Rol de Andrógenos y DHEA

La vulva y la vagina están dotadas de receptores tanto de estrógenos como de andrógenos. Investigaciones previas han sugerido la importancia de la deficiencia de receptores/acción de andrógenos en condiciones como liquen escleroso. Datos recientes sugieren que en la vagina el receptor de estrógenos α es importante en la regulación de la concentración de receptores de andrógenos en la capa fibrovascular; que estos niveles de concentración se correlacionan bien con el índice de proliferación celular en la vagina, y por ende los niveles son bajos en la vaginitis atrófica56.

Sería lógico asumir, por lo tanto, que la terapia androgénica puede jugar un rol importante en mujeres con molestias por atrofia vaginal. Sin embargo, hay muy pocos datos disponibles sobre terapia con testosterona vaginal. La mayor parte de la información sobre testosterona en mujeres postmenopáusicas proviene de estudios con testosterona transdérmica en tratamiento del síndrome de deseo sexual hipoactivo; además, la mayoría de los estudios también incluye el uso de estrógenos. Si bien la mayoría de los datos ha mostrado beneficios de la terapia comparada contra placebo sobre diversos parámetros de función sexual, estos datos no contribuyen a la evaluación del efecto de testosterona vaginal. Sin embargo, un estudio reciente compara los efectos de 1 g de crema de ECE (0,625 mg) con una combinación de crema con la misma dosis de estrógeno y además testosterona (0,5 g de testosterona al 2%) y placebo. Tras 12 semanas de terapia, comparada con placebo, ambos grupos hormonales mostraron mejorías similares y significativas en parámetros de salud vaginal. También se observó que el grupo de la combinación con testosterona tuvo una mayor mejoría en la función sexual. No obstante, el grupo que recibió testosterona exhibió niveles séricos significativamente más altos de testosterona libre, que aumentó en 154%, sugiriendo que corresponde a una forma de terapia sistémica57. Existe un ensayo clínico en curso que evalúa los efectos del anillo vaginal que libera estradiol o crema de testosterona vaginal (1%) en mujeres con cáncer mamario, pero estos resultados aún no se encuentran disponibles58.

Se ha generado, sin embargo, una buena cantidad de datos con dehidroxiepiandrosterona (DHEA) intravaginal. Siguiendo el concepto de los esteroides que se secretan con acción local en los tejidos (intracrinología), la DHEA se ha administrado en la vagina, en óvulos de base lipofílica, en dosis de 0,25% (3,25 mg) a 1% (13 mg DHEA). Estudios clínicos con esta terapia vaginal en fase 3, con muestra aleatoria en mujeres postmenopáusicas, han mostrado que la DHEA, estrógenos y diversos metabolitos no se elevan sobre el rango postmenopáusico normal en las 12 semanas de tratamiento. Los datos de eficacia han mostrado mejoría significativa con todas las dosis testeadas comparadas contra placebo y en todos los parámetros de maduración vaginal, disminución del pH, mejoría en los síntomas clínicos de atrofia, como también disminución del dolor con la actividad sexual59. Es de interés que, a pesar de no haber efecto sobre los esteroides sistémicos, la DHEA intravaginal mejoró varios parámetros de la función sexual, incluyendo dominios como el deseo sexual60. Esperamos estudios de más largo plazo para confirmar estos interesantes datos.

• La DHEA tópica puede resultar un tratamiento adicional útil para la atrofia urogenital.

Duración, monitoreo y eventos adversos de la terapia

En la actualidad no hay indicaciones relativas a la duración de la terapia. La única recomendación es que, si se va a implementar una terapia a largo plazo, se deben usar dosis bajas. Invariablemente, las mujeres obtendrán alivio sustancial de sus síntomas luego de alrededor de tres semanas de tratamiento, si bien en algunas mujeres se pueden requerir cuatro a seis semanas antes de apreciar una mejoría adecuada. Alrededor de 80- 90% de las mujeres logrará mejoría subjetiva, y el fracaso del tratamiento obliga a una reevaluación para excluir otras condiciones subyacentes, como dermatitis/dermatosis o vulvodinia. Sorprendentemente, existe una escasez de datos para el uso de preparados de estrógenos locales más allá de 6 meses, aunque es bien sabido que los síntomas frecuentemente vuelven cuando se discontinúa el tratamiento. Esto ocurre porque la mayoría de los preparados utilizados están autorizados por sólo tres a seis meses de uso continuo, además de la preocupación no demostrada acerca de que el uso más allá de seis meses podría llevar a patología endometrial.

