Terapia de Reemplazo Hormonal

Actualidad

DAVID VÁSQUEZ AWAD (DVA)1

En este mes de octubre se ha dado una gran difusión al día de la menopausia que se celebró ayer 19 y al día mundial de la osteoporosis que se celebra mañana 20; esto muestra el interés que existe en todos los estamentos respecto al bienestar de las mujeres maduras para mejorar no solo la vida sino la calidad de ésta en las mujeres mayores.

El objetivo de este encuentro será discutir algunos temas relacionados con la salud de la mujer madura, específicamente en cuanto a tratamientos para el acompañamiento de la menopausia, y en particular la terapia de sustitución hormonal (TSH). La discusión será con una ponencia acerca del tópico tratado, por parte de un experto miembro del capítulo, y posteriormente un foro abierto entre todos los participantes.

Aspectos emocionales y Sistema Nervioso

Central – Dr. Andrés Velásquez (AV)2 Sexualidad

La evidencia existente de varios años ha demostrado que los niveles de andrógenos DHEAS, androstenodiona, testosterona, de acuerdo al grupo etáreo por decenios, disminuyen a lo largo de la vida de la mujer.

Los artículos recientes han mostrado en resumen que la Terapia de Sustitución Hormonal (TSH) mejora la lubricación vaginal, mejora el bienestar, mejora la dispareunia al mejorar la atrofia, disminuye las oleadas de calor y en conjunto todos estos efectos generan, al menos, un aumento discreto de la libido.

Los estudios más serios, aleatorizados, doble ciego controlados con placebo, que utilizaron diferentes criterios de inclusión, son aquí expuestos. Los dos primeros corresponden a menopausia natural.

En un primer estudio las pacientes fueron tratadas con estradiol 2 mg/24 horas + progesterona, donde se observa incremento tanto en SVG como en E2 con incremento en el deseo y la respuesta sexual.

El segundo estudio es un estudio con parche transdérmico de estradiol 50 mg/día contra placebo en el cual también hay bastante significancia en cuanto a la lubricación vaginal y la dispareunia, las fantasías y la satisfacción sexual.

Existen otros dos estudios también sobre menopausia natural, estudios aleatorizados, controlados con placebo. El primero de ellos a 48 semanas muestra un incremento en el deseo. Las mujeres fueron divididas aleatoriamente a uno de los cuatro grupos: Los grupos A y C recibieron 0.625 mg o 1.25 mg de EEC de los días 1-25 y 5 mg de acetato de progesterona durante los días 15-25. Los grupos B y D recibieron 0.625 mg o 1.25 mg de EEC, respectivamente durante los días 1-25 y placebo durante los días 15-25.

Se observó suficiente evidencia de respuesta positiva. No hay una comparación entre los grupos en cuanto a respuesta.

El otro estudio que llama la atención es el de mujeres posthisterectomía con salpingooforectomía bilateral, donde se aleatoriza a uno de los cuatro grupos recibiendo etinilestradiol 50 mg/ 24 horas, levonorgestrel 250 mg o combinación de las dos anteriores comparados contra un grupo placebo; se demuestra también, de manera significativa, que hay incremento en los grupos que tienen etinil estradiol.

Otros estudios no aleatorizados o series de casos han mostrado evidencia favorable para la THS; sin embargo, debido al diseño, poseen evidencia menos fuerte.

En los estudios de combinaciones de EEC y AMP, aleatorizados, controlados con placebo entre 8 y 20 semanas, demuestran que el uso de estrógenos equinos y AMP, asociados a metiltestosterona, no llevaron a incremento en los cambios de la actividad sexual y la libido, pero sí hay algún cambio en cuanto a la satisfacción y algunos cambios en los hábitos masturbatorios.

Otro estudio publicado en el año 98, en el cual las pacientes recibieron 1.25 mg de EEC solo o combinado con 2.5 mg de metil-testosterona muestra significancia en cuanto a la frecuencia en las relaciones y en cuanto al aumento y disfrute de las mismas.

Finalmente, sobre los estudios de estrógenos y testosterona, otro estudio mostró que el asocio de 0.625 mg de EEC con un grupo que recibía 150 g y 300 mg de testosterona frente a placebo, demuestra que en los grupos que recibieron testosterona hubo un aumento en cuanto al placer del orgasmo comparado con el grupo placebo. Se han usado diferentes escalas y diferentes tipos de estudios, incluyendo estudios abiertos y reportes de casos retrospectivos, de corte, cruzados y todos han mostrado evidencia, en resumen, de un resultado positivo.

En cuanto a los otros tratamientos como el sildenafil, agonistas de la dopamina, bloqueadores alfa periféricos, inhibidores de la 5-FDE, oxitocina, ginkgo biloba o cafeína, la evidencia no es realmente conclusiva.

Existen muchos trabajos sobre testosterona; casi todos los estudios aleatorizados, controlados con placebo, han mostrado un incremento en la libido, deseo, fantasía, así como en factores como bienestar, esfera psicológica, mejoría de la depresión y mejoría del estado de ánimo. Se resume en que sí hay un impacto demostrado.

