Tipos de estrógenos vaginales

El uso de estrógenos vaginales se ha consolidado como una opción terapéutica eficaz para el tratamiento de la atrofia vaginal, una condición frecuente en mujeres posmenopáusicas que resulta de la disminución de los niveles de estrógeno. Esta afección se caracteriza por síntomas molestos como sequedad, irritación y dolor durante las relaciones sexuales, los cuales impactan significativamente la calidad de vida.

Los estrógenos vaginales son una forma de terapia hormonal localizada utilizada para tratar síntomas de deficiencia de estrógenos en la vagina y el tracto genital inferior, especialmente en mujeres posmenopáusicas.

Los estrógenos vaginales actúan localmente para restaurar la mucosa vaginal, mejorar la elasticidad y la lubricación, y reducir los síntomas asociados. Su administración en forma de cremas, anillos o tabletas proporciona una opción segura y efectiva para aquellas mujeres que buscan alivio de los síntomas sin la necesidad de terapia hormonal sistémica.

La principal función de los estrógenos vaginales es compensar la disminución de los niveles naturales de estrógeno que ocurre después de la menopausia. Esta disminución de estrógenos puede llevar a la atrofia vaginal, una condición que causa sequedad, irritación, ardor y dolor durante las relaciones sexuales.

Al aplicar estrógenos directamente en la vagina, se promueve la regeneración del tejido vaginal, mejorando su grosor, elasticidad y lubricación, lo cual alivia los síntomas y mejora la calidad de vida de las mujeres afectadas.

Tipos de estrógenos vaginales para el tratamientto de atrofia vaginal

Se han usado varios tipos y modos de aplicación de estrógenos en el tratamiento de la atrofia vaginal. En la Tabla 1. se muestra una lista de los productos aprobados en los EUA y Canadá para el tratamiento de la atrofia vaginal (atrofia vulvar y vaginal, vaginitis atrófica, kraurosis vulvar).

Los que liberan una dosis localizada de estrógenos son la crema de estradiol (Estrace crema vaginal, disponible en EUA no en Canadá), la crema vaginal con EEC (Premarin, crema vaginal), el anillo de silastic de liberación de estradiol (Estring) y la tableta de hemihidrato de estradiol (Vagifem).

En Colombia tenemos crema de EC, (Premarin® y Estermax®); crema de estriol, (Ovestin®) y óvulos vaginales de estriol (Ortogynest® y Ovestin®) (nota del editor). El régimen óptimo de tratamiento y la dosis efectiva mínima, aún no se establecen para cada preparación. Y los regímenes usados clínicamente reflejan los protocolos de tratamiento que se emplearon en los estudios, la disponibilidad comercial y las marcas aprobadas por el gobierno.

Tabla 1. Productos para terapia estrogénica vaginal aprobados
por el gobierno para el tratamiento de atrofia vaginal en los EUA y Canadá

Otros productos de estrógenos vaginales que están disponibles en los EUA y no en Canadá es el anillo con acetato de estradiol (Femring); este producto libera una dosis sistémica de estrógenos y por lo tanto no se considera en esta revisión, aunque una de sus indicaciones es la atrofia vaginal.

Se han comparado otros estrógenos vaginales, pero no están disponibles entre los productos aprobados para su uso en EUA y Canadá. Estos incluyen estriol de liberación en pesarios, tabletas, cremas y supositorios (disponibles en Colombia) y estradiol liberado vía vaginal en óvulos.

Hay varios compuestos de fabricación bajo receta disponibles. Una revisión Cochrane de resultados de 16 trabajos clínicos realizados en 2.129 mujeres posmenopáusicas usando uno de tres tipos de productos de estrógenos cremas vaginales de EC, tabletas vaginales de hemihidrato de estradiol y el anillo vaginal de estradiol, concluyó que todos fueron igualmente efectivos para aliviar los síntomas subjetivos de atrofia vaginal tales como sequedad vaginal, irritación y dispareunia34.

1. Crema vaginal

La crema vaginal es el tipo de estrógeno vaginal que se ha usado por más tiempo. EC administrados vaginalmente contienen 0.625 mg de EEC por gramo.