Efectos adversos de la terapia estrogénica local

Efectos adversos serios son particularmente poco comunes. Sin embargo, todos los preparados pueden asociarse con eventos adversos menores y pueden causar irritación o prurito vaginal, descarga y sangrado vaginal, dolor pelviano, sensibilidad mamaria y parestesias. La ocurrencia de estos eventos varía dependiendo de los preparados utilizados y, en general, parece que las cremas pueden asociarse con más de estos eventos que las tabletas y el anillo. Esto puede deberse al preparado en sí, a una mayor absorción o al uso inadvertido de dosis más altas que las recomendadas al ser administradas en la vagina61.

Los efectos potenciales de la terapia estrogénica local en la inducción de hiperplasia endometrial ya han sido discutidos. En todos los estudios, no existe evidencia de aumento de eventos tromboembólicos o aumento de metástasis en sobrevivientes de cáncer mamario, en mujeres utilizando tabletas vaginales para el alivio de sus síntomas.

En la actualidad, no hay motivos para que las mujeres con atrofia vaginal sintomática no utilicen terapia estrogénica local de baja dosis, por el tiempo que sea necesario según la presencia de síntomas. No obstante, es prudente investigar en forma completa a aquellas pacientes que se presenten con cualquier tipo de sangrado vaginal para descartar patología endometrial62.

• El uso a largo plazo de preparados de estrógenos vaginales tópicos en dosis baja no está contraindicado.

Tratamiento con estrógenos locales post cáncer mamario o ginecológico

Las terapias para el cáncer, incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia y/o manipulación hormonal (especialmente inhibidores de aromatasa), pueden tener un impacto en el funcionamiento sexual. Los inhibidores de aromatasa pueden causar atrofia vaginal severa. Los médicos involucrados en el manejo de estas mujeres con cáncer deberían tener sensibilidad ante los posibles efectos de las terapias en la vida y actividad sexual de la paciente. En mujeres con cáncer mamario o ginecológico, 30-100% puede tener disfunción sexual63. Si bien la terapia estrogénica sistémica es la más efectiva, ésta puede estar contraindicada, mientras que los tratamientos no hormonales con humectantes vaginales y lubricantes durante el acto sexual pueden ser utilizados sin limitaciones. Los estrógenos tópicos vaginales son usualmente más eficaces en el alivio de la sequedad vaginal.

La mayoría de los cánceres mamarios y ginecológicos son hormono-sensibles. Los cánceres de células escamosas del cuello uterino no responden a hormonas, pero la radioterapia local puede reducir el número de receptores de estrógenos y disminuir en consecuencia la respuesta a terapia estrogénica tópica.

Una pregunta importante es si se pueden usar estrógenos vaginales en forma segura en mujeres con cánceres hormono-sensibles, a saber, mamarios, ováricos, endometriales y adenocarcinoma del cuello uterino. Es probable que la absorción vaginal varíe de una mujer a otra y que el aumento en la frecuencia de administración a una aplicación/día (en lugar de dos veces por semana, que es la frecuencia recomendada) pueda asociarse a sensibilidad mamaria. No existe un tipo de estudio que permita hacer recomendaciones bajo una política basada en evidencias. Sin embargo, en mujeres en tratamiento con tamoxifeno por cáncer de mama, existe muy baja preocupación por el posible compromiso que pueda tener el uso de estrógenos locales en los efectos del tamoxifeno, sino más bien que la eficacia de los estrógenos vaginales pueda comprometerse por el tamoxifeno. Esta situación es diferente en mujeres tratadas con inhibidores de aromatasa, donde se antagoniza la producción de estradiol y no la unión con el receptor de estradiol. Sólo un estudio ha reportado sobre 1.472 mujeres con cáncer de mama con uso de estrógenos vaginales; 23,2% de las mujeres había usado algún estrógeno vaginal, pero sólo 4,7% era debido a síntomas vaginales. Alrededor de la mitad (47%) de las mujeres estaba usando tamoxifeno64. No se observó un aumento en la recurrencia luego de un seguimiento promedio de 5,5 años, pero el diseño de este estudio no permite confirmar cualquier ausencia de riesgo. Los inhibidores de aromatasa tienden a causar síntomas de deficiencia estrogénica más severos que el tamoxifeno y, por lo tanto, tienen un mayor impacto sobre la función sexual.