Se añade que todos los estudios en curso aleatorizados, controlados con placebo de testosterona con diferentes tipos de escalas han mostrado un incremento en el área de la sexualidad. Terapias menos tradicionales como la DHEA por vía oral usando dosis de 50 mg, han mostrado algún tipo de evidencia en mejoría de la esfera sexual, aunque más controvertida; además se observó aumento de lípidos y densidad ósea.

Un estudio de pulsos intranasales de 17-beta estradiol y calidad de vida, muestra que dosis de 150 mg y 300 mg mostraron una diferencia significativa frente a placebo a 104 semanas; también muestran mejorías significativas en cuanto a sueño; sin embargo este estudio no mostró cambios significativos en cuanto a ansiedad y ánimo depresivo, ni bienestar general.

Discusión

Dr. Francisco Pardo (FP)3: ¿Qué puede comentarse sobre los andrógenos transdérmicos?

AV: Una de las diapositivas mostraba los estudios en ejecución. Los andrógenos transdérmicos a dosis de 50 pg /día demuestran un aumento en la actividad sexual. Hay estudios que son controversiales de acuerdo con la dosis usada, pero los de 50 pg muestran que sí hay respuesta. La evidencia en cuanto al cambio en el perfil de lípidos es un poco confusa todavía porque hay disminución del HDL y aumento de los triglicéridos.

Dr. Jaime Ruiz Sternberg (JRS)4: ¿Es importante o no medir niveles de andrógenos antes de decidir usar terapia de andrógenos en las mujeres?

AV: Este es un tema controvertido. En los estudios casi todas las pacientes tienen mediciones de andrógenos. Sin embargo, en las recomendaciones, el cuadro clínico de la deficiencia de andrógenos es claro cuando se establecen al menos tres criterios mayores y dos menores y en esas pacientes es posible realizar una prueba diagnóstica con la respuesta al andrógeno. Sin embargo, los estudios no superan las 44 semanas, por tanto no está establecido el tiempo de duración de la terapia de andrógenos.

Dr. Luis Martín Uribe (LMU)5: Los estudios de TSH mostraron mejoría de la sexualidad, inclusive los más antiguos; ¿se puede concluir entonces su eficacia en esta área? En una reciente e importante publicación ha sido descalificado el efecto de la DHEA no solamente en la sexualidad sino también en el proceso de envejecimiento por varios aspectos relacionados con las dosis no estandarizadas y comercialización indebida entre otros.

AV: Los estudios serios en sexualidad se han realizado con TSH a la que se le añade algún tipo de andrógeno; sin embargo, los estudios antes del WHI destacaban estos efectos a la TSH sola. Fueron mencionadas en la presentación cerca de 12 estudios controlados, aleatorizados, doble enmascarados con DHEA con un tamaño de muestras adecuados, mostrando dosis de 50 mg de DHEA estandarizadas en su propio laboratorio; sin embargo, no se saben los niveles de absorción ni los niveles séricos de DHEA en estos estudios; tampoco se puede dar validez a los estudios comparativos debido a la variabilidad que hay en la absorción y este aspecto es seguramente el que se ha discutido en la publicación que se menciona.

Dr. Germán Barón (GB)6: Uno de los aspectos criticados al uso de la TSH para el manejo de las alteraciones de la sexualidad es que al administrar estrógenos se aumenta la SHBG, lo cual ocasiona disminución de los andrógenos; a pesar de ello lo que la evidencia ha mostrado es que algún papel desempeñan los estrógenos en la mejoría de la sexualidad, lo cual no necesariamente está relacionado con los andrógenos.

Si bien los estudios de administración conjunta con andrógenos, especialmente con metiltestosterona, son esperanzadores, hay que tener en cuenta que este compuesto puede tener efectos deletéreos sobre el perfil lipídico y debe utilizarse con mucha precaución; parece que el parche no tiene este tipo de efecto, pero todavía falta evidencia para respaldar esto.

* Este foro fue realizado por la Asociación Colombiana de Menopausia, Capítulo de Bogotá, como parte de la celebración del día mundial de la menopausia el 18 de octubre del 2006, resumido y editorializado por su presidente Dr. David Vásquez Awad.
1 David Vásquez Awad (DVA), Médico ginecólogo Universidad Javeriana, especialista en Seguridad Social Universidad de La Sabana, Jefe Servicio de Ginecología y Obstetricia y Director de la Unidad de Climaterio y Menopausia Hospital Central Policía Nacional, Secretario Asociación Colombiana de Menopausia, Presidente Capítulo Bogotá.
2 Médico ginecólogo oncólogo, Universidad Javeriana, Diplomado en Sexualidad, Universidad El Bosque, Universidad del Rosario.
3 Expresidente Asociación Colombiana de Obstetricia y Ginecología, Expresidente Asociación Colombiana de Menopausia, Capítulo Bogotá y actual fiscal de dicho Capítulo.

Dr. Blas García (BG)7: La parte de sexualidad es controversial en el manejo de la mujer menopáusica. Aparte del manejo con estrógenos o andrógenos, hay pacientes con historias sexuales muy complejas que ya muestran deterioro desde etapas muy tempranas.

La incapacidad del manejo médico de las pacientes climatéricas en este campo es evidente y los médicos tratan de dar todo el manejo médico a través de medicamentos y es una falencia importante del gremio médico en ginecología en el manejo de estas pacientes.

AV: Totalmente de acuerdo en que el abordaje de las pacientes debe ser integral. El abordaje de la sexualