Efectos de la terapia hormonal en el climaterio

Efectos en la sintomatología climatérica y deterioro de calidad de vida

Un meta-análisis de Cochrane concluye que con los actuales estudios randomizados controlados (RCTs) disponibles la principal indicación de los estrógenos es el tratamiento de los síntomas menopáusicos y que su uso parece ser seguro en mujeres jóvenes que reciben esta terapia por corto tiempo. Los riesgos de cáncer de mama y enfermedades cardiovasculares harían inaceptable la TH para la prevención de enfermedades crónicas41. Estas conclusiones se basan principalmente en dos RCTs que estudiaron a mujeres mayores y por ende con deterioro previo de su salud. Por lo tanto, creemos que no es correcto extrapolar los resultados de dichos estudios a la práctica clínica corriente donde se indica terapia a mujeres jóvenes y sin enfermedades crónicas. Este tema lo discutiremos en profundidad al analizar posteriormente el estudio WHI.

Uno de los síntomas más claramente vinculado al climaterio son lo fogajes. Un meta-análisis de 24 RCTs que estudiaron a 3.329 mujeres encontró que la TH, comparada con placebo, disminuye en 75% la frecuencia y en 87% la severidad de los fogajes. Este análisis destaca que las pacientes con placebo también tienen disminución de los fogajes, lo que implica que cualquier sustancia puede actuar como placebo y disminuir algo la sintomatología vasomotora42.

Otro meta-análisis que incluyó a 14 estudios concluyó que tanto los estrógenos conjugados como el estradiol, ya sea administrado por vía oral o transdérmica, disminuyen en magnitud similar los síntomas vasomotores, abriendo la opción a la intercambiabilidad de estos fármacos en el manejo de la sintomatología climatérica43.

La disfunción sexual femenina es difícil de estudiar y sólo recientemente se ha sistematizado su estudio. Por lo tanto hay que ser cauto con los estudios que siguiendo metodologías poco científicas analizan el impacto de la TH en la sexualidad. González en Colombia, usando el Índice de Función Sexual Femenino, en un estudio observacional, encontró que las usuarias de TH tenían mejor función sexual en dispareunia, lubricación y orgasmo que las no usuarias44. En mujeres chilenas usando el mismo instrumento se observó que las usuarias de TH tenían mejor sexualidad en todas las áreas de la sexualidad que evalúa el test, especialmente en lubricación, orgasmo y satisfacción45. Faltan RCTs que apliquen instrumentos adecuados para tener mejores evidencias de la mejoría de sexualidad que provocaría la TH como parecen indicar los estudios observacionales.

Además de los fogajes, el climaterio se asocia con un deterioro psicológico; el estudio WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation), aplicando el test de Beck para depresión y el Cuestionario Cook Medley de hostilidad, mostró que las mujeres posmenopáusicas con TH tienen menos depresión, hostilidad, cinismo y agresión que las mujeres no usuarias de terapia46. Finalmente, un hecho que hay que tener en consideración es que la mejoría de la sintomatología climatérica que se observa con la terapia hormonal demora meses. Un estudio observó que la sintomatología climatérica global, tanto con TH como con placebo, cae a la mitad a los tres meses de tratamiento, pero mientras que las mujeres que reciben terapia continúan mejorando a los seis meses, mostrando una disminución de 75% de los síntomas, las que reciben placebo disminuyen en sólo 30% sus molestias en ese mismo lapso47.

Una forma más integral de evaluar el impacto de la TH en la sintomatología climatérica es aplicando el concepto de calidad de vida vinculado a salud. Hildicth usando un instrumento específico para calidad de vida en la menopausia mostró que la TH, tanto los estrógenos conjugados como el estradiol transdérmico, mejoraba significativamente los síntomas del área vasomotora, psicosocial, física y sexual, no habiendo diferencias entre las respuestas sintomáticas que produjeron ambas hormonas48.

Se ha planteado agregar testosterona a la terapia hormonal convencional cuando la respuesta clínica es pobre, especialmente cuando existe disfunción sexual y/o trastornos del ánimo severo.

