Terapia Hormonal en Situaciones Especiales

Riesgo Cardiovascular- Dr. Gabriel Tovar (GT)16

Esta conferencia revisará algunos aspectos que han modificado el concepto de terapia hormonal y el riesgo cardiovascular a través del tiempo.

Hace algún tiempo el estudio de Framingham mostró que las mujeres podrían tener el mismo riesgo cardiovascular que los varones. Posteriormente otros estudios mostraron que la manifestación principal en las mujeres es la angina y en los hombres el infarto del miocardio. La angina va aumentando con la edad, lo cual dificulta el diagnóstico de enfermedad cardiovascular en la mujer.

Sin embargo, las mujeres se mueren de infarto en todas las edades, y esto fue lo que motivó alguna serie de estudios para mirar si era posible reducir la fatalidad cardiovascular en este grupo de pacientes, especialmente porque este grupo de pacientes aumenta con la edad debido al crecimiento de este segmento de la población.

Existen varios estudios de casos y controles que muestran que había disminución del riesgo cardiovascular con la terapia hormonal. Otros estudios de cohorte mostraban resultados similares.

Posteriormente el meta-análisis de Débora Grady mostró que la terapia hormonal disminuía el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular y de enfermedad coronaria; sin embargo, la adición de progestágenos tenía un efecto deletéreo sobre esta ganancia.

Este meta-análisis también mostró que la probabilidad de enfermedad coronaria y de enfermedad recurrente disminuían bastante con el uso de la terapia hormonal. Otros meta-análisis en pacientes siempre usuarias publicados posteriormente mostraban resultados similares tanto en estudios de casos y controles, de cohorte, transversales o prospectivos; en pacientes usuarias actuales también tenían un beneficio importante con la terapia hormonal.

En ese momento se pensó que la terapia hormonal con estrógenos era útil en prevención primaria y además podía disminuir las recurrencias y por esta razón se utilizó en muchas pacientes.

Posteriormente fue publicado el estudio de salud de las enfermeras (Nurses’s Health Study), que fue un estudio grande de diez años seguimiento y mostró que el riesgo relativo global para eventos coronarios fue muy favorable a la terapia hormonal, inclusive si la terapia hormonal se utilizaba en mujeres de bajo riesgo.

El riesgo de mortalidad global, mortalidad por enfermedad cardiovascular y el riesgo de enfermedad cardiovascular fue también menor en las mujeres usuarias de terapia hormonal en comparación con las no usuarias. Este estudio mostró lo benéfica que era la terapia hormonal en enfermedad coronaria, aunque no tanto en enfermedad cerebrovascular.

En ese momento, ese estudio permitió concluir que las usuarias de terapia hormonal tenían menor riesgo de enfermedad coronaria, menor mortalidad global y menor mortalidad por enfermedad cardiovascular y probablemente cerebrovascular.

Esto tuvo como consecuencia el aumento en la utilización de terapia hormonal, incluso en grupos de alto riesgo, en mujeres de más de 80 años de edad.

Posteriormente aparecieron dos estudios: el estudio HERS I y HERS II, para evaluar si la terapia hormonal servía en prevención secundaria de enfermedad cardiovascular en mujeres. Este estudio se desarrolló inicialmente en 2.763 mujeres con un seguimiento por cuatro años en el estudio HERS I, y se continuó en 2321 mujeres que se siguieron por 6.8 años en el estudio HERS II.

Se observó que el resultado en el grupo con hormonas era muy similar al grupo placebo, incluso se encontró que en el primer año los riesgos excedían los beneficios; por lo cual el concepto cambió pensando que la terapia hormonal no era útil en la prevención secundaria en pacientes mayores (edad promedio 67 años), y que había un exceso de riesgo durante el primer año.

Posteriormente se desarrolló el estudio WHI con sus dos brazos: uno de estrógenos más progesterona y otro de solo estrógenos. Las pacientes incluidas en el estudio tenían algunas características desde el punto de vista cardiovascular, que vale la pena mencionar: se incluyeron pacientes mayores, con IMC >30, un porcentaje elevado eran fumadoras pasadas o actuales, en las cuales no se iniciaría terapia hormonal; se incluyeron pacientes con diabetes, con hipertensión, hipercolesterolemia, y un grupo importante de pacientes ya había recibido terapia hormonal.

