Larga Duración de Estrógenos Luego de la Menopausia (Wisdom), Métodos

Ubicación

El reclutamiento se llevó a cabo en la práctica general. En el Reino Unido las participantes fueron reclutadas a lo largo de 384 consultorios de medicina general del Grupo de Trabajo en Investigación en la Práctica General del MRC. Además participaron 91 consultorios generales en Australia y 24 en Nueva Zelanda.

Participantes

Detalles completos de los procedimientos de reclutamiento y otros métodos están publicados en otro lado17. En cada país se identificaron mujeres entre 50 y 69 años de edad de los registros de consulta. Cuando era posible, se investigó la historia de la paciente, por parte de una enfermera del grupo de investigación para descartar mujeres inelegibles. Mujeres posmenopáusicas (ausencia de menstruación en los pasados 12 meses o antecedente de histerectomía) fueron elegibles para el estudio

La duración planeada de tratamiento del estudio fue de 10 años (rango 9-12), con el tratamiento siendo coextensivo a todas las participantes. En la medida de lo posible el estudio se condujo de una manera doble enmascarada, aunque el enmascaramiento no se pudo mantener del todo cuando el sangrado genital disparó una ruptura del código para investigar una posible patología.

Recolección de datos

Las mujeres debían ser vistas a las 4, 14, 27, 40 y 52 semanas de iniciado el tratamiento y posteriormente a intervalos de seis meses. Una visita final se llevó a cabo con la mayor brevedad posible luego del cierre del estudio. Al comienzo del tratamiento y en cada visita de seguimiento se recogió información sobre los desenlaces, eventos adversos y otro historial médico para revisar que las pacientes siguieran siendo elegibles. La enfermera de investigación ingresó los datos directamente en la base de datos adaptada de Access que incorporaba chequeos extensivos para plausibilidad, consistencia y datos completos. Los datos fueron enviados a través de un enlace por módem (Reino Unido) o a través del Programa de Transferencia de Archivos del servidor local (Australia y Nueva Zelanda) al centro coordinador dentro de la semana de recolección. Un miembro del grupo del estudio, enmascarado a la asignación del tratamiento, obtenía los datos necesarios del consultorio general, el hospital o el forense para confirmar un evento clínico.

Medida de los Principales Desenlaces Clínicos

Los principales desenlaces fueron la enfermedad cardiovascular mayor (definida como uno o más de los siguientes: angina inestable que requirió hospitalización, infarto fatal o no del miocardio o muerte súbita coronaria), fracturas osteoporóticas (todas las fracturas excepto las de cráneo, cara, columna cervical, dedos de las manos o pies) y cáncer de seno. Desenlaces secundarios fueron mortalidad por cáncer de seno, otros tipos de cáncer, muerte por todas las causas, tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar u oclusión venosa de la retina), enfermedad cerebrovascular y demencia. Calidad de vida y bienestar psicológico fueron medidos y reportados separadamente. Todos los desenlaces fueron revisados de manera enmascarada a la asignación del tratamiento. Todos los desenlaces cardiovasculares y de cáncer y 10% de las fracturas fueron revisados por asesores independientes.

Las participantes fueron interrogadas respecto a síntomas y efectos adversos en cada visita. La severidad de cada evento adverso fue evaluada de acuerdo a criterios definidos en el protocolo. El reporte de ciertas complicaciones de la terapia de reemplazo hormonal –tales como enfermedad biliar, pérdida súbita de la visión o diplopía– exigía que la enfermera suspendiera el tratamiento temporalmente.

Tamaño de la muestra

WISDOM fue diseñado para detectar el 25% de reducción en el número de casos de enfermedad coronaria (excluyendo angina inestable) y accidente cerebrovascular a lo largo de 10 años comparando la terapia combinada de estrógenos y progestágeno con placebo en mujeres de 50 a 64 años a la aleatorización.

Un tamaño total de la muestra de 18.000, asumiendo que 13.000 recibían terapia combinada o placebo en los estratos 1 y 3 aportaba un poder de 80% con un nivel de 5% de significancia.