Para las mujeres con cáncer mamario son preferibles las terapias no hormales, pero cuando éstas no son efectivas, pueden utilizarse estrógenos vaginales en la mínima dosis efectiva y con asesoría apropiada para la paciente.

Luego de cáncer endometrial, la recurrencia más frecuente ocurre en la cúpula vaginal, generando así preocupación por un posible aumento del riesgo con la terapia estrogénica vaginal. No existen datos. Luego de cáncer de ovario, aunque se han expresado algunas aprehensiones con el tratamiento sistémico, no hay información que sugiera un riesgo aumentado de recurrencia con terapia estrogénica ya sea sistémica o local. Tras cualquier cáncer ginecológico puede ser apropiado discutir el riesgo relativo del uso de estrógenos con el equipo de oncólogos y también con la paciente.

• La atrofia vaginal es una consecuencia frecuente del tratamiento de muchos cánceres ginecológicos.
• Existen pocos datos sobre el uso de estrógenos vaginales en mujeres con cánceres ginecológicos hormono-sensibles.
• Luego de un cáncer ginecológico, el uso de estrógenos locales puede no estar contraindicado; estas mujeres deben recibir asesoría adecuada sobre sus riesgos y beneficios, tomando en cuenta sus factores de riesgo individual.
• El uso de terapia estrogénica local en mujeres en tratamiento con tamoxifeno o inhibidores de aromatasa requiere una orientación cuidadosa y discusión con el equipo oncológico.

Conclusiones y recomendaciones

La atrofia vaginal postmenopáusica es una causa frecuente de síntomas molestos causados por la deficiencia de estrógenos, sin embargo, es poco reconocida por los profesionales de la salud, y las mujeres a menudo son renuentes a consultar o quejarse de ello. El tratamiento con estrógenos locales es simple, seguro y relativamente poco costoso, y puede transformar la calidad de vida de una mujer.

Las recomendaciones principales del Grupo de Escritura de la Sociedad Internacional de Menopausia, son las siguientes:

• El tratamiento debiera comenzarse tempranamente y previo a los cambios atróficos irreversibles.
• El tratamiento debe ser continuado para mantener los beneficios.
• Todos los preparados estrogénicos locales son eficaces y la preferencia de la paciente generalmente determina el tipo de tratamiento.
• No se requiere indicar una progestina adicional al uso de estrógenos locales en dosis baja, aunque no existen datos sobre tratamientos de largo plazo (más de 1 año).
• Si los estrógenos son inefectivos o no se desea usarlos, los lubricantes e hidratantes vaginales pueden aliviar los síntomas causados por sequedad.
• Es fundamental que, en su rutina de atención, los proveedores de salud se comprometan a abrir una discusión abierta y sensible con las mujeres postmenopáusicas acerca de su salud urogenital, para asegurar la detección temprana y el manejo apropiado de la atrofia vaginal sintomática.

Conflictos de interés. El Grupo de Escritura no reporta ninguna asociación o relación financiera con ninguna compañía farmacéutica, diferente de acuerdos de consultorías, honorarios por conferencias en reuniones científicas, y apoyo de investigación. Los detalles de todas las divulgaciones científicas han sido actualizados en un archivo de la Secretaría de la Sociedad Internacional de Menopausia.

