Terapia de Sustitución Hormonal y Hueso
Dr. Luis Martín Uribe (LMU)12
Debo empezar hablando del estudio NORA, que mostró que los valores de DMO disminuyen con la edad y tenemos cifras de osteoporosis que van siendo cada vez más severas.
Sin embargo, una de las cosas sorprendentes que mostró el estudio NORA es que el número absoluto de fracturas es muy grande alrededor de las cifras de osteopenia y aun de normalidad, o sea que no solamente las personas con osteoporosis se fracturan, sino que también lo hacen personas que están calificadas como normales.
Es en este punto donde tenemos una muy buena oportunidad de prevención, y seguramente de evitar un buen número de fracturas en mujeres que son calificadas como normales o especialmente en el grupo de osteopenia.
El estudio SWAN nos habla del punto de corte de la DMO por peso y etnia en mujeres. Las mujeres blancas están en la línea roja y son las mujeres que tienen menor DMO o sea que según este parámetro subrogado, son las que más riesgo tendrían de fracturarse; las afroamericanas están en la parte superior, y aunque en este estudio no se mencionan las mujeres latinoamericanas, es posible que nos acerquemos a estos rangos.
Sabemos que uno de los factores de riesgo, además de la raza, es el peso, y este estudio nos hace una confirmación de que mujeres de menos de 70 kg se consideran de riesgo; esto es importante porque estas mujeres, especialmente las blancas, presentan un mayor riesgo e índice de fracturas.
Cuando se habla de a quiénes hacer densitometría, se habla que a mujeres con factores de riesgo y estos serían dos de esos factores de riesgo. De igual manera es importante tener en cuenta los factores de riesgo para la instauración de tratamiento de osteoporosis que incluyen las pacientes con factores de riesgo y osteopenia.
El estudio PEPI, publicado hace diez años en JAMA, muestra cómo el uso de solo estrógenos o de estrógenos asociados con medroxiprogesterona aumentaba la DMO tanto en columna como en cadera. Este fue un estudio donde el punto de evaluación fue a los 12 y a los 36 meses.
El aumento de la DMO fue mayor en columna debido a las características del hueso trabecular que responde mucho mejor al estímulo de cualquier tipo de medicamento.
Hay un estudio publicado hace poco tiempo, que muestra que definitivamente el componente importante de este efecto es el estrógeno. En este estudio, los autores midieron la DMO tras dos años de tratamiento con solo estrógenos y estrógenos conjugados con acetato de medroxiprogesterona, y lo compararon contra pacientes en el grupo placebo o que recibieron solo progestágenos.
En la comparación se observa que las pacientes que recibieron solo progesterona pura, noretisterona o AMP no incrementaron su DMO ni en cadera ni en columna en relación con el grupo de solo estrógenos.
Posiblemente esto demuestra que el factor importante a nivel de hueso es el estrógeno, pero que el progestágeno no ejerció un efecto deletéreo y fue similar al placebo, pues en las combinaciones se observó un efecto similar al de solo estrógeno.
El estudio WHI mostró datos muy interesantes a nivel de hueso en pacientes que recibieron la TSH combinada frente a placebo. A los tres años hubo un incremento importante tanto en cadera como en columna y especialmente en columna, donde fue del 6%, el cual es un incremento bastante significativo; la única distinción que vale la pena hacer es que no se diferenció si las pacientes tenían osteopenia, osteoporosis, o DMO normal, pero tomando como un grupo global grande tenemos que el incremento en DMO fue muy bueno en columna, del 6%, y bastante bueno, más del 3%, en cadera a tres años.
A nivel de fracturas, el WHI también se mostró muy favorable, con una reducción del RR tanto en cadera como en fracturas vertebrales, antebrazo y muñeca, así como en fracturas globales tomando en cuenta el riesgo relativo de todas las fracturas.
El RR se observó tanto en EEC con AMP como en EEC solos. Por tanto el WHI mostró que los estrógenos no solo mostraron un aumento muy importante en la DMO sino también una protección en la ocurrencia de fracturas.
En este estudio e independientemente de la edad, los resultados del WHI fueron positivos en osteoporosis y fracturas, y el efecto favorable pudo haberse relacionado también con la proporción de mujeres mayores en este estudio, porque sabemos que las pacientes que más se fracturan son las de mayor edad y también son las que más responden a las terapias antirresortivas especialmente cuando tienen su DMO más disminuida.
El estudio HOPE, de dosis bajas de estrógeno y protección endometrial, en el cual también se hicieron mediciones de la DMO, en este caso columna lumbar con solo estrógenos y asociados a AMP.
Se evaluaron dosis de 0.625 mg de EEC solos o con AMP contra 0.4 y 0.3 mg/día de EEC y asociados con AMP. Se observó un aumento significativo en relación con placebo a los 24 meses de tratamiento, siendo que el placebo mostró un decremento importante en ambos grupos.
El hecho de asociar AMP en varias dosis, bajas también, no alteró el incremento en la DMO y a 24 meses vemos que aún las dosis más bajas provocaron aumento en la DMO; es muy posible que esto se relacione con un menor riesgo de fracturas, aunque este evento no fue estudiado en el estudio HOPE.
En las gráficas de cadera se observa una tendencia similar, y aunque el incremento de DMO no es tan grande, sí hubo un incremento aún con las dosis más bajas, tanto en los grupos de solo estrógenos como en los de estrógenos y progesterona combinadas.
Por tanto, el estudio HOPE nos reafirma que aún con dosis bajas los estrógenos sirven para aumentar la DMO. Finalmente, debo mencionar algunos estudios que incluyen progestágenos nuevos diferentes de AMP. Un estudio con trimegestona, un progestágeno muy similar a la progesterona natural, mostró que la asociación de estradiol y trimegestona incrementó la DMO tanto en columna como en cadera de manera similar a su competidor.
Otro estudio, de los pocos estudios realizados en osteopenia, también con trimegestona, realizado en 360 mujeres posmenopáusicas con osteopenia, definida según la clasificación de la OMS como una DMO con DEXA entre -1,0 y -2,5 DS de T score.
Las pacientes se distribuyeron en un grupo con 1 mg de 17-betaestradiol más 0.125 mg trimegestona por dos años frente a placebo. Todas las pacientes recibieron calcio y vitamina D. Se analizó la respuesta de la DMO y marcadores de resorción y formación ósea como osteocalcina, fosfatasa alcalina ósea, telopéptidos séricos y urinarios.
Los resultados fueron: a dos años un incremento en la DMO en el grupo que recibió trimegestona en columna lumbar de 6.3%, en cadera total de 3.9% y en cuello de fémur de 3.8%. También hubo una actividad antirresortiva bastante buena con reducción de los telopéptidos séricos y urinarios de 52% y 54%, y una neoformación con supresión de osteocalcina ósea del 40% y de la fosfatasa alcalina ósea del 33%.
Hubo solo un 5% de retiro por eventos adversos y un 75% de amenorrea en este grupo de pacientes desde el primer ciclo. Este estudio es bastante importante porque adiciona evidencia de la utilidad de la TSH en el tratamiento de mujeres osteopénicas.
Discusión
Luz Elena Pérez (LEP)13: ¿Qué evidencias hay con Tibolona en hueso? LMU: Hay estudios buenos con tibolona en DMO, desgraciadamente no así en cuanto a protección en términos de fractura que es el evento clínico que nos interesa a todos. La DMO es un evento surrogado del número de fracturas. Desafortunadamente, han ocurrido casos como por ejemplo el del flúor donde el aumento de la DMO no se asoció necesariamente a la reducción del número de fracturas. El estudio LIFT, diseñado para evaluar la protección de fracturas con tibolona, tuvo que ser suspendido de una manera similar al WHI, por un incremento en los eventos vasculares, eventos de trombosis y ACV.