Estas características de las pacientes dificultan la interpretación de los resultados del impacto de la terapia hormonal, especialmente a largo plazo. También había un grupo importante de pacientes con ooforectomía bilateral en quienes, se sabe, también se encuentra incrementado el riesgo cardiovascular.

En el estudio WHI se aleatorizaron 16.608 pacientes; el objetivo era evaluar la ocurrencia de infarto no fatal o muerte por enfermedad cardiovascular, y los eventos adversos primarios y cáncer de seno. El brazo de terapia combinada de este estudio fue detenido tempranamente debido a que los riesgos excedían a los beneficios. Se vio que la terapia combinada aumentaba el riesgo de infarto, muerte por enfermedad coronaria, el riesgo de enfermedad cerebrovascular, de tromboembolismo venoso y de enfermedad cardiovascular total.

Se utilizó el índice global que muestra la relación entre el exceso y la reducción de riesgo absoluto por 10000 personas-año, el cual se aumentaba con la terapia hormonal y llevó a la suspensión temprana de este brazo del estudio.

Los resultados sobre el riesgo relativo de los dos brazos del estudio WHI, mostrando resultados de las dos terapias fueron muy diferentes. Los estrógenos solos mostraron efectos benéficos cardiovasculares en comparación con los efectos de la terapia combinada de estrógenos y progesterona.

En conclusión, el estudio WHI no soporta la utilización de estrógenos y medroxiprogesterona como prevención de las enfermedades estudiadas. El exceso de riesgo sugiere efectos adversos en: enfermedad cardiovascular, cáncer de seno, enfermedad cerebrovascular y embolismo pulmonar.

Al día siguiente de la divulgación de estos resultados, aparecieron titulares en los periódicos de todo el mundo, especialmente de la prensa amarillista creando mucho alarmismo alrededor del tema. Todavía los foros de debate sobre el tema de terapia hormonal discuten si este estudio estuvo bien diseñado desde el punto de vista epidemiológico.

Las conclusiones de un debate reciente del Dr. Stevenson destacan que la gran proporción de pacientes fumadoras, obesas y mayores compromete cualquier conclusión del estudio; el 50% de las pacientes podía tener síndrome metabólico, con incremento de cáncer de seno; el incremento del 24% en cáncer en las pacientes que recibieron terapia combinada puede ser un artefacto, ya que en el grupo con placebo la incidencia es muy baja y una gran proporción había recibido terapia hormonal antes del estudio.

La prevalencia de síndrome metabólico en la población americana es de más de 40% en la población mayor de 60 años; además las mujeres americanas tienen dos o más factores de riesgo especialmente por encima de los 50 años y más aún después de los 65 años de edad.

Con base en estas revisiones y discusiones, lo que actualmente se piensa es que el progestágeno puede tener algún efecto directo sobre la pared del vaso que lo hace una molécula diferente a la utilización de solo estrógenos.

Existen otros estudios sobre la progresión de la ateroesclerosis coronaria y la terapia hormonal. Estos estudios han mostrado que ni los estrógenos ni los estrógenos más medroxiprogesterona afectan la progresión de la enfermedad coronaria en pacientes con enfermedad establecida. Los resultados sugieren que la terapia hormonal no se debe utilizar para disminuir la progresión de la enfermedad coronaria.

Posteriormente, fueron publicados los resultados del brazo de solo estrógenos del estudio WHI, que mostró que realmente no había ningún efecto sobre la cardiopatía coronaria, y que en pacientes de 60 a 79 años se incrementaba el riesgo de enfermedad cerebrovascular.

En cuanto a riesgo absoluto, este brazo del estudio mostró disminución del cáncer de seno, enfermedad coronaria, y disminución de fracturas osteoporóticas.