La eficacia en estudios aleatorizados controlados se ha mostrado con dosis entre 0.5 y 2.0 g (liberando de 0.3 a 1.25 mg de EC) en esquemas que van de una vez diaria a dos o tres veces semanales35-39. Las mujeres reportan alivio de los síntomas con dosis tan bajas como 0.5 g (0.3 mg de EC) administrados una vez por la noche40 (ver “evidencia”). No hay estudios controlados randomizados para una crema que contengan estradiol (Estrace® crema vaginal).

La terapia local con una crema vaginal de estrógenos consiste típicamente de una dosis de carga de 2 a 4 g/d por dos semanas. Después de la respuesta terapéutica inicial, la frecuencia se puede reducir. Un esquema de mantenimiento de una a tres dosis por semana es usualmente suficiente. Pero podría establecerse como la dosis y frecuencia más baja de estrógenos vaginales que produzcan el efecto deseado.

En las cremas vaginales, asegurarse que las dosis equivalentes a cantidades bajas y muy bajas de estrógenos son dependientes de la cantidad de crema insertada por la usuaria, puesto que la crema no está en unidad dosificada antes de empacarla. Se recomienda una dosis al menos 12 horas antes de una actividad sexual.

2. Anillo de estradiol

El anillo de liberación de estradiol (Estring®) contiene 2 mg de estradiol micronizado y libera 7.5 µg de estradiol cada 24 horas. Se coloca un anillo en la vagina cada 90 días. Se ha documentado consistentemente alivio de los síntomas de atrofia en estudios randomizados controlados con esta preparación36,37,41-45 (ver “evidencia”).

El anillo vaginal ha mostrado en estudios randomizados ser significantemente más efectivo que el placebo42. Y tan efectivo como la crema de EC36,37 o las tabletas vaginales con estradiol45 o estriol43. El anillo vaginal produjo proliferación endometrial similar con crema de EC de 0.625 en uno de estos estudios36. Pero menos en otro estudio cuando se comparó con crema de 1.25 mg de EC37.

Durante los 90 días que permanece el anillo en la vagina liberando una dosis sostenida de estradiol, puede cambiar de posición o desacomodarse y salirse por los movimientos intestinales, maniobras de Valsalva, duchas o coito vaginal. Idealmente las usuarias quitan y reemplazan sus propios anillos vaginales, aunque el malestar y la habilidad limitada pueden hacer difícil ese procedimiento.

No hay necesidad de remover el anillo durante la actividad sexual, aunque las opiniones son diferentes con el uso de tampones con el anillo. No hay datos que sugieran que pueda ocurrir una reacción alérgica con el plástico del Silasticv.

3. Tabletas vaginales

Las tabletas vaginales (Vagifem®) contienen 25.8 µg de hemihidrato de estradiol micronizado,lo cual es equivalente a 25 µg de estradiol. La eficacia en estudios randomizados se ha mostrado con un régimen de una tableta vaginal de 25 µg insertada (en el fondo posterior de la vagina). Una vez al día por dos semanas. Seguida de una tableta de 25 µg dos veces por semana38,39,45-48.

Estudios controlados randomizados indican que las tabletas vaginales en el mercado son más efectivas que el placebo46,49,50. Y tan eficaces como el anillo de estradiol y la crema de EC38,39.

Evidencia del uso de estrógenos vaginales para terapias de atrofia vaginal

Se ha usado la medición de varios objetivos para cuantificar el efecto del tratamiento con estrógenos en la vagina. Incluyendo mejoría en los síntomas de atrofia, y la preferencia de las pacientes. Los resultados medidos como objetivo han incluido disminución del pH vaginal, aumento del número del lactobacilo vaginal, cambios en la citología vaginal/uretral a favor de las células superficiales y/o cambios en los cultivos de orina.

El estradiol sérico, los niveles de FSH, el grosor endometrial al ultrasonido, la histología endometrial y la presencia de sangrado después de la administración de progesterona se usaron para determinar seguridad, no la eficacia de la TE vaginal.