Sin embargo, hay que adicionar que este tipo de estudios deben realizarse en mujeres de edad avanzada que son las que poseen osteoporosis y el índice grande de fracturas se ve después de los 60 o 65 años; de manera que con la tibolona quedó truncada este búsqueda de evidencia y lo único que tenemos es que hay un incremento en la DMO pero no se logró demostrar una reducción en el número de fracturas.
En este estudio e independientemente de la edad, los resultados del WHI fueron positivos en osteoporosis y fracturas, y el efecto favorable pudo haberse relacionado también con la proporción de mujeres mayores en este estudio, porque sabemos que las pacientes que más se fracturan son las de mayor edad y también son las que más responden a las terapias antirresortivas especialmente cuando tienen su DMO más disminuida.
El estudio HOPE, de dosis bajas de estrógeno y protección endometrial, en el cual también se hicieron mediciones de la DMO, en este caso columna lumbar con solo estrógenos y asociados a AMP. Se evaluaron dosis de 0.625 mg de EEC solos o con AMP contra 0.4 y 0.3 mg/día de EEC y asociados con AMP. Se observó un aumento significativo en relación con placebo a los 24 meses de tratamiento, siendo que el placebo mostró un decremento importante en ambos grupos.
El hecho de asociar AMP en varias dosis, bajas también, no alteró el incremento en la DMO y a 24 meses vemos que aún las dosis más bajas provocaron aumento en la DMO; es muy posible que esto se relacione con un menor riesgo de fracturas, aunque este evento no fue estudiado en el estudio HOPE. En las gráficas de cadera se observa una tendencia similar, y aunque el incremento de DMO no es tan grande, sí hubo un incremento aún con las dosis más bajas, tanto en los grupos de solo estrógenos como en los de estrógenos y progesterona combinadas.
Por tanto, el estudio HOPE nos reafirma que aún con dosis bajas los estrógenos sirven para aumentar la DMO.
Finalmente, debo mencionar algunos estudios que incluyen progestágenos nuevos diferentes de AMP. Un estudio con trimegestona, un progestágeno muy similar a la progesterona natural, mostró que la asociación de estradiol y trimegestona incrementó la DMO tanto en columna como en cadera de manera similar a su competidor. Otro estudio, de los pocos estudios realizados en osteopenia, también con trimegestona, realizado en 360 mujeres posmenopáusicas con osteopenia, definida según la clasificación de la OMS como una DMO con DEXA entre -1,0 y -2,5 DS de T score.
Las pacientes se distribuyeron en un grupo con 1 mg de 17-betaestradiol más 0.125 mg trimegestona por dos años frente a placebo. Todas las pacientes recibieron calcio y vitamina D. Se analizó la respuesta de la DMO y marcadores de resorción y formación ósea como osteocalcina, fosfatasa alcalina ósea, telopéptidos séricos y urinarios. Los resultados fueron: a dos años un incremento en la DMO en el grupo que recibió trimegestona en columna lumbar de 6.3%, en cadera total de 3.9% y en cuello de fémur de 3.8%. También hubo una actividad antirresortiva bastante buena con reducción de los telopéptidos séricos y urinarios de 52% y 54%, y una neoformación con supresión de osteocalcina ósea del 40% y de la fosfatasa alcalina ósea del 33%.
10 Médico ginecólogo y endocrinólogo, ISS, Clínica San Pedro Claver, Profesor Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud –FUCS–, Hospital San José.
