Artículo de Interés Clínico: Impacto del climaterio y de la terapia hormonal en la salud de la mujer

(II Parte)

JUAN ENRIQUE BLÜMEL M., SOLEDAD VALLEJO M.,
ITALO CAMPODÓNICO G., GUSTAVO GÓMEZ

El estudio WHI

Con los antecedentes que se disponían en los años noventa sobre el rol preventivo que tendría la TH sobre las enfermedades cardiovasculares se diseñó un estudio en EE.UU. para probar en un RCT esta hipótesis. Este estudio se denominó WHI (Women’s Health Initiative) e incluyó predominantemente a mujeres mayores, siendo su edad promedio al inicio del estudio 63 años68. Se asignó aleatoriamente a unas 17.000 mujeres no histerectomizadas a recibir estrógenos equinos conjugados (0.625 mg) más acetato de medroxiprogesterona (2.5 mg) o a placebo; y alrededor de 10.000 mujeres con histerectomía fueron asignadas a estrógenos equinos conjugados o placebo. Enel 2002, después de un seguimiento medio de 5.2 años, se interrumpió prematuramente el ensayo en el grupo tratado con estrógenos/progestágenos debido al aumento inesperado de riesgo de cáncer de mama invasivo, que superó los límites preestablecidos como seguros. Los riesgos para la salud de esta pauta hormonal incluyeron un aumento del 26% del riesgo de cáncer de mama invasivo, un incremento del 29% del riesgo de eventos coronarios, un aumento de 41% en el riesgo de ACV y un aumento del doble del riesgo de tromboembolismo venoso. El mayor riesgo de infarto de miocardio se observó en el primer año de tratamiento y el de ACV, en los primeros dos años. Es importante resaltar que la mayoría de las mujeres incluidas en el estudio WHI no experimentaron acontecimientos adversos, es decir, se demostró un bajo riesgo absoluto para cada mujer.

Los beneficios incluyeron una disminución del 37% del riesgo de cáncer colorrectal, del 33% del riesgo de fractura de cadera y del 24% del riesgo de fractura global. Sin embargo, la suma de los riesgos superaba a los beneficios. Las limitaciones de este estudio incluyen tasas significativas de falta de cumplimiento y/o abandono; por ejemplo, tasas de abandono del 42% en el grupo tratado con estrógenos/ progestágenos y del 38% en el grupo que recibió placebo.

En una publicación posterior de la misma cohorte se analizó el efecto de la TH sobre calidad de vida relacionada con la salud, no demostrándose efectos clínicamente significativos del tratamiento hormonal sobre las variables de salud general, vitalidad, salud mental, síntomas depresivos o satisfacción sexual86. Sólo entre las mujeres más jóvenes, las de 50-54 años de edad que refirieron síntomas vasomotores basales moderados o graves, se identificó una mejoría de dichos síntomas y de las alteraciones del sueño, pero ninguna mejoría en las otras variables de la calidad de vida relacionada con salud.

El estudio Women’s Health Initiative Memory (WHIMS), un ensayo complementario del WHI efectuado en la cohorte tratada con estrógenos/ progestágenos, incluyó a 4.532 mujeres mayores de 65 años sin demencia en el período basal. Aunque el riesgo absoluto de desarrollar demencia era reducido, entre las mujeres que recibieron tratamiento hormonal se identificó el doble de riesgo de demencia (HR: 2.05; IC 95%: 1.21- 3.48). Asimismo, en un reducido porcentaje del grupo de mujeres que recibieron tratamiento hormonal se identificaron deterioros clínicamente importantes del estado cognitivo expresada por una disminución estadísticamente significativa y clínicamente importante en las puntuaciones obtenidas en el Mini Mental State Examination modificado87, 88.

En el año 2004 fueron publicados los resultados del WHI en mujeres histerectomizadas tratadas con estrógenos equinos conjugados solos. Este estudio se interrumpió después de un seguimiento medio de casi siete años, debido a que era poco probable demostrar cardioprotección y/o mayor riesgo de cáncer de mama si se continuaba hasta los nueve años planeados originalmente, pero sí existía riesgo de ACV para las pacientes que continuaran en el estudio, riesgo que era similar al demostrado en el grupo tratado con estrógenos/progestágenos, detectándose doce eventos más cada año por cada 10.000 mujeres tratadas con 0.625 mg/día de estrógenos equinos conjugados. A diferencia del estudio con estrógenos/progestágenos no se observaron efectos sobre el riesgo de cardiopatía coronaria ni de enfermedad tromboembólica venosa. Se apreció una disminución del riesgo de fractura de cadera, una disminución no significativa del riesgo de cáncer de mama y ninguna disminución del riesgo de cáncer de colon89.