La evidencia base acerca de la TE vaginal no es robusta. Es como los resultados que deben ser interpretados con cuidado. Una revisión de la literatura del 2002 por Crandall51 identificó 22 estudios controlados randomizados evaluando la TE vaginal en mujeres posmenopáusicas con síntomas o signos de atrofia vaginal.

Una revisión de Cochrane en el 2003 encontró 29 estudios34, pero solo 16 (un total de 2.129 mujeres) tenían sus criterios de inclusión. De esas, solamente tres se controlaron con placebo. Análisis comparativos de esos estudios son limitados por variaciones en métodos y objetivos medidos, muestras pequeñas, y sustancial heterogeneidad en los resultados. Por ejemplo, algunos estudios de la misma preparación de estrógenos usaron diferentes dosis y esquemas.

Algunos estudios incluyeron preparaciones que no están aprobadas para su uso en EUA o Canadá.

Varios estudios que reportaron eficacia comparable de preparaciones no fueron ciegos. Además, los efectos a largo plazo (al menos uno) de tratamiento no se documentó bien. Sin embargo, hay consenso general entre las oficinas reguladoras del gobierno de que los datos confirman la eficacia de la TE vaginal para el tratamiento de la atrofia vaginal. Especialmente si la causa es deficiencia de estrógenos.

Mejora de síntomas vaginales

El alivio de los síntomas de atrofia vaginal con TE vaginal se ha considerado en estudios abiertos no controlados. Y en estudios comparativos (de equivalencia) con diferentes preparaciones de estrógenos. Solo existen cuatro estudios randomizados doble ciegos, controlados con placebo, y en cada estudio un producto diferente y cada uno usó diferentes medidas de resultados.

En un estudio con uso del anillo de estradiol42, la terapia alivió significativamente la dispareunia comparada con el placebo después de 24 semanas. Sin embargo, otros síntomas atróficos no fueron estudiados. En un estudio con uso de tabletas de estradiol46, se notó significante mejoría de la atrofia vaginal moderada a severa.

Después de 12 semanas de terapia, los síntomas persistían en el 10.7% de las mujeres tratadas. Comparadas con el 29.9% de las receptoras de placebo (p 0.0001). Se reportaron síntomas subjetivos de dispareunia vaginal en el 8% y el 24.4% en los grupos de tratamiento y placebo, respectivamente (p 0.002).

El síntoma de sequedad también se redujo significativamente en las mujeres tratadas comparadas con las que recibían placebo (14.7% vs. 28.2%, p 0.002). Después de 12 semanas del estudio. En un estudio controlado con placebo de óvulos vaginales liberando 3.5 mg de estriol49, las mujeres que recibieron estriol mejoraron de los síntomas urogenitales. Y también mejoraron los síntomas vasomotores, incluyendo los fogajes, comparadas con las del placebo.

La formulación de estriol no está aprobada para productos en EUA y Canadá.

Un estudio randomizado de 12 semanas comparando la crema de EC con una no hormonal de policarbonil y un gel humectante (Replens®)35 documentó que tanto el gel como la crema de EC mejoraron estadísticamente, en forma significativa, la humedad vaginal, el volumen de fluidos y la elasticidad, sobre la línea de base. Sin embargo, en un análisis Cochrane de los resultados34 se encontró que la crema de estrógenos es más efectiva que el gel en todos los tres resultados.

En los otros estudios clínicos que no usaron placebo de control, los investigadores compararon la eficacia de los anillos vaginales con las tabletas, los anillos con las cremas y las tabletas con las cremas, todas en diferentes dosis.

Para mejoría en los signos y síntomas de la atrofia vaginal, la equivalencia terapéutica se mostró entre el anillo de estradiol y la crema de EC36,37. El anillo de estradiol y productos de estriol (pesarios, cremas, tabletas)41,44. Cremas de EC y tabletas de estradiol38,39. Y el anillo de estradiol y tabletas de estradiol45.

Se encontraron pequeñas diferencias estadísticas en algunos síntomas en la revisión de Cochrane34. Aunque estas no se pueden trasladar a las diferencias clínicas marcadas en el alivio de los síntomas entre las preparaciones.

Apariencia vaginal después del uso de estrógenos

Algunos autores han usado la mejoría en la apariencia del grosor de la vagina para medir la eficacia terapéutica de la TE vaginal. Se han desarrollado algunas herramientas de puntajes para este propósito52,53.

Como con los síntomas de atrofia vaginal, los signos (palidez, sequedad, friabilidad, petequias) se mejoran significativamente con todas las preparaciones vaginales de estrógenos. Ningún producto parece ofrecer una ventaja terapéutica diferente34,51.

El gel humectante no hormonal mejora la apariencia vaginal a un grado equivalente a la crema de EC35. Posiblemente como resultado de su efecto humectante hidrofílico sobre el tejido vaginal.

pH vaginal

La TE restaura el pH vaginal a los niveles premenopáusicos restableciendo el número normal de lactobacilos en la flora vaginal. Entre los estudios controlados randomizados de la TE vaginal en mujeres posmenopáusicas con atrofia vaginal, se han hecho varias evaluaciones de pH como resultado primario35,37,38,41,43,54. Comparadas con la línea de base, todas las preparaciones vaginales de estrógenos disminuyen significativamente el pH de los valores pretratamiento de aproximadamente 6.0 a menos de 5.0.

Los geles humectantes vaginales también disminuyen el pH, pero el análisis comparativo ha mostrado que las cremas de estrógenos y los anillos son más efectivos para reducir el pH que las tabletas de estrógenos y los geles humectantes. No hay diferencias estadísticas en la eficacia en mejorar el Ph entre las cremas vaginales y los anillos37,41.

Resultados similares para pH se encontraron en otros estudios que midieron los síntomas urinarios.

En un estudio randomizado, controlado con placebo, de 93 mujeres posmenopáusicas con ITU recurrente55, la crema de estriol aplicada vaginalmente (0.5 mg una vez por la noche por dos semanas, y luego dos veces por semana) cambios de pH (promedio 5.5 a 3.8) comparada con placebo (p 0.001). Los investigadores también reportaron la aparición del lactobacilo vaginal después de un mes en el 61% de las mujeres tratadas frente a ninguna en el grupo placebo (p 0.001).

Los resultados de un estudio preliminar, randomizado y controlado con placebo de 67 mujeres posmenopáusicas con síntoma urinarios recurrentes de las cuales 37 ya habían sido tratadas con TE sistémica56, mostraron que el pH vaginal fue significantemente más bajo con crema de EC 1 g en días alternos, pero no con crema placebo.

Datos de estudios que emplean pacientes como su propio control también apuntaron a los efectos y beneficios de la TE sobre los valores de pH. En un brazo abierto marcado de un estudio de anillo vaginal de liberación de estradiol (liberación de 7.5 mg/día) en 222 mujeres posmenopáusicas con atrofia vaginal57, doce semanas de terapia disminuyeron significativamente el pH a 4.6 de un valor pretratamiento de 6.0 (p 0.0001).

En el estudio de Ayton y col.36, comparando el anillo de estradiol y la crema de EC, el pH vaginal fue disminuido de un valor pretratamiento promedio de 6.3 en ambos grupos a valores de 4.6 (anillo) y 4.7 (crema vaginal) después de 12 semanas de terapia.

Citología vaginal

La TE induce maduración de la mucosa vaginal, cambiando la mucosa atrófica de una población de células predominantemente parabasales a una población de células superficiales, basado en la evaluación citológica. La restauración de la citología vaginal normal es usada frecuentemente como un objetivo de medición para establecer el efecto hormonal del tratamiento.

En estudios randomizados, el anillo de estradiol42, la crema de EC35, y las tabletas de estradiol46 ejercen una clara acción citológica en la mucosa vaginal comparados con el placebo o geles humectantes. El efecto parece ser rápido, generalmente observado cuatro semanas después del inicio del tratamiento, y se mantuvo o mejoró en el curso del tratamiento entre 12 y 48 semanas.

Los efectos de maduración citológica parecen ser iguales en estudios que comparan las cremas, los anillos, o tabletas36,38,41-43,45. Una dosis menor de estradiol administrada en un estudio clínico vía tableta vaginal (10mg dos veces semanales, después de tres semanas de inicio de 10 mg diarios) mostró que mejora la citología vaginal.