11 Médica ginecóloga Fundación Santa Fe.
12 Médico ginecólogo endocrinólogo Universidad Militar Nueva Granada, Adscrito a Colsanitas.
Discusión
Luz Elena Pérez (LEP)13: ¿Qué evidencias hay con Tibolona en hueso? LMU: Hay estudios buenos con tibolona en DMO, desgraciadamente no así en cuanto a protección en términos de fractura que es el evento clínico que nos interesa a todos. La DMO es un evento surrogado del número de fracturas. Desafortunadamente, han ocurrido casos como por ejemplo el del flúor donde el aumento de la DMO no se asoció necesariamente a la reducción del número de fracturas.
El estudio LIFT, diseñado para evaluar la protección de fracturas con tibolona, tuvo que ser suspendido de una manera similar al WHI, por un incremento en los eventos vasculares, eventos de trombosis y ACV. Sin embargo, hay que adicionar que este tipo de estudios deben realizarse en mujeres de edad avanzada que son las que poseen osteoporosis y el índice grande de fracturas se ve después de los 60 o 65 años; de manera que con la tibolona quedó truncada este búsqueda de evidencia y lo único que tenemos es que hay un incremento en la DMO pero no se logró demostrar una reducción en el número de fracturas.
William Onatra (WO)14: En relación con otras terapias, tendríamos el caso de la vía transdérmica donde hay una evidencia muy pobre a largo plazo; igualmente, ¿qué papel tienen los fitoestrógenos a largo plazo?, ¿hay algo nuevo en estos aspectos a nivel de hueso?
LMU: Desgraciadamente hace falta evidencia. Lo que se encontró en terapia transdérmica son estudios observacionales especialmente europeos que se refieren a incrementos en la DMO pero no fue encontrado ningún meta-análisis o un estudio en grupos grandes de pacientes que demostraran una evidencia importante. Los estudios abiertos en grupos pequeños muestran aumento de la DMO pero no referencia de protección de fracturas. En cuanto a fitoestrógenos, los estudios muestran favorecimiento de la DMO pero no hay estudios serios ni diseñados a largo plazo sobre protección de fracturas.
DVA: Quiero anotar que los estudios con tibolona para protección de hueso han sido con grupos pequeños y no habría evidencia suficiente para el uso de la tibolona teniendo como indicación la protección de hueso. Se escogería el efecto óseo solo como un “plus” a otras indicaciones, v.g., síntomas vasomotores.
GB: En cuanto a tibolona, recientemente fue publicado el estudio OPAL, donde comparan la DMO con los estudios publicados con AMP y muestra resultados bastante similares. En los estudios internacionales, solo una pequeña mención en el estudio del millón de mujeres menciona que la reducción del riesgo de fractura con tibolona podría asimilarse a la que existe con estrógenos.
LMU: Este comentario es solo una extrapolación y no el resultado de un estudio como el del WHI en cuanto a prevención de fracturas.
Eduardo Castro (EC)15: Tomar el bajo peso como un factor de riesgo de osteoporosis independiente de etnicidad, de talla o de IMC, carece de valor; hay que tener en cuenta que el peso se relaciona con estas otras variables. Respecto a los trabajos en los que se mostró la terapia con trimegestona en osteopenia, el resultado es solo anecdótico, pues ningún tipo de trabajo ha mostrado que algún progestágeno puede afectar los efectos benéficos de los estrógenos sobre hueso. ¿Existe alguna evidencia de peso para dar tibolona solo para proteger hueso? Aunque el foro respondió la pregunta de si dar estrógenos protege hueso, no fue respondido si dar estrógenos es una estrategia costo-beneficiosa solo para proteger hueso que valga la pena, comparada con otras terapias que tienen una relación costo-beneficio mejor. Es decir que los estrógenos no serían la terapia de elección solo para proteger hueso en una paciente asintomática.
LMU: La National Osteoporosis Fundation (NOF) y la Internacional Osteoporosis Fundation (IOF) definen el bajo peso como un factor de riesgo de osteoporosis independiente del IMC como un factor de riesgo. Por otro lado el estudio presentado sobre trimesgestona pretendía demostrar que este progestágeno no altera el incremento de la DMO de los estrógenos en relación con placebo u otros progestágenos. ¿Cuáles son, Dr. Castro, los medicamentos que han mostrado ser más efectivos que los estrógenos en aumentar la DMO en mujeres que no tienen osteoporosis?
