Los Efectos de la Tibolona en mujeres posmenopáusicas mayores, Resultados

Pacientes

Un total de 4.538 pacientes fueron asignadas de manera aleatoria a recibir 1.25 mg de tibolona o un placebo indistinguible una vez al día. De estas pacientes, 4.534 fueron aleatorizadas con el uso de un sistema interactivo de respuesta de voz.

Otras cuatro mujeres fueron aleatorizadas sin la secuencia especificada por el sistema de respuesta de voz; estas pacientes fueron incluidas en el grupo de tratamiento, ya que cada una recibió la droga del estudio. Cerca de 70% de las mujeres tenía una edad de 70 años o más y 26% ya tenía una fractura vertebral (Tabla 1).

En octubre de 2005 el comité de monitorización de datos y seguridad notificó al patrocinador del posible incremento en el riesgo de accidente cerebrovascular en el grupo de tibolona; el patrocinador notificó a las pacientes y 496 mujeres suspendieron la droga del estudio.

En febrero de 2006 el comité recomendó parar el ensayo dado un incremento en el riesgo de accidente cerebrovascular y ya que el efecto del tratamiento en el riesgo de fracturas vertebrales cumplía con los criterios formales para suspender el estudio por eficacia. Durante una mediana de 34 meses de tratamiento, 91% de las pacientes habían recibido por lo menos 80% de las dosis programadas de la droga prescrita en el estudio.

* Valores más-menos son medias ± desviación estándar. El número total de pacientes en cada grupo incluye aquellas que fueron aleatorizadas con el uso de un sistema de respuesta interactivo de voz, aunque 18 pacientes en el grupo de tibolona y 10 en el grupo placebo no recibieron una droga del estudio. El índice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la estatura en metros.

† Las pacientes tenían una historia de cáncer de mama en un familiar en primer grado de consanguinidad.

‡ Las mediciones de densidad mineral ósea que fueron obtenidas con el uso de densitómetros Lunar y Hologic fueron estandarizadas para comparación.

Fracturas y densidad mineral

Comparado con el grupo placebo, el grupo de tibolona tuvo un incremento en la densidad mineral ósea de 4.8 puntos porcentuales (IC 95%, 4.5 – 5.2) en la columna y de 3.1 puntos porcentuales (IC 95%, 2.7 – 3.4) en el cuello femoral (Figura 1A). En el grupo de tibolona hubo una reducción en el riesgo absoluto de fractura vertebral de 8.6 (IC 95%, 1.6 – 12.2) por 1000 personas-año y una reducción del riesgo relativo de 45% (IC 95%, 26 a 59) (Tabla 2). También hubo una reducción en el riesgo absoluto de fracturas no vertebrales de 6.9 (IC 95%, 1.6 – 12.2) por 1000 personas-año y una reducción del riesgo relativo de 26% (IC 95%, 7 a 42) (Tabla 2 y Figura 1B). En el grupo de tibolona hubo una reducción en el riesgo absoluto de fractura de antebrazo distal de 4.4 por 1000 personas-año (IC 95%, 1.5 – 7.4) y una reducción del riesgo relativo de 46% (IC 95%, 18 – 65). La fractura de cadera se presentó en 10 pacientes en el grupo de tibolona y en 14 del grupo placebo (riesgo relativo 0.72; IC 95%, 0.32 – 1.63).

Las mujeres que de base tenían una fractura vertebral tuvieron tasas más elevadas de fracturas vertebrales y no vertebrales; por ende la tibolona pareció reducir en mayor proporción el riesgo absoluto de estas fracturas que en las mujeres que no tenían fractura previa (Tabla 3). Entre las mujeres que tenían fractura vertebral prevalente la tibolona se asoció con una disminución en el riesgo absoluto de fractura vertebral de 20.8 por 1000 personas-año y con un descenso en el riesgo relativo de 61%. En estas mujeres la tibolona redujo el riesgo absoluto de fracturas no vertebrales en 17.7 por 1000 personas-año y el riesgo relativo en 47% (Tabla 3). En contraste, entre las mujeres que no tenían fractura vertebral de base, la tibolona se asoció con una reducción de 4.6 por 1000 personas-año y una disminución en el riesgo relativo de 31%; se asoció con reducción del riesgo absoluto de fracturas no vertebrales de 3.2 por 1000 personas-año y disminución en el riesgo relativo de 14% (P = 0.07 para ambas interacciones).

Figura 1. Cambios porcentuales en la densidad mineral ósea y proporciones acumuladas de pacientes con fracturas no vertebrales.

Cáncer de mama y de colon

En el grupo de tibolona hubo un descenso en la incidencia absoluta de cáncer invasivo del seno de 1.9 (IC 95%, 0.5 – 3.4) por 1000 personas- año y una disminución en el riesgo relativo de 68% (IC 95%, 20 -87), comparado con el grupo placebo (Tabla 2 y Figura 2A). En cada grupo también se diagnosticó un caso de carcinoma ductal in situ. En el grupo de tibolona hubo disminución en la incidencia absoluta de cáncer de colon de 1.3 (IC 95%, 0.1 – 2.6) por 1000 personas-año y en el riesgo relativo de 69% (IC 95%, 4 – 9) comparado con el grupo placebo (Tabla 2). No hubo diferencias significativas en el riesgo de otros tipos de cáncer.

Enfermedad cardiovascular y cerebrovascular

Las mujeres en el grupo de tibolona tuvieron un aumento en el riesgo absoluto de accidente cerebrovascular de 2.3 (IC 95%, 0.4 – 4.2) por 1000 personas-año e incremento en el riesgo relativo de 2.19 (IC 95%, 1.14 – 4.23) (Tabla 2 y Figura 2B). Entre las pacientes de 70 o más años, el riesgo de accidente cerebrovascular fue de 6.6 por 1000 personas-año en el grupo de tibolona y de 3.4 por 1000 personas-año en el grupo placebo (diferencia en el riesgo absoluto, 3.1 por 1000 personas-año); entre aquellas de 60 a 69 años los riesgos fueron 2.8 y 1 por 1000 personas-año, respectivamente (diferencia en riesgo absoluto, 1.8 por 1000 personas-año). El aumento en el riesgo de accidente cerebrovascular pareció ser mayor durante el primer año (riesgo relativo, 4.1) que en los años posteriores (riesgo relativo, 1.6), pero la interacción del tratamiento con el tiempo no fue significativa (P = 0.23). Los ataques isquémicos transitorios fueron raros tanto en el grupo de tibolona (0.3%) como en el de placebo (0.2%). Los dos grupos no difirieron de manera significativa en la tasa de tromboembolismo o eventos coronarios (Tabla 2)

* El análisis incluye todas las pacientes que recibieron por lo menos una dosis de una droga del estudio. Las pacientes pudieron tener más de un evento.

† Los valores pueden no ser iguales a diferencias numéricas debido a que se redondearon.

†† El análisis de fracturas no vertebrales incluyó todas las pacientes en el análisis de intención de tratar (2.059 pacientes en el grupo tibolona y 2.087 en el grupo placebo).

Tabla 3. Efectos de la tibolona en nuevas fracturas vertebrales, de acuerdo a la presencia o
ausencia de fractura vertebral de base*

El análisis incluye todas las pacientes que tuvieron una radiografía de base y durante por lo menos una visita de seguimiento.

† Los valores pueden no igualar diferencias numéricas debido a que fueron redondeados.

Figura 2. Porcentajes acumulados de pacientes con cáncer de mama y accidente cerebrovascular.