Esta posición es aún controversial ya que no existen suficientes estudios de calidad adecuada como para obtener conclusiones válidas; sin embargo, una revisión de 23 estudios realizados por la Base de Datos Cochrane, advirtiendo la debilidad metodológica de las publicaciones, sugiere que el agregar testosterona a la TH clásica mejora la sexualidad en mujeres posmenopáusicas, aunque teniendo como efecto adverso una baja de los niveles de HDL-colesterol49. En mujeres con menopausia quirúrgica pareciera que la indicación de agregar testosterona tiene mejores fundamentos. Estas pacientes presentan una abrupta caída de los niveles de hormonas ováricas y tienen más intensos síntomas climatéricos que las mujeres que presentan su menopausia espontáneamente. Un meta-análisis para estudiar los efectos de la terapia hormonal en posmenopáusicas quirúrgicas encontró sólo dos estudios que cumplían con las normas de la medicina basada en la evidencia, observándose en ellos que el agregar testosterona a la terapia estrogénica puede dar una mejoría adicional en el bienestar de estas mujeres50.

No podemos dejar de mencionar el uso de las “terapias alternativas” para el manejo de los síntomas climatéricos. En EE.UU. casi la mitad de los adultos usan este tipo de tratamientos, por lo que no es sorprendente que después de la publicación del estudio WHI muchas pacientes e incluso profesionales de la salud hayan optado por las terapias alternativas. Un estudio del Centro de Medicina Basada en Evidencia, en Oregon, revisó 70 estudios RCT, encontrando 48 de fitoestrógenos y un pequeño número que aplicaba técnicas de “energía”, “mente y cuerpo” y otras técnicas alternativas; concluyendo que, a pesar de que algunos estudios individuales sugieren beneficios de ciertas terapias, los datos actuales son insuficientes para respaldar la efectividad de ninguna terapia alternativa para el manejo de los síntomas menopáusicos51.

Conclusión

La TH mejora los síntomas climatéricos, lo que se expresa en una mejor calidad de vida en la usuaria de estas terapias. El uso de testosterona, agregada a la terapia convencional, podría ser de utilidad en las mujeres ooforectomizadas. No hay base científica para indicar terapias alternativas, incluyendo los fitoestrógenos para tratar las molestias climatéricas.

Efectos de la TH en el riesgo de enfermedades crónicas

Riesgo cardiovascular

El mecanismo mediante el cual la vasculatura endotelial responde a las hormonas ováricas está mediado por los receptores estrogénicos, especialmente alfa, aunque ha sido demostrada la presencia de ambos receptores tanto en el endotelio como en las células musculares lisas de las arterias52.

Los estrógenos son vasodilatadores a través de variados mecanismos53: aumentan la síntesis de óxido nítrico, un conocido vasodilatador, y disminuyen la producción de sustancias vasoconstrictoras como la endotelina-1, inhibiendo también la respuesta vasoconstrictora a este péptido así como a la angiotensina II, lo que se traduciría en una inhibición del sistema renina angiotensina y de su enzima convertidora; además, modulan la relajación arterial dependiente de acetilcolina tanto en humanos como en animales y producen un incremento de la producción de prostaciclina, siendo también inhibidores de los canales de calcio.

Además de ser vasodilatadores, los estrógenos tienen efectos en múltiples etapas del procesoaterosclerótico mismo, lo que pudiera explicar un rol preventivo en las enfermedades cardiovasculares. Pueden favorecer la supervivencia de las células endoteliales al disminuir la apoptosis celular54 y la resistencia a la injuria55, reducen el paso de LDL al endotelio56 y son antioxidantes57. Disminuyen la síntesis de una serie de citoquinas involucradas en la formación de la placa aterosclerótica como las moléculas de adhesión de los monocitos, VCAM- 158 y la proteína quimiotáctica de los monocitos, MCP-159, bloqueando incluso la respuestas migratoria de éstas células a ese péptido60; disminuyen también la síntesis de citoquinas que provocan migración y proliferación de células musculares lisas61. Todos estos efectos endoteliales son capaces de explicar el efecto antiaterogénico de los estrógenos, pero no debemos menoscabar la importancia que tienen los clásicos cambios lipídicos que producen las hormonas ováricas en el plasma.

Algunos estudios clínicos sugieren un efecto antiaterogénico de los estrógenos. Así, por ejemplo, se ha observado que las mujeres posmenopáusicas que siguen terapia estrógenica oral tienen menor grosor de la intima de la arteria carótida63 e incluso, otro estudio muestra que la terapia hormonal es capaz de provocar en promedio una regresión de 28% del tamaño de las placas ateroscleróticas carotídeas a los seis meses de tratamiento64. Podríamos plantear que parece altamente probable el efecto antiaterogénico de los estrógenos.

