Actualidad Inmediata, Principales morbilidades registradas en el estudio internacional de mujeres sobre larga duración de estrógenos luego de la menopausia (WISDOM)

Un estudio aleatorio controlado de terapia de reemplazo hormonal en mujeres posmenopáusicas

MADGE R. VICKERS1, ALASTAIR H. MACLENNAN2, BEVERLEY LAWTON3, DEBORAH FORD4, JEANNETT MARTIN5, SARAH K. MEREDITH6, BIANCA L. DESTAVOLA7, SALLY ROSE8, ANTHONY DOWELL9, HELEN C. WILKES10, JANET H. DARBYSHIRE11, TOM W. MEADE12,

Resumen

Objetivo. Evaluar los riesgos y beneficios a largo plazo de la terapia de reemplazo hormonal (terapia hormonal combinada versus placebo y estrógenos solos versus terapia hormonal combinada).

Diseño. Estudio multicéntrico, aleatorio, controlado con placebo, doblemente enmascarado.

Localización. Sitios de práctica general en el Reino Unido (384), Australia (91) y Nueva Zelanda (24).

Participantes. Mujeres posmenopáusicas con edades que oscilan entre 50 y 69 años en el momento de la aleatorización. En el momento de la finalización prematura del estudio, 56.583 habían sido tamizadas, 8.980 ingresaron a la fase inicial y 5.982 (26% del objetivo de 22.300) empezaron tratamiento.

Intervenciones. Terapia con solo estrógenos (estrógenos equinos conjugados 0.625 mg diarios por vía oral) o terapia combinada (estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxi- progesterona 2/5/5.0 mg orales diarios). Diez años de tratamiento planeados.

Principales desenlaces. Desenlaces primarios: enfermedad cardiovascular mayor, fracturas osteoporóticas y cáncer de seno. Desenlaces secundarios: otros tipos de cáncer, muerte por todas las causas, tromboembolismo venoso, enfermedad cerebrovascular, demencia y calidad de vida.

Resultados. El estudio fue finalizado prematuramente durante el reclutamiento, luego de un seguimiento promedio de 11.9 meses (rango intercuartiles 7.1-19.6, total 6.498 mujeres año) en aquellas incluidas, luego de la publicación de los resultados preliminares del estudio de iniciativa de salud de las mujeres. La edad promedio de las mujeres aleatorizados fue 62.8 (DS 4.8) años. Cuando la terapia hormonal combinada (n= 2.196) fue comparada con el placebo (n= 2.189), hubo un incremento significativo del número de eventos cardiovasculares mayores (7 vs. 0, p=0.016) y de tromboembolismo venoso (22 vs. 2, razón de riesgo 7.36 [IC 95% 2.2-24.60]). No hubo diferencias significativas en los números de cáncer de seno u otro tipo de tumores (22 vs. 25, razón de riesgo 0.88 [0.49-1.56]), eventos cerebrovasculares (14 vs. 19, 0.73 [0.37-1.46]), fracturas (40 vs. 58, 0.69 [0.46-1.03]) y muertes globales (8 vs. 5, 1.60 [0.52-4.89]). La comparación entre la terapia hormonal combinada (n=815) y la terapia estrogénica (n=826) no mostró diferencias significativas

Conclusiones. La terapia de reemplazo hormonal aumenta el riesgo cardiovascular y tromboembólico cuando se inicia muchos años después de la menopausia. Los resultados son consistentes con los hallazgos del estudio de iniciativa de salud de las mujeres y estudios de prevención secundaria. Se necesitan investigaciones para evaluar los riesgos a largo plazo de iniciar la terapia de reemplazo hormonal cerca de la menopausia, cuando el efecto puede ser diferente.

Registro del estudio. Estudios controlados actuales ISRCTN 63718836.

Abstract

Objective. To assess the long term risks and benefits of hormone replacement therapy (combined hormona therapy versus placebo, and oestrogen alone versus combined hormone therapy).

Design. Multicentre, randomised, placebo controlled, double blind trial. Setting General practices in UK (384), Australia (91), and New Zealand (24)

Participants. Postmenopausal women aged 50-69 years at randomisation. At early closure of the trial, 56583 had been screened, 8980 entered run-in, and 5692 (26% of target of 22300) started treatment.

Interventions. Oestrogen only therapy (conjugated equine oestrogens 0.625 mg orally daily) or combined hormona therapy (conjugated equine oestrogens plus medroxyprogesterone acetate 2.5/5.0 mg orally daily). Ten years of treatment planned.

Main outcome measures. Primary outcomes: major cardiovascular disease, osteoporotic fractures, and breast cancer. Secondary outcomes: other cancers, death from all causes, venous thromboembolism, cerebrovascular disease, dementia, and quality of life.

Results. The trial was prematurely closed during recruitment, after a median follow-up of 11.9 months (interquartile range 7.1-19.6, total 6498 women years) in those enrolled, after the publication of early results from the women’s health initiative study. The mean age of randomised women was 62.8 (SD 4.8) years. When combined hormone therapy (n=2196) was compared with placebo (n=2189), there was a significant increase in the number of major cardiovascular events (7 v 0, P=0.016) and venous thromboembolisms (22 v 3, hazard ratio 7.36 [95% CI 2.20 to 24.60]). There were no statistically significant differences in numbers of breast or other cancers (22 v 25, hazard ratio 0.88 [0.49 to 1.56]), cerebrovascular events (14 v 19, 0.73 [0.37 to 1.46]), fractures (40 v 58, 0.69 [0.46 to 1.03]), and overall deaths hormone therapy (n=815) versus oestrogen therapy (n=826) outcomes revealed no significant differences.

Conclusions. Hormone replacement therapy increases cardiovascular and thromboembolic risk when started many years after the menopause. The results are consistent with the findings of the women’s health initiative study and secondary prevention studies. Research is needed to assess the long term risks and benefits of starting hormone replacement therapy near the menopause, when the effect may be different.

Trial registration. Current Controlled Trials ISRCTN 63718836.

Introducción

Aunque el uso de terapia hormonal de reemplazo para el control de síntomas moderados a severos de la menopausia está bien establecido, su uso a largo plazo para la prevención de enfermedades en la mujer posmenopáusica está en disputa1-3. Diez estudios aleatorios y controlados han investigado los riesgos y beneficios de la terapia de reemplazo hormonal en las mujeres posmenopáusicas.4-13 Tres estudios en los Estados Unidos4,7,12, dos en el Reino Unido8,9 y uno en Estonia13 mostraron que tal terapia no protege contra el desarrollo de la enfermedad cardiovascular y que puede incrementar su riesgo.

En el estudio más largo y, el único diseñado para evaluar la prevención de enfermedad cardiovascular, el estudio de iniciativa de salud de las mujeres en Estados Unidos (WHI), mujeres de 50 a 79 años de edad que tomaron la combinación de estrógenos y progestágeno tuvieron un incremento significativo en el riesgo de accidente cerebrovascular, embolismo pulmonar y cáncer de seno y disminución en el riesgo de fractura de cadera y cáncer colorrectal comparadas con mujeres que recibieron placebo7. Este estudio encontró que la terapia combinada de estrógenos y progestágeno puede aumentar los eventos coronarios en mujeres mayores (de 70 a 79 años) durante su primer año de tratamiento14. Globalmente los riesgos observados en el estudio de iniciativa de salud de las mujeres tal vez sobrepasaron los beneficios y el brazo combinado de estrógenos y progestágeno fue cerrado prematuramente luego de un seguimiento de 5.2 años en promedio. Luego, el brazo del estudio de solo estrógenos en mujeres con antecedente de histerectomía también finalizó de manera prematura, después de un seguimiento promedio de 6.8 años, ya que mostró un aumento significativo en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero sin diferencias significativas en la enfermedad cardiovascular o el cáncer de seno12.

En 1989 el Consejo para la Investigación Médica en el Reino Unido acordó que un estudio aleatorizado para evaluar los beneficios a largo plazo de la terapia de reemplazo hormonal era una prioridad.

Se habían adelantado estudios de factibilidad satisfactorios y, luego de una revisión exhaustiva, se aseguró el patrocinio de diversas fuentes para el estudio internacional de las mujeres sobre la duración a largo plazo de los estrógenos luego de la menopausia (WISDOM), el cual empezó su etapa de reclutamiento en 199915,16. El estudio de iniciativa de salud de las mujeres había iniciado en 1997 y había incluido mujeres de 50 a 79 años para un seguimiento promedio esperado de 8.5 años. WISDOM fue diseñado originalmente para investigar un grupo erario más joven (45 a 60 años) para asegurar que los datos reflejaran el uso normal de la terapia de reemplazo hormonal pero esto luego fue modificado a 50 a 64 años y posteriormente extendido hasta 69 años para aumentar la probabilidad de eventos relevantes durante el ensayo planeado para 10 años de tratamiento y posteriormente con 19 años de seguim iento (luego modificado a cinco años)16. La meta era reclutar 22.300 mujeres posmenopáusicas y evaluar el balance a largo plazo de riesgos y beneficios de la terapia de reemplazo hormonal, con énfasis especial en la enfermedad cardiovascular y la demencia. El diseño permitía dos comparaciones principales: terapia combinada de estrógenos y progestágenos contra placebo y en mujeres que tenían histerectomía, estrógenos solos frente a la terapia combinada estrógenos y progestágeno.

El reclutamiento empezó en 1999 en el Reino Unido y en 2000 en Australia y Nueva Zelanda. Aún se llevaba a cabo el reclutamiento cuando el Comité de Investigación Médica (MRC) paró el estudio luego de que los primeros resultados del brazo combinado de estrógenos y progestágenos del estudio de iniciativa de salud de las mujeres fueran publicados en 2002. Esta publicación presenta los principales desenlaces clínicos del WISDOM luego de 6.498 personas por año de seguimiento por una mediana de 11.9 meses.

* Traducido del inglés: Dr. Germán Barón C.
1 Anterior jefe, MRC Grupo de trabajo de práctica general de investigación.
2 Profesor, departamento de obstetricia y ginecología.
3 Director Centro de investigación de mujeres.
4 Estadístico señor.
5 Administradora sénior previa de enfermeras.
6 Epidemiólogo clínico sénior.
7 Lector in bioestadística.
8 Fellow en investigación.
9 Profesor.
10 Estadístico sénior.
11 Director.
12 Profesor emérito, para el equipo WISDOM.