EC: Los bifosfonatos y el raloxifeno, aunque no han mostrado ser más eficaces que los estrógenos, son costo-beneficio y riesgo-beneficio más eficientes que los estrógenos en prevenir osteoporosis en mujeres no sintomáticas que no tienen osteoporosis.
LMU: Los bifosfonatos están indicados para tratar la osteoporosis pero no para prevenirla. El único medicamento que ha mostrado evidencia en osteopenia es el ranelato de estroncio que ha llegado recientemente a nuestro medio y un estudio que es el estudio TROPOS mostró evidencia en osteopenia, y un subgrupo muy pequeño del estudio MORE (raloxifeno) muestra incremento de la DMO en pacientes osteopénicas. Ni los bisfosfonatos, ni el alendronato ni el risedronato muestran protección en términos de fractura en pacientes con osteopenia. Por tanto en pacientes con osteopenia, la única evidencia la tenemos a partir de estrógenos y posiblemente a partir de ahora con ranelato de estroncio.
EC: Dentro de las recomendaciones del Colegio Americano de Endocrinólogos, como de la IOF para el tratamiento con bifosfonatos, se incluyen las pacientes con osteopenia y factores de riesgo; puede que no existan estudios desde el punto de vista de evidencia; sin embargo, dentro de las recomendaciones de estas entidades estas pacientes están como una de las indicaciones y por tanto en lo personal opino que, para el raloxifeno, una paciente sin síntomas cabe dentro de esta categoría.
DVA: Aunque no hay evidencia que lo sustente, las Asociaciones científicas mencionadas (NOF y American Endocrinology Society) recomiendan en sus consensos tratar a las pacientes osteopénicas con factores de riesgo sin síntomas. Se incluyen pacientes con T score de DEXA menores a -2.0 y, aún en algunos casos, menores a –1.5 DS, si tienen factores de riesgo. Estos factores de riesgo fueron claramente establecidos por el estudio NORA que ya mencionó el Dr. Uribe y en el cual el grupo liderado por Elizabeth Barrett-Connor aportó en gran medida conocimientos a este respecto.
WO: En relación con el peso, las pacientes obesas tienen mejor hueso que las delgadas; esto es también notado en las pacientes asiáticas que siendo de bajo peso llegan con mejor DMO al momento de la menopausia. Nuestras pacientes delgadas con o sin falla ovárica prematura, llegan con menos hueso que las pacientes dentro de parámetros normales.
LMU: Hay otros factores diferentes al peso que están involucrados en la DMO y las facturas; por ejemplo, las japonesas, a pesar de ser de bajo peso se fracturan menos por asuntos geométricos del cuello del fémur. Otros factores genéticos, ambientales, etc. están involucrados en el desarrollo de osteoporosis.
GB: El punto clave está en si sigue teniendo cabida la TSH para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Aunque IOF considera que por costobeneficio para ellos la terapia de elección es un bisfosfonato, la IMS ha incluido que en pacientes seleccionadas y en casos especiales la TSH sigue teniendo vigencia en el manejo de la osteoporosis. En Colombia, la TSH sigue teniendo vigencia debido a la ley 100 que incluye a los estrógenos conjugados dentro del POS, al acceso de las pacientes a los medicamentos, y a que los bifosfonatos son de más difícil acceso y costo más elevado para las pacientes.
DVA: Sin embargo, hay que tener en cuenta que la TSH en el WHI mostró que los estrógenos tenían impacto en hueso y específicamente en fracturas en aquellas pacientes en donde hoy en día sabemos que no debemos dar la TSH, esto es, la mayoría de las pacientes del WHI eran mayores para las indicaciones que hoy en día tenemos para la TSH que son posmenopáusicas recientes. ¿No es esto una paradoja?