Fuentes de financiamiento. Además de los fondos de la Sociedad Internacional de Menopausia, se recibieron subvenciones educativas sin restricciones de Bayer Schering Pharma, EndoCeutics, Inc, Lil Drug Store, MSD Israel, y Novo Nordisk FemCare AG. La industria no tuvo influencia en la elección de los colaboradores, ni en el contenido o escritura de las Recomendaciones, ni en la publicación definitiva.

Referencias

1. Archer DF. Efficacy and tolerability of local estrogen therapy for urogenital atrophy. Menopause 2010;17:194-203.
2. Leiblum S, Bachmann G, Kemmann E, Colburn D, Swartzman L. Vaginal atrophy in the postmenopausal woman. The importance of sexual activity and hormones. JAMA 1983;249:2195-2198.
3. Moalli PA, Talarico LC, Sung VW, et al. Impact of menopause on collagen subtypes in the arcus tendineous fasciae pelvis. Am J Obstet Gynecol 2004;190:620-627.
4. Phillips CH, Anthony F, Benyon C, Monga AK. Collagen metabolism in the uterosacral ligaments and vaginal skin of women with uterine prolapse. BJOG 2006;113:39-46.
5. Tinelli A, Malvasi A, Rahimi S, et al. Agerelated pelvic floor modifications and prolapsed risk factors in postmenopausal women. Menopause 2010;17:204-212.
6. Bachmann GA, Nevadunsky NS. Diagnosis and treatment of atrophic vaginitis. Am Fam Phys 2000;61:3090-3096.
7. Semmens JP, Wagner G. Estrogen deprivation and vaginal function in postmenopausal women. JAMA 1982;248:445-448.
8. Heinemann C, Reid G. Vaginal microbial diversity among postmenopausal women with and without hormone replacement therapy. Can J Microbiol 2005;51:777-781.
9. Pabich WL, Fihn SD, Stamm WE, et al. Prevalence and determinants of vaginal flora alterations in postmenopausal women. J Infect Dis 2003;188:1054-1058.
10. Smith EM, Ritchie JM, Levy BT, et al. Prevalence and persistence of human papillomavirus in postmenopausal age women. Cancer Detect Prevent 2003;27:472-480.
11. Bergman A, Karram MM, Bhatia NN. Changes in urethral cytology following estrogen administration. Gynecol Obstet Invest 1990;29:211-213.
12. Semmelink HJ, de Wilde PC, van Houwelingen JC, Vooijs GP. Histomorphometric study of the lower urogenital tract in pre and postmenopausal women. Cytometry 1990;11:700-707.
13. Pastore LM, Carter RA, Hulka BS, Wells E. Self-reported urogenital symptoms in postmenopausal women: Women´s Health Initiative. Maturitas 2004;49:292-303.
14. Nappi RE, Lachowsky M. Menopause and sexuality: prevalence of symptoms and impact on quality of life. Maturitas 2009;63:138-141.
15. Dennerstein L, Dudley E, Burger H. Are changes in sexual functioning during midlife due to aging or menopause? Fertil Steril 2001;76:456-460.
16. Genazzani AR, Schneider HPG, Panay N, Nijland EA. The European Menopause Survey 2005: Women´s perceptions on the menopause and postmenopause hormone therapy. Gynecol Endocrinol 2006;22:369-375.
17. Barlow DH , Cardozo LD , Francis RM, et al. Urogenital ageing and its effect on sexual health in older British women. BJOG 1997;104:87-91.
18. Nappi RE, Nijland NA. Women´s perception of sexuality around the menopause: outcomes of a European telephone survey. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008;137:10-16.
19. Huang KE, Xu L, I NN, Jaisamrarn U. The Asian Menopause Survey: knowledge, perceptions, hormone treatment and sexual function. Maturitas 2010;65:276-283.
20. Blümel JE, Chedraui P, Barón G, et al. Collaborative Group for Research of the Climacteric in Latin America (REDLINC). Sexual dysfunction in middle-aged women: a multicenter Latin American study using the Female Sexual Function Index. Menopause 2009;16:1139-1148.
21. Castelo-Branco C, Palacios S, Mostajo D, et al. Menopausal transition in Movima women, a Bolivian native-American. Maturitas 2005;51:380-385.
