonal de manera diferente dependiendo de su edad y estado de histerectomía. Una mujer postmenopáusica que tiene histerectomía y está considerando iniciar EEC debe ser avisada de los riesgos incrementados de tromboembolismo venoso y accidente cerebrovascular durante el tratamiento, los cuales disminuyen apenas se suspende el tratamiento. Entre mujeres más jóvenes no emergieron nuevos aspectos sobre seguridad y algunas reducciones de riesgo se hicieron aparentes durante la fase post-intervención. Entre las mujeres mayores los riesgos de cáncer colorrectal, muerte y el índice global de enfermedades crónicas estuvieron elevados durante el período acumulado de seguimiento. Los riesgos y beneficios del uso de EEC por períodos mayores de 5 a 6 años no pueden ser inferidos de estos datos para ningún grupo de edad. Los mecanismos subyacentes a los riesgos reducidos de cáncer de mama en todas las mujeres y de eventos coronarios en mujeres jóvenes ameritan mayor estudio.

Referencias

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