LMU: Adicionalmente, este impacto fue mostrado en pacientes asintomáticas en donde tampoco está indicada hoy día la TSH. Lo que el WHI mostró es que los estrógenos son eficaces en términos de protección de fracturas. Obviamente, no es la indicación de la TSH prevenir la osteoporosis, pero en pacientes que tengan sintomatología con factor de riesgo para osteoporosis o pacientes seleccionadas en las que haya que proteger hueso, los estrógenos tienen un papel demostrado por la evidencia.
DVA: Cuando a una paciente en tratamiento TSH se le suspende la terapia, la pérdida de hueso en sus años subsiguientes es muy acelerada comparada con la paciente a quien le estamos dando bisfosfonatos y se le suspenden. En razón de que la TSH es más o menos limitada, no tenemos información de por cuánto tiempo se deben administrar los bifosfonatos, aunque parece que hay seguridad por lo menos por diez años que es lo que Uri Liberman ha mostrado en sus últimas publicaciones.
LMU: con respecto a los SERMS, pueden jugar un papel importante en el mantenimiento a largo plazo de la salud ósea; también se requiere esperar evidencia sobre éstos a largo plazo. Por lo menos con raloxifeno a cinco años en el estudio MORE es positivo a este nivel.
DVA: ¿Es correcto decir que la TSH es excelente para el manejo de los síntomas vasomotores y para otros aspectos discutidos en el foro anterior, y que además sirve para proteger hueso?
LMU: Es cierto, los estudios lo han demostrado, las asociaciones científicas lo han aceptado, la TSH previene la pérdida de DMO en mujeres posmenopáusicas.
CR: A pesar de que esta área de impacto ósea de la TSH es posiblemente la que más se ha estudiado, aún no existe suficiente evidencia, en términos de la disminución global del riesgo con estos tratamientos, y poder decir que no podemos ajustarnos solamente a la Medicina Basada en Evidencia, pues en ese caso solo podríamos afirmar que el único medicamento que previene fracturas en mujeres sin osteoporosis es el raloxifeno y el estroncio. Además tendríamos que afirmar que los únicos estrógenos que previenen el riesgo de fracturas son los EEC (que lo han demostrado). Sin embargo, paradójicamente, las recomendaciones internacionales en mujeres sin síntomas, incluyen como primera línea otras alternativas y solo los estrógenos en caso de que los medicamentos de primera línea no sean tolerados, por tanto la terapia con estrógenos se convertiría en terapia de segunda línea en términos de prevención; y esa es una recomendación de expertos con base en costo-beneficio pero también carente de toda evidencia. Las otras alternativas como son los bifosfonatos no han demostrado prevención en riesgo de fracturas en osteopenia porque sus estudios han sido en mujeres con huesos muy malos que ya son las osteoporóticas. Este es un ejemplo muy claro de la necesidad de individualizar el tratamiento de la paciente.
DVA: Dr. Uribe, ¿podría resumir brevemente las conclusiones de la discusión llevada a cabo?
LMU: Resumiendo lo que ya fue mencionado: 1. Las pacientes con sintomatología vasomotora que reciben TSH tienen el beneficio añadido de la protección para la pérdida ósea. 2. Individualizando, algunos casos podrían recibir TSH con estrógenos, o estrógenos y progestágenos que han demostrado tener el mismo efecto a nivel mineral óseo en pacientes que no toleren otro tipo de terapia recomendada, o en quienes por costo-beneficio sea mas fácil hacerlo.
DVA: Mil gracias, Dr. Uribe, y pasamos entonces al tercer tema de esta reunión.
13 Médica ginecóloga Clínica del Country.
14 Expresidente Asociación Colombiana de Menopausia.
15 Médico ginecólogo endocrinólogo Fundación Santa Fe.
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