22. Statistics South Africa. www.statssa.gov.za
23. Walker AR, Walker BF, Ncongwane J, et al. Age of menopause in black women in South Africa. Br J Obstet Gynaecol 1984;91:797-801.
24. Sidibe EH. Menopause in Africa. Ann Endocrinol(Paris) 2005;66:105-107.
25. Bachmann GA, Leiblum SR, Kemmann E, et al. Sexual expression and its determinants in the post-menopausal woman. Maturitas 1984;6:19-29.
26. Simon JA, Komi J. Vulvovaginal atrophy negatively impacts sexual function, psychosocial well-being, and partner relationships. Poster presented at North American Menopause Association Annual Meeting; October 3-6, 2007, Dallas, Texas.
27. Caillouette JC, Sharp CF Jr, Zimmerman GJ, Roy S. Vaginal pH as a marker for bacterial pathogens and menopausal status. Am J Obstet Gynecol 1997;176:1270-1275.
28. Robinson D, Cardozo L. The menopause and HRT. Urogenital effects of hormone therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003;17:91-104.
29. Jackson S, James M, Abrams P. The effect of oestradiol on vaginal collagen metabolism in postmenopausal women with genuine stress incontinence. BJOG 2002;109:339-344.
30. Greendale GA, Zibecchi L, Petersen L, et al. Development and validation of a physical examination scale to assess vaginal atrophy and inflammation. Climacteric 1999;2:197-204.
31. US Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for industry. Estrogen and estrogen/ progestin drug products to treat vasomotor symptoms and vulvar and vaginal atrophy symptoms-recommendations for clinical evaluation (Draft Guidance). Available at: https://www.fda.gov/cder/guidance/5412dft.pdf
32. North American Menopause Society. Menopause Practice: A Clinician’s Guide, 3rd edn. The North American Menopause Society, 2007:55.
33. North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women; 2010 statement of the North American Menopause Society. Menopause 2010;17:242-255.
34. Graziottin A, Leiblum S. Biological and psychosocial pathophysiology of female sexual dysfunction during the menopause transition. J Sex Med 2005;2:133-145
35. Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D, Birgerson L. Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol 1998;92:722-727.
36. Calleja-Agius J, Brincat M. Urogenital atrophy. Climacteric 2009;12:279-285.
37. van der Laak J, de Bie L, de Leeuw H, de Wilde P, Hanselaar A. The effect of Replens on vaginal cytology in the treatment of postmenopausal atrophy: cytomorphology versus computerized cytometry. J Clin Pathol 2002;55:446-451.
38. Bygdeman M, Swahn M. Replens versus dienoestrol cream in the symptomatic treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women. Maturitas 1996;23:259-263.
39. Biglia N, Peano E, Sgandurra P, et al. Lowdose vaginal estrogens or vaginal moisturizer in breast cancer survivors with urogenital atrophy: a preliminary study. Gynecol Endocrinol 2010;26:404-412.
40. Woods R, Colville N, Blazquez J, Cooper A, Whitehead M. Effects of red clover isoflavones (Promensil) versus placebo on uterine endometrium, vaginal maturation index and the uterine artery in healthy postmenopausal women. Menopause Int 2004;10:17.
41. Weed S. Menopausal Years: The Wise Woman Way – Alternative Approaches for Women. Woodstock, New York: Ash Tree, 1992.
42. Yildrim B, Kaleli B, Duzcan E, Topuz O. The effects of postmenopausal Vitamin D treatment on vaginal atrophy. Maturitas 2004;49:334-337.
43. Le Veque F, Hendrix S. Oral pilocarpine to treat vaginal xerosis associated with chemotherapy- induced amenorrhoea in premenopausal women. J Clin Oncol 2004;22(Suppl):14S, Abst 8099.