Hasta el año 2002 múltiples estudios observacionales mostraban una reducción de alrededor de cincuenta por ciento del riesgo coronario tanto en las mujeres que usaban terapia estrogénica como en aquellas que usaban combinaciones de estrógenos y progesterona. Un meta-análisis advertía que aunque este efecto protector cardiovascular era claro, podrían existir sesgos en la mayoría de los estudios que invalidaran estos prometedores resultados65. Las primeras dudas sobre el efecto cardioprotector de los estrógenos surgieron con la publicación del estudio HERS, un RCT que estudió casi tres mil mujeres con una edad promedio de 67 años, con ECV previa portadoras de enfermedad coronaria, que fueron tratadas con estrógenos conjugados a acetato de medroxiprogesterona en forma combinada continua durante un promedio de cuatro años, observándose que las usuarias de TH no obtenían cardioprotección secundaria, e incluso en el primer año se apreciaba un incremento del riesgo66.Igualmente se observó un aumento del riesgo tromboembólico y de enfermedad de la vesícula biliar en las usuarias.

Como en el seguimiento de esta cohorte se observó, después del aumento del riesgo del primer año, que los eventos coronarios disminuían progresivamente en los siguientes años, se planteó la hipótesis de que si se continuaba por más de cuatro años el estudio, el riesgo global finalmente disminuiría. Sin embargo, cuando se publicaron los resultados del seguimiento a 6.8 años de esta misma cohorte, se observó que la TH definitivamente no otorgaba una protección secundaria en pacientes coronarias67.

La publicación casi simultánea del estudio WHI, un RCT diseñado para mostrar la protección primaria de enfermedad coronaria, no sólo no mostró el efecto protector que se esperaba sino que señaló que las usuarias de TH presentaban un incremento del 29% del riesgo de enfermedad coronaria68. El brazo de estrógenos solos del mismo WHI, suspendido posteriormente al de estrógenos-progestágenos, por su parte mostró que, aunque no significante, había una tendencia a protección cardiovascular y tendencia a la disminución del riesgo CV (RR 0.91; IC 0.75-1.12 ).

Más recientemente, en una revisión de los datos del WHI, se encontró que la ECC tiende a ser de manera no significativa, menor en mujeres más jóvenes o mujeres con menos de 10 años desde la menopausia, y el riesgo total de mortalidad se redujo en mujeres entre 50 y 59 años.

Los accidentes cerebrovasculares son una causa frecuente de muerte en las mujeres; por lo que algún efecto de la TH en la incidencia de estas enfermedades tendría una importancia epidemiológica significativa. Un meta-análisis, que incluyó un total de 39.769 mujeres de 28 RCTs, diseñado para evaluar el riesgo de enfermedades cerebrovasculares en usuarias de TH, mostróque la terapia hormonal se asociaba con un significativo riesgo de cualquier tipo de eventos (OR 1.29, IC 95%, 1.13 – 1.47), de eventos no fatales, eventos mortales o invalidantes, eventos isquémicos. No se encontró mayor riesgo de accidentes hemorrágicos o crisis isquémicas transitorias. Tampoco se observaron diferencias en riesgo en las usuarias de terapias estrogénicas o combinadas de estrógenos y progestinas69. Otro meta-análisis con igual objetivo mostró el mismo riesgo de ACV (1.29; IC 95%: 1.13 – 1.48) en las usuarias de hormonas70.