Condiciones no vaginales

El beneficio terapéutico de la TE vaginal se ha observado en condiciones diferentes a la atrofia vaginal, incluyendo el tratamiento de disfunción sexual debido a la atrofia vaginal y la prevención de frecuentes ITUs, posiblemente por el alivio de la irritación durante el coito38,47,55,59-62.

Sin embargo, estas condiciones no se incluyen en el enfoque de esta declaración de posición. TE vaginal para la medicación de condiciones a la vagina. La TE debe considerarse para tratar los síntomas asociados a la atrofia vaginal en condiciones asociadas al uso de medicamentos como agonistas y antagonistas de GnRH, inhibidores de aromatasas y SERMs.

Agonistas de GnRH

El uso de agonistas de GnRH ha sido usado para crear un estado de hipoestrogenismo con el fin de manejar enfermedades que responden positivamente al uso de estrógenos, principalmente endometriosis y miomatosis uterina.

Los agonistas de GnRH pueden causar síntomas vasomotores y sequedad vaginal como también reducción de la DMO. Para las mujeres que tienen sequedad vaginal después de agonistas de GnRH, el manejo es el mismo que para otras mujeres con TE vaginal. Estudios recientes han examinado el uso de TH en conjunto con GnRH agonistas para mejorar los síntomas de hipoestrogenismo63.

En las sobrevivientes de cáncer de mama que usan terapia adjunta con el inhibidor de aromatasas anastrazole y, en menor grado, tamoxifeno se ha reportado aumento de los síntomas de sequedad vaginal y dispareunia21,28.

Aunque se sabe que algunas veces hay un aumento inicial en los niveles sistémicos de estrógenos durante las primeras semanas de TE vaginal, los niveles disminuyen después de un mes64. Este es un reporte reciente de que esto ocurre en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama cuando se usan inhibidores de aromatasas y TE vaginal. Esto ha preocupado acerca del uso de TE vaginal en esta población65. El SERM raloxifeno es neutral con relación a la vagina.

Estudios randomizados controlados han examinado el raloxifeno en combinación con un humectante vaginal frente a EC vaginales (n 187) o en combinación con el anillo de estradiol (n 91) en mujeres posmenopáusicas con atrofia vaginal.

El raloxifeno no se asoció con un efecto negativo significante en esos estudios27,66,67.

Demostró que el raloxifeno puede ser usado con éxito con estrógenos vaginales o mezclas humectantes en mujeres sanas posmenopáusicas con atrofia vaginal.

Aunque hay evidencia citológica de que el tamoxifeno tiene acción estrogénica en la vagina, este hallazgo no cuadra con los síntomas clínicos de las pacientes que usan este SERM. El tamoxifeno ha sido asociado con un aumento de las secreciones vaginales y sequedad vaginal en algunos estudios68,69. El uso de dosis bajas de TE vaginal combinada con tamoxifeno no ha sido estudiado.

Efectos adversos del uso de estrógenos vaginales

Todas las dosis bajas vaginales locales de TE que han sido aprobadas en EUA y Canadá difieren ligeramente en su perfil de efectos adversos. En general las cremas se piensa que están asociadas con más efectos adversos que las tabletas y los anillos, tal vez porque hay un gran potencial de pacientes que se aplican dosis más altas que las recomendadas con las cremas. Una revisión de Cochrane34 no reportó diferencias significantes entre los métodos de liberación en términos de hiperplasia, grosor endometrial o de proporción de mujeres con efectos adversos.

Sangrado vaginal y mastodinia

Los efectos adversos más comúnmente reportados asociados con TE vaginal son el sangrado vaginal y la mastodinia, aunque la náusea y el dolor perineal también se presentan. En estudios clínicos randomizados el sangrado vaginal se asoció con el anillo de estradiol y las cremas de EC36 como también con las tabletas de estradiol45. El dolor mamario depende de la absorción de los estrógenos vaginales y los subsecuentes niveles de estrógenos alcanzados; por lo tanto el manejo debe revisarse.