44. Castelo-Branco C, Cancelo M, Villero J, Nohales F, Julia M. Management of postmenopausal vaginal atrophy and atrophic vaginitis. Maturitas 2005;52(Suppl 1):S46-52.
45. Panay N, Fenton A. Complementary therapies for managing the menopause: has there been any progress? Climacteric 2010;13:201-202.
46. Barnabei VM, Cochrane BB, Aragaki AK, et al. Menopausal symptoms and treatmentrelated effects of estrogen and progestin in the Women´s Health Initiative. Obstet Gynecol 2005;105:1063-1073.
47. Goldstein I. Recognizing and treating urogenital atrophy in postmenopausal women. J Womens Health (Larchmt) 2010;19: 425-432.
48. Eugster-Hausmann M, Waitzinger J, Lehnick D. Minimized estradiol absorption with ultralow- dose 10 μg 17β-estradiol vaginal tablets. Climacteric 2010;13:219-227.
49. Haspels AA, Luisi M, Kicovic PM. Endocrinological and clinical investigations in postmenopausal women following administration of vaginal cream containing oestriol. Maturitas 1981;3:321-327.
50. Suckling J, Kennedy R, Lethaby A, Roberts H. Local oestrogen therapy for vaginal atrophy in post menopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2006 Issue 4 CD 001500.
51. Ulrich L, Naessen T, Elia D, et al. Endometrial safety of ultra-low-dose Vagifem 10 μg in postmenopausal women with vaginal atrophy. Climacteric 2010;13:228-237.
52. Weisberg E, Ayton R, Darling G, et al. Endometrial and vaginal effects of low-dose estradiol delivered by vaginal ring or vaginal tablet. Climacteric 2005;8:883-892.
53. Bachmann G, Bouchard C, Hoppe D, et al. Efficacy and safety of low dose regimens of conjugated estrogen cream administered vaginally. Menopause 2009;16:719-727.
54. Al-Baghdadi O, Ewies AAA. Topical estrogen therapy in the management of postmenopausal vaginal atrophy: an up-to-date overview. Climacteric 2009;12:91-105.
55. Pines A, Sturdee DW, Birkhauser MH, et al. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy. Climacteric 2007;10:181-194.
56. Taylor AH, Guzail M, Al-Azzawi F. Differential expression of oestrogen receptor isoforms and androgen receptor in the normal vulva and vagina compared with vulval lichen sclerosus and chronic vaginitis. Br J Dermatol 2008;158:319-328.
57. Raghunandan C, Agrawal S, Dubey P, Choudhury M, Jain A. A comparative study of the effects of local estrogen with or without local testosterone on vulvovaginal and sexual dysfunction in postmenopausal women. J Sex Med 2010;7:1284-1290.
58. Vaginal testosterone cream vs Estring for vaginal dryness or decreased libido in early stage breast cancer patients (E-String). https://clinicaltrials.gov /ct2/show/study/NCT00698035?view=resulys – Accessed 2009 Feb 23.
59. Labrie F, Archer D, Bouchard C, et al. Intravaginal dehydroepiandrosterone (Prasterone), a physiological and highly efficient treatment of vaginal atrophy. Menopause 2009;16:907-922.
60. Labrie F, Archer D, Bouchard P, et al. Effectof intravaginal dehydroepiandrosterone (Prasterone) on libido and sexual dysfunction in postmenopausal women. Menopause 2009;16:923-931.
61. The role of local vaginal estrogen for treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women: 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2007;14:357-369.
62. Kalentzi T, Panay N. Safety of vaginal oestrogen in postmenopausal women. The Obstetrician & Gynaecologist 2005;7:241-244.
63. Krychman ML, Pereira L, Carter J, Amsterdam A. Sexual oncology: sexual health issues in women with cancer. Oncology 2006;71:18-25.
64. Dew JE, Wren BG, Eden JA. A cohort study of topical vaginal estrogen therapy in women previously treated for breast cancer. Climacteric 2003;6:45-52.
65. Ballagh SA. Vaginal hormone therapy for urogenital and menopausal symptoms. Semin Reprod Med 2005;223:126-140.