Las publicaciones del estudio WHI fueron ampliamente comentadas en la prensa especializada y en la profana, causando un profundo impacto en las conductas de los profesionales de la salud y en las pacientes. Un 65% de los médicos reconocían que el WHI les había cambiado su conducta médica e incluso algunos habían abandonado completamente el uso de la TH90. Las prescripciones de terapia hormonal a los nueve meses de publicado el WHI habían caído en 32% en EE.UU.91. Como resultado, las mujeres en todo el mundo dejaron de consumir hormonas en forma masiva. En Minnesota casi un tercio de las mujeres usuarias de terapia de estrógenos y progestinas dejaron de usar hormonas en los seis primeros meses después de publicado el WHI92; en Hong Kong, el uso de TH cayó en 46%93; en Alemania, el porcentaje de usuarias disminuyó en 16%94.

Conclusión. El estudio WHI mostró que la TH oral de estrógenos conjugados y medroxiprogesterona en mujeres mayores tenía riesgos que superaban a los beneficios. Esto provocó un fuerte impacto en el uso de TH en posmenopáusicas.

Análisis crítico del estudio WHI

a. La TH no mejora la calidad de vida

Esta es una conclusión que sólo puede aplicarse a las mujeres que participaron en el estudio WHI, pero no a las mujeres de 45 a 50 años que vemos los médicos con síntomas climatéricos. El estudio WHI reclutó a mujeres mayores, el 70% tenía más de 60 años al inicio del estudio y a esa edad ya la sintomatología propia del climaterio ha declinado. Esto se refleja en que sólo el 12% de la totalidad de las mujeres el WHI tenían síntomas atribuibles al climaterio. En esta escasez de mujeres sintomáticas también influyó el hecho de que las pacientes fueran voluntarias, ya que es poco probable que una mujer con muchos bochornos acepte recibir placebo durante años sólo por el bien de la ciencia. Ahora, si en esta cohorte no había mujeres con sintomatología era poco probable que el uso de estrógenos tuviera algún efecto. Esto se vio claramente reflejado en un estudio chino en que a mujeres con pobre sintomatología les indicaron estrógenos y no observaron, como era de esperar, mejoría en la calidad de vida95. Diferente es la respuesta que presentan las mujeres con sintomatología; Hilditch mostró una clara y fuerte mejoría en la sintomatología vasomotora, psicosocial, física y sexualidad en las mujeres tratadas con TH48.

En el estudio Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE), patrocinado por el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), el tratamiento hormonal se asoció sistemáticamente con una mejor salud psicológica, observándose menos depresión, agresividad y cinismo96.

Volviendo al WHI, no podemos dejar de mencionar que no se haya evaluado la sexualidad y los síntomas de atrofia urogenital con mayor profundidad, dos áreas que afectan fuertemente la calidad de vida y que responden a la TH10, 48. Por último, no deja de sorprender que se hable de calidad de vida en este estudio y no se usen instrumentos validados que midan calidad de vida específicamente en la menopausia como debiera ser; existe consenso de que se deben usar instrumentos diferentes para cada condición o enfermedad en que se requiera evaluar la calidad de vida.

Conclusión. El estudio WHI no fue diseñado para evaluar el efecto de la TH en la calidad de vida, lo que asociado a los sesgos de selección que tiene este estudio, hace que sus conclusiones sobre calidad de vida no sean válidas. Múltiples estudios señalan que la TH mejora significativamente los síntomas climatéricos y la calidad de vida en mujeres sintomáticas.