El desenlace primario fue cambiado luego para excluir el accidente cerebrovascular e incluir la angina inestable y el rango de edad a la aleatorización se extendió hasta 69 años. Otras presunciones fueron modificadas. En particular las tasas de eventos cardiovasculares se redujeron ya que estas estaban cayendo más rápido de lo esperado en poblaciones de los países involucrados y los estimados de las tasas de abandono se revisaron. El máximo reclutamiento esperado de 22.300 (16.000 para terapia combinada versus placebo) aportaba 80% de poder en el nivel de 5% de significancia para detectar 29% de reducción de una probabilidad esperada de un evento del desenlace primario en el grupo placebo durante el período del estudio de 39 por 1.000 mujeres aleatorizadas. Este tamaño de la muestra también tenía poder para detectar una reducción de 20% en la probabilidad esperada de 95 por 1.000 mujeres en todas las fracturas osteoporóticas y un incremento del 40% en la probabilidad esperada de 36 por 1.000 mujeres de cáncer de seno.

El abandono predicho del tratamiento aleatorizado fue 36% (10% en el primer año de tratamiento, 7% durante el segundo año, 4% en el tercero, 3% en el cuarto y 2% en los años 5 a 10) y la atenuación asociada de las diferencias observadas entre los grupos aleatorizadas se tuvo en cuenta en los cálculos de poder. Con base en los estudios de factibilidad y el uso actual de terapia de reemplazo hormonal, se asumió que el 20% de las mujeres sería de 65 a 69 años con el 80% distribuido equitativamente a lo largo de los tres rangos de cinco años de edad, 50-54, 55-59 y 60-64. Detalles completos de las presunciones hechas para las tasas de eventos están reportados en otro lado17.

Métodos estadísticos

El tiempo de seguimiento para cada participante fue calculado para cada desenlace de manera separada desde la fecha de aleatorización hasta la fecha del desenlace, muerte, pérdida de seguimiento o cierre del estudio, cualquiera que fuese el que ocurriera primero. Los desenlaces de interés fueron enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, tromboembolismo venoso, fracturas, cáncer y muerte.

Se adoptó el principio de intención de tratar al evaluar los efectos del tratamiento con un valor de p

Teniendo en cuenta la naturaleza prospectiva de los datos, se calcularon las tasas de eventos (por 1.000 mujeres) como el número de eventos dividido por el número relevante de personas-tiempo acumulado; eso es, asumiendo un modelo de regresión de Poisson (riesgos constantes). Se calcularon las razones de riesgo bajo un modelo más flexible de riesgos proporcionales de Cox luego de chequear gráficamente sus presunciones18. Los resultados se reportan respectivamente como tasas y razones de riesgo para el efecto de la terapia combinada versus, ya sea placebo o terapia de estrógenos (con intervalos de confianza de 95%), con pruebas de probabilidad de asociación para significancia18. Ningún ajuste se hizo a priori para pruebas múltiples.

Resultados

Reclutamiento

Un total de 284.175 mujeres de 50 a 69 años de edad fueron registradas en las consultas participantes (224.075 del Reino Unido, 36.210 de Australia y 23.890 de Nueva Zelanda), de las cuales 226.282 eran potencialmente elegibles para el estudio (Figura 1). Cuando el estudio se cerró el 22 de octubre de 2002, 155.204 mujeres (68% de aquellas potencialmente elegibles) habían sido invitadas para el tamizaje, 565.583 habían asistido y 4.570 habían aceptado asistir pero aún no habían sido interrogadas.

De aquellas evaluadas y elegibles, 14.203 (29%) aceptaron ingresar a la fase inicial de las cuales 8.980 habían ingresado el momento del cierre. Al final de la fase inicial, 5.692 participantes seguían siendo elegibles, firmaron el consentimiento, fueron aleatorizadas e iniciaron el tratamiento del estudio (26% de la meta de 22.300; 5.250 del Reino Unido, 319 de Australia y 123 de Nueva Zelanda).