El grupo de pacientes que ya tiene enfermedad coronaria es un grupo especial para evaluar la terapia hormonal. Un estudio en pacientes de más de 55 años de edad con infarto confirmado que estaban recibiendo terapia hormonal en la hospitalización mostró menor mortalidad.

Estas pacientes en tratamiento hormonal también sobreviven más a la revascularización y tienen una mortalidad perioperatoria y a los cinco años mucho menor que las no usuarias de terapia hormonal.

Así mismo, a los tres años hubo menor necesidad de repetir el procedimiento de revascularización en las usuarias de terapia hormonal, y la mortalidad es muy similar a la de los varones, siendo que en este grupo de pacientes la mortalidad es mayor en las mujeres en que en hombres.

Estos estudios en pacientes con enfermedad coronaria incluyeron pacientes fumadoras, con EPOC, con eventos neurológicos, pacientes con enfermedades valvulares, HTA, ICC, antecedente de infarto cardiaco, y que están normalmente recibiendo medicaciones concomitantes; es decir, pacientes en las cuales no se prescribiría la terapia hormonal.

La distribución de factores de riesgo y enfermedades concomitantes fueron comparables entre los grupos con terapia hormonal y sin terapia hormonal. Estos estudios concluyeron desde el punto de vista epidemiológico que las pacientes que están recibiendo terapia hormonal no la deberían suspender antes de la revascularización y que está por determinarse si las pacientes deben continuar recibiendo la terapia hormonal después de la revascularización.

Sobre las dosis bajas y el riesgo cardiovascular, los estudios publicados únicamente se refieren a los cambios en el perfil lipídico con las diferentes medicaciones y vías de administración. Algunos estudios muestran que las dosis bajas no alteran la PCR; muchos estudios han evaluado los marcadores inflamatorios cardiovasculares que incluyen PCR y los resultados no han sido concluyentes. ¿Se pueden aplicar las conclusiones del WHI a todas las pacientes? Un meta-análisis comparó los eventos cardiovasculares asociados a la terapia hormonal en pacientes jóvenes y mayores.

Las pacientes jóvenes fueron definidas como posmenopáusicas de menos de diez años después de la menopausia, y las mayores como posmenopáusicas de más de diez años después de la menopausia. El estudio analizó 23 estudios con casi 40.000 pacientes. Este estudio mostró que la terapia hormonal reduce significativamente los eventos coronarios en mujeres jóvenes, y comparando las mujeres jóvenes con las mayores, la terapia hormonal favorece a las pacientes jóvenes. Por tanto, esto ayuda a responder la pregunta planteada indicando que la terapia hormonal es importante en pacientes después de la menopausia y que después va siendo cada vez menos importante desde el punto de vista cardiovascular en pacientes de más de 65 años.

Otro aspecto notado en este estudio es que en las pacientes mayores, los eventos cardiovasculares se incrementaron después del primer año, similar al estudio HERS, y estos eventos se reducen después del segundo año. Una revisión de los estudios longitudinales de casos y controles, sobre factores de riesgo de hemorragia subaracnoidea, evidenció que la terapia hormonal no aumenta de manera significativa el riesgo de hemorragia subaracnoidea.

Las recomendaciones de consenso consideran que la terapia hormonal:

– Es apropiada para mujeres con síntomas intolerables y riesgos usuales (esperados para la edad) de enfermedad cardiovascular, tromboembolismo venoso y enfermedad cerebrovascular.
– No es apropiada para la preservación ósea, apariencia cosmética, pérdida actual de la memoria, pérdida de la libido, o protección cardiovascular.
– Para las mujeres que usen la terapia hormonal por cinco o más años, se considera apropiado recomendar la opción de suspender o disminuir la dosis si se intentó suspender la terapia previamente.
– Está contraindicada si hay un accidente isquémico transitorio o un ACV, enfermedad cardiovascular, tromboembolismo venoso o cáncer de seno.

Los progestágenos tienen efecto endotelial diferente, por lo que vale la pena evaluar el efecto específico de cada molécula. Un estudio al respecto muestra diferente efecto de la trimegestona y de la dihidrogesterona, en la VCAM, la expresión de la adhesión, los niveles de selectina y la endotelina 1.