b. La TH aumenta el riesgo cardiovascular

Es verdad que en el estudio WHI de estrógenos y progestinas se concluyó que existía un aumento del riesgo coronario; sin embargo, esta observación no puede ser proyectada gratuitamente a mujeres más jóvenes que las que integraban el WHI ni tampoco a aquellas mujeres que usan estrógenos por vía transdérmica. El estrógeno conjugado por vía oral aumenta el riesgo trombótico al provocar en su paso hepático cambios de la hemostasis, favoreciendo la procoagulación y deteriorando la anticoagulación97. Este mayor riesgo trombótico aumentaría en las mujeres ancianas, las cuales tienen más probabilidad de tener disfunción endotelial que favorece las obstrucciones agudas al flujo sanguíneo. Así en vasos sanos las propiedades antitrombóticas del endotelio evitan la interacción de las plaquetas con la pared vascular; pero cuando hay disfunción endotelial los factores protrombóticos predominan, conduciendo a la formación de trombos98. En cambio, en mujeres jóvenes, las modificaciones protrombóticas provocadas por los estrógenos orales no tendrían las mismas implicaciones ya que el endotelio es más probable que esté sano y sea más resistente a la trombosis99. La importancia de la edad de inicio de la TH se aprecia en un estudio de Manson (investigador del WHI) que analiza los resultados del WHI de hormonas combinadas, encontrando que las mujeres que inician la terapia en los diez primeros años de posmenopausia el riesgo coronario es de 0.89 comparado con 1.71 en aquellas que inician la TH veinte años después del cese de los ciclos ováricos100.

Iguales resultados se observaron en el WHI de estrógenos solos; las mujeres que iniciaron la terapia hormonal entre los 50 y 59 años tenían un RR de 0.56 de enfermedad coronaria, mientras que las que lo iniciaron después de los 70 años de edad tenían un riesgo de 1.0489.

Es interesante consignar que en el estudio WHI el mayor riesgo coronario se observó sólo en las mujeres que usaron medroxiprogesterona asociado a los estrógenos conjugados y no en las que usaron estrógenos solos, sugiriendo este hecho un rol de la progestina en el mayor riesgo coronario. Una de las posibles explicaciones podría ser que la medroxiprogesterona aumenta marcadamente la actividad procoagulante de los vasos sanguíneos al aumentar los receptores de trombina de la pared de las arterias por su actividad glucocorticoide101. Otro factor a considerar en el mayor riesgo coronario observado en las usuarias de TH en el WHI es la Proteína C Reactiva (PCR); se ha observado que la elevaciónde los niveles plasmáticos de este marcador inflamatorio se asocia a mayor instabilidad, ruptura de placas aterocleróticas y mortalidad en pacientes infartados102. En el estudio WHI se encontró que las usuarias de TH tenían más altos niveles de PCR y que estos niveles elevados implicaban duplicar el riesgo coronario103, apuntando este hallazgo a un rol de la PCR en el mayor riesgo observado en el estudio WHI.

Conclusión. La combinación de estrógenos orales y medroxiprogesterona aumenta el riesgo cardiovascular en las mujeres mayores. El estudio WHI sugiere que éste mayor riesgo pudiera deberse al inicio tardío de la TH en estas mujeres.

c. La TH aumenta el riesgo de cáncer de mama

El WHI de estrógenos y progestina combinado mostró un leve incremento del riesgo (menos de un caso por cada mil mujeres tratadas durante un año), de cáncer de mama en las usuarias de TH; el WHI de estrógenos solos mostró en cambio una leve disminución del riesgo. La combinación de ambas observaciones nos señala a la medroxiprogesterona como sospechosa del incremento del riesgo de cáncer de mama observado en el estudio de estrógenos y progestinas. Esta sospecha es compatible con los estudios de Franke que muestran que la medroxiprogesterona sola o combinada con estrógenos estimula la proliferación de células cancerosas mamarias, mientras que la progesterona, la dihidrogesterona y la tibolona inducen apoptosis104. En este mismo sentido apunta la observación de De Lignieres que en una cohorte de 3.175 mujeres seguidas por una media de 8.9 años, con un 55% de usuarias, mayoritariamente con estrógenos transdérmicos y progestinas distintas a medroxiprogesterona, encontró un RR de 0.98 (IC 95% 0.65-1.5) de cáncer de mama en la usuarias de TH105. Esta observación fue posteriormente comprobada en otro estudio, el E3N-EPIC; una cohorte de 54.548 mujeres que fue seguida por un promedio de 5.8 años. En este estudio se observó un RR de 1.1 (IC 95%: 0.8-1.6) para las usuarias de estrógenos solos, de 0.9 (IC 95%: 0.7-1.2) para las usuarias de estrógenos con progesterona micronizada y de 1.4 (IC 95%: 1.2-1.7) para las usuarias de estrógenos y progestinas sintéticas, entre las que se incluía medroxiprogesterona106.

Conclusión. La medroxiprogesterona podría aumentar el riesgo de cáncer de mama. La combinación de estrógenos con progesterona micronizada no implicaría riesgo.