Datos de base

La edad promedio de las participantes fue de 62.8 años (DS 4.8), reflejando la estrategia de reclutar inicialmente las mujeres mayores. Las mujeres con antecedente de histerectomía fueron, en promedio, ligeramente más jóvenes y era más probable que alguna vez hubieran usado terapia de reemplazo hormonal y lo hubieran hecho por más tiempo que aquellas mujeres con útero. En cuanto a las mujeres que no deseaban aceptar la aleatorización a placebo (estrato 2), era más probable que hubieran usado terapia de reemplazo hormonal y que la estuviesen usando al momento del tamizaje (82%). Otras características fueron similares para los tres estratos. Las características de los grupos de tratamiento para ambos grupos de comparación de terapia combinada versus placebo y terapia de solo estrógenos versus terapia combinada también fueron similares (Tabla 1).

En la principal comparación de tratamiento (terapia combinada vs. placebo) el 8% en cada grupo usaba terapia hormonal de reemplazo en el momento de la selección y 46-47% de aquellas tamizadas habían sido usuarias de terapia de reemplazo hormonal por una mediana de 3.8 – 4 años. Datos de las entrevistas de selección indican que, con respecto a los principales factores de riesgo para los desenlaces primarios, las participantes de WISDOM eran similares a mujeres evaluadas en los centros participantes (Tabla 2), aunque las mujeres tamizadas tenían más uso actual de terapia de reemplazo hormonal (31%) que las mujeres aleatorizadas (21%). El promedio de años desde la menopausia (última menstruación) en todas las mujeres con útero fue de 13.8 (DS 6.7). El promedio de años desde la última menstruación o histerectomía con o sin salpingooforectomía bilateral en todas las mujeres sin útero (estratos 2 y 3) fue de 18.5 (DS 7.5). En la principal comparación de la terapia combinada frente al placebo, que incluía mujeres con y sin útero de los estratos 1 y 3, el promedio de años desde la última menstruación fue de 14.8 y 14.7, respectivamente.

Seguimiento

Con el cierre temprano del estudio el seguimiento mediano fue de 11.9 meses (rango intercuartiles 7.3-19.6), con un tiempo total de seguimiento de 6.498 mujeres por año.

En las mujeres aleatorizadas a terapia combinada o placebo, la mediana de seguimiento fue 12.8 (7.5-20.4) meses, con un total de 5.214 personas año; para las mujeres aleatorizadas a terapia combinada o terapia con estrógenos las figuras fueron 10.3 (6.4-16.8) meses y 1.688 años, respectivamente. Cinco participantes se perdieron del seguimiento.

Para julio 15 de 2002, cuando los resultados del estudio de iniciativa de salud de las mujeres se diseminaron, 725 mujeres (12.7%) habían abandonado el tratamiento aleatorizado; la mayoría eran del estrato 1 (369 tomando terapia combinada, 162 recibiendo placebo) o del estrato 3 (46 tomando terapia combinada, 50 recibiendo terapia con estrógenos y 38 tomando placebo). La Tabla 3 da las razones para el abandono. Además había 368 mujeres con interrupción temporal del tratamiento del estudio al momento del reporte de la iniciativa de salud de las mujeres; de ellas tan solo 23 reiniciaron el tratamiento aleatorizado antes del cierre del estudio.

Durante el seguimiento de las mujeres aleatorizadas a terapia combinada o placebo, el tratamiento del estudio fue entregado el 73% del tiempo en riesgo a mujeres asignadas al tratamiento activo (27% del tiempo en riesgo fue luego del abandono o durante interrupción temporal del tratamiento) y por 86% del tiempo en riesgo en mujeres asignadas a placebo. Proporciones correspondientes en mujeres aleatorizadas entre terapia combinada y terapia de solo estrógenos fueron 83% y 84% respectivamente.

El código del tratamiento fue desenmascarado tan solo en dos de las 1.971 mujeres con antecedente de histerectomía pero en aquellas mujeres con útero la proporción fue alta, especialmente como resultado de sangrado vaginal en aquellas aleatorizadas a terapia combinada, donde 712/1862 (38%) fueron desenmascaradas comparadas con 66/1859 (4%) de aquellas asignadas a placebo (razón de riesgo 13.4, intervalo de confianza 95% 10.4-17.3, p<0.001).