En conclusión, la terapia hormonal debe ser individualizada, y la paciente menopáusica debe también tratarse de manera individual considerando el riesgo cardiovascular para saber qué pacientes pueden beneficiarse más con la terapia hormonal.

Sería recomendable utilizar sistemáticamente los formularios de evaluación de riesgo cardiovascular en las pacientes menopáusicas para ayudar en la toma de decisión de la terapia.

Discusión

GB: Como se ha mencionado en los foros mundiales: “el péndulo está volviendo al centro” sobre todo en estos aspectos cardiovasculares. Hay dos publicaciones recientes bastante interesantes de este año: una es de la Dra. Judith Hsia en la cual analiza nuevamente el brazo de solo estrógenos del WHI en la cual concluye que en mujeres que inician la terapia de manera precoz, es decir entre los 50 y 60 años, se logra protección cardiovascular, lo cual está de acuerdo con la publicación de este año de Francis Grodstein donde ella analiza los grupos en mujeres jóvenes, mujeres mayores, y en las mujeres tanto con la terapia combinada como de solo estrógenos demostrando que sigue habiendo protección cardiovascular.

En este sentido en relación con el riesgo cardiovascular, es fundamental el momento de iniciar la terapia hormonal. Otro aspecto importante mencionado en la presentación del Dr.Tovar es el impacto de la terapia hormonal sobre la Proteína C reactiva. Inicialmente se le dio mucho valor a ese incremento en que posiblemente estaba relacionado con el incremento en los eventos cardiovasculares, ya que se le consideraba un marcador de inflamación; hoy día se discute si en realidad la PCR está mostrando inflamación de las arterias, o si es un reflejo de una mayor síntesis hepática de esa enzima al momento de iniciar la terapia hormonal.

WO: En este tema hay mucho que aprender; sin embargo, la experiencia experimental y la clínica muestran que la mujer tiene una ventana, un período donde aún tiene el endotelio sano, recuperable para los estrógenos. El WHI mostró que después de los 60 años ese endotelio está en malas condiciones y aparecen todos los demás eventos; estamos esperanzados en el último estudio que está para cinco años con bajas dosis, en la indicación que nosotros conocemos, en mujeres que tienen oportunidad de recuperación y que es el momento en que se debe evaluar el riesgo/beneficio e indicar tempranamente esta terapia, en el sentido que no se puede iniciar a los 60 años. Mi opinión personal es que la terapia hormonal sigue siendo buena si se inicia tempranamente.

GT: Los estudios muestran resultados interesantes y el enfoque está volviendo al principio, a hace unos 20 años. En los foros se discute cuándo hacer prevención primaria. La prevención primaria hay que hacerla a los 20 años de edad y algunos marcadores muchas veces no se tienen en cuenta como el índice cintura/cadera que se asocia a alteración endotelial. Además, estudios han mostrado que mujeres con polimorfismo de los receptores responden de manera diferente, es decir, que desde este punto de vista algunas mujeres podrían tener mayores alteraciones que otras, lo cual es interesante a largo plazo. Otro aspecto interesante es que el manejo de la paciente menopáusica inicia desde la paciente joven que acude a consulta para prevenir a largo plazo la pérdida ósea y la enfermedad cardiovascular, indicando recomendaciones sobre los factores de riesgo como, por ejemplo, en el tabaquismo.

DVA: En relación con lo comentado de terapia hormonal y revascularización, ¿las conclusiones del estudio mencionado señalan que la paciente que va a ser revascularizada no debe suspender su terapia de reemplazo hormonal?

GT: Sí; la conclusión con respecto a la mortalidad es que da igual darle la terapia hormonal que no dársela, es decir, que la terapia no influye de manera negativa en las pacientes que se van a resvascularizar. Es importante señalar que en algunos estudios la población estudiada no es extrapolable a nuestra población, y entre sí los estudios tampoco se pueden extrapolar, lo cual también ha llevado a confusión, y no hay un estudio lo suficientemente grande donde se obtenga una conclusión definitiva.

DVA: Las conclusiones del estudio de E. Brucetti y E. Barrett-Connor ¿no son muy estrictas en relación con la terapia hormonal?

GT: Los autores son investigadores, pero no son clínicos, y no ven pacientes ginecológicas. Las pacientes con oleadas de calor, disminución de la líbido o deterioro de su calidad de vida requieren una respuesta y solución al problema; igual sucede con las pacientes que luego de siete años de terapia hormonal la suspenden y en quienes recae la sintomatología y en las cuales la sintomatología no mejora con otras medicaciones.

EC: Comparto la opinión del Dr. Tovar, por tanto vale la pena discutir dos preguntas diferentes otra vez: ¿podemos dar terapia de reemplazo hormonal en prevención primaria o secundaria de enfermedad cardiovascular? La respuesta es: no existe ninguna evidencia clínica que sustente eso; en este momento por fortuna hay por lo menos tres estudios prospectivos aleatorios, controlados que están investigando esta pregunta y que probablemente nos permitan responderla, pero en este momento no hay ninguna evidencia clínica; si bien los estudios básicos existentes dan orientaciones al respecto, no permiten responder apropiadamente. La segunda pregunta entonces es: ¿debemos tener miedo de tratar una paciente sintomática con terapia hormonal debido a los riesgos cardiovasculares? Para esto probablemente la respuesta es no, no debemos tener miedo ya que la evidencia que señala problemas cardiovasculares es en pacientes con riesgo cardiovascular totalmente diferente a la de nuestra consulta. Otras preguntas actuales que aunque no tenemos las conclusiones son interesantes de discutir serían: ¿Existe diferencia en cuanto a las vías de administración que utilizamos con respecto a enfermedad cardiovascular? ¿Existen diferencias con respecto al tipo de progestágenos que empleemos y el tipo de respuesta cardiovascular? ¿Existe diferencia con respecto a la vía de progestágeno y el riesgo enfermedad cardiovascular?

GT: Los estudios que tratan de responder esas preguntas están actualmente en proceso: por ejemplo los estudios iniciales con gestodeno mostraron que podía aumentar el riesgo cardiovascular, otros estudios posteriores mostraron que no. Los estudios de biología molecular y de marcadores permitirían verificar cuáles pacientes están en más riesgo que otras. Aún no se ha establecido cuál es mejor progestágeno desde el punto de vista cardiovascular. Tal vez el que tiene más estudios es la medroxiprogesterona y solo los estudios en proceso permitirán responder estas preguntas.

LMU: Un punto importante sobre el cual sí tenemos evidencia es que definitivamente no hay un incremento de eventos cardiovasculares en pacientes en quienes se inicia la terapia tempranamente, es decir, antes de diez años de haber iniciado la menopausia. En relación con la práctica clínica, la evidencia actual permite afirmar que no existiría contraindicación de terapia hormonal en mujeres que no tienen antecedentes cardiovasculares y en quienes está indicada la terapia por su sintomatología; ¿hay posibilidad de cardio-protección? Yo pienso que tal vez sí la hay, pero eso tiene que demostrarse.

BG: ¿Qué opinión tiene sobre la aspirina?

GT: La aspirina no ha demostrado efecto protector cardiovascular en mujeres; sirve para la prevención del ACV pero no para la prevención del infarto de miocardio; podría utilizarse en la prevención del ACV pero no hay evidencia del beneficio de terapia hormonal y aspirina. Hay alguna diferencia en estudios anteriores que mostraban que mujeres premenopáusicas que recibían aspirina tenían un comportamiento diferente a las mujeres posmenopáusicas que recibían aspirina, pero no hay soporte científico.

BG: Un pronunciamiento reciente del American Heart Association da evidencia clínica de mejoría de eventos cardiovasculares con aspirina.

GT. Hay evidencia en grupos específicos como en pacientes diabéticas que tienen un riesgo relativo de enfermedad coronaria de 5; esta evidencia no se ha demostrado en población sana. Dra. Ivonne Díaz (ID)17: Es importante llegar con estos mensajes e informaciones al cardiólogo en cuanto a que el riesgo cardiovascular no se aumenta

CR: Los comentarios del Dr. Castro son muy oportunos en el sentido de que la terapia hormonal no se utiliza hoy en día ni para prevención cardiovascular primaria ni secundaria, pero en la mujer que requiere terapia, desde el punto de vista cardiovascular, ¿cuál es la terapia más benéfica y cuál la más riesgosa? Desde el punto de vista clínico, no existe ninguna evidencia que pueda decir que una terapia es mejor que otra, ni dosis, ni vía de administración. Lo que tenemos hoy en día son respuestas de los diferentes tipos de compuestos en dosis y vías de administración sobre marcadores subrogados específicos de riesgo cardiovascular, y desde ese punto de vista los efectos más benéficos a nivel antitrombótico, y sobre la cascada de la coagulación y antiinflamatorios son las vías transdérmicas; los gestágenos más depurados con una buena actividad antimineralocoricoide y con un mejor comportamiento a nivel metabólico pueden ser la drospirenona, la trimegestona y la progesterona natural. El estudio PEPI, por ejemplo, mostró que el acetato de medroxiprogesterona se comporta desde el punto de vista de marcador como la glicemia, así como expresó su antagonismo sobre el efecto benéfico sobre el perfil lipídico que tienen los estrógenos en comparación con la progesterona natural; pero desde el punto de vista clínico esa respuesta la tendremos solo con el estudio Keeps, actualmente en proceso.

Este estudio prospectivo, aleatorio, controlado, ya no mirando marcadores subrogados, está comparando dosis bajas de estrógenos conjugados de 0.45 mg, vías de administración de estrógenos por vía oral y estrógenos transdérmicos con 50 mcg en parche y progesterona natural.

Este estudio sí nos va a decir la utilización de terapia de reemplazo hormonal en mujeres a etapas tempranas en la transición menopáusica, sanas, si se va a disminuir el riesgo de ateromatosis que ya no es un marcador subrogado de enfermedad cardiovascular sino que es enfermedad cardiovascular establecida. Hoy por hoy, este es un tema de individualización, por tanto en aquella mujer sana obesa con riesgo protrombótico, probablemente las vías que más se adaptan serían las vías transdérmicas o eventualmente en aquella mujer hipertensa que no tenga contraindicación formal de terapia hormonal y requiera terapia combinada; muy seguramente cuando hablemos de un gestágeno, ojalá sea uno con una acción antimineralocorticoide como puede ser la drospirenona y la misma trimegestona.

DVA: ¿En qué paciente estaría contraindicada la terapia de reemplazo hormonal, desde el punto de vista cardiovascular?

GT: Pacientes de ACV, de infarto o de enfermedad coronaria establecida; pacientes con trombofilia; pacientes obesas con IMC> 30; también pacientes con otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular como consumo de cocaína o consumo excesivo de cigarrillo. Ante la presencia de claros factores de riesgo que no se puedan modificar, la terapia de reemplazo hormonal debería estar contraindicada. En pacientes diabéticas, los estrógenos solos mejoran la sensibilidad a la insulina, por tanto se podrían usar en pacientes diabéticas siempre y cuando no tengan antecedentes de eventos cardiovasculares.

DVA: ¿Podríamos resumir en tres o cuatro puntos su ponencia, Dr. Tovar?

GT: 1. Hay que hacer prevención cardiovascular y conocer los factores de riesgo de cada paciente. 2. La terapia debe ser individual. 3. No hay contraindicación desde el punto de vista cardiovascular para iniciar terapia de reemplazo cardiovascular en una paciente sin trombofilia. 4. Las pacientes que ya han recibido terapia hormonal o que vengan recibiendo terapia hormonal durante varios años podrían continuar recibiendo la terapia hormonal, desde el punto de vista cardiovascular.

DVA: Muchas gracias, Dr. Tovar. Después de un merecido café, abordaremos el siguiente tema.

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16 Médico ginecólogo endocrinólogo Universidad del Rosario, Profesor Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud FUCS, Hospital San José.
17 Médica ginecóloga, profesora Universidad Militar Nueva Granada.
Continúa en el Volumen 13, No. 3.