Desde hace más de diez años se sabe que la terapia hormonal aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso entre dos y cinco veces. Un RCT que siguió 16.608 mujeres de 50 a 79 años durante 5.6 años en el cual se les indicó estrógenos conjugados orales y acetato de medroxiprogesterona, mostró que el riesgo absoluto de las usuarias era de 3.5 por 1.000 personas-años y de 1.7 por 1.000 personas-años en las mujeres controles71. Se piensa que este riesgo depende de la forma de administración de la hormona y de los factores de riesgos inherentes a cada mujer. Un meta-análisis diseñado para evaluar los riesgos de trombosis venosa en usuarias de TH, incluida la embolia pulmonar, mostró que el riesgo de un primer episodio trombótico variaba entre 1.22 (95% CI, 0.76-1.94) y 4.50 (95% CI, 1.30- 15.10) y que el riesgo era similar para trombosis venosa o embolia pulmonar72. Este riesgo es mayor en el primer año de la terapia, período en el cual puede aumentar hasta seis veces. Igualmente, aumenta más en las usuarias de estrógenos con progestinas que en las mujeres que usan estrógenos solos (OR: 1.60; 95% CI, 1.13 – 2.26), en las que usan dosis mayores de estrógenos y en las que ingieren hormonas por vía oral comparadas con las que usan la vía transdérmica (OR, 4.0; 95% CI, 1.9- 8.3). La edad, el sobrepeso y las trombofilias aumentan también el riesgo.

Dentro de los factores de riesgo cardiovascular la diabetes mellitus ocupa un lugar relevante.

Algunos estudios sugieren un efecto beneficioso del uso de estrógenos sobre el riesgo de diabetes.

El estudio HERS, en un análisis posterior a la publicación original, analizó la evolución de 2.099 mujeres sin diabetes que fueron seguidas por cuatro años y observó que la glicemia en ayunas aumentó significativamente entre las mujeres asignadas a placebo, pero no cambió en la usuarias de TH73. La incidencia de diabetes bajó 35% en las mujeres con hormonoterapia, siendo de 9.5% en la mujeres controles y de 6.2% en las usuarias (OR: 0.65; IC 95%: 0.48 a 0.89). Este descenso no fue influido por baja de peso o disminución el perímetro abdominal en las usuarias. La TH no sólo disminuiría la incidencia de diabetes mellitus sino que también mejora el control glicémico como lo muestra Ferrara en un estudio de cohorte en que siguió a más de 15000 mujeres diabéticas y observó que las usuarias de TH, con o sin progesterona asociada, tenían niveles de hemoglobina glicosilada significativamente más bajos que las mujeres sin hormonoterapia74.

Conclusión

Aunque la TH tiene efectos positivos en el sistema cardiovascular, y es plausible biológicamente que su uso disminuya el riesgo de este tipo de enfermedades, no hay pruebas clínicas que respalden un efecto beneficioso. Más bien, los últimos RCTs con terapias orales combinadas y con inicio de terapia en la menopausia tardía apuntan en la dirección contraria.

Riesgo de Osteoporosis

La osteoporosis es otra enfermedad que tiene una alta importancia desde el punto de vista de la salud pública por su alta prevalencia y su significativo impacto en la calidad de vida y en la morbimortalidad de la mujer mayor. El hipoestrogenismo que se produce en el climaterio promueve un aumento de la reabsorción ósea, el cual puede ser revertido por la terapia hormonal de reemplazo. El efecto antirresortivo de los estrógenos es mediado en forma indirecta, disminuyendo las concentraciones plasmáticas de citoquinas que modulan el reclutamiento de células en la médula ósea como TNF-α, IL-1β e IL-1075; y, en forma directa vía receptores estrogénicos alfa (α), reduciendo la maduración de los osteoclastos76.

Un meta-análisis, cuyo objetivo fue revisar el efecto de la TH sobre la densidad ósea y las fracturas, que incluyó 57 estudios que tuvieran controles con placebo y a lo menos un año de terapia, mostró que el reemplazo hormonal aumenta en promedio a los dos años la densidad ósea a nivel lumbar, antebrazo y cuello femoral en 6.8%, 4.5% y 4.1%, respectivamente. En relación con el efecto de la hormonoterapia en la incidencia de fracturas, las mujeres tratadas reducen en 43% el riesgo de fracturas vertebrales y en 13% las no vertebrales77. Otro meta-análisis que incluyó 22 estudios mostró igualmente que la TH disminuía el riesgo de fracturas no vertebrales en 27% y que este efecto era mayor en las mujeres menores de 60 años, las cuales disminuían en 33% el riesgo de fractura comparada con sólo 12% en las mujeres mayores78. El WHI fue el primer RCTs que mostró que la terapia hormonal combinada reducía significantemente el riesgo de fractura vertebral y de cadera68.

Conclusión

La TH tiene propiedades antiresortivas en el hueso. Su uso aumenta la masa ósea y protege contra el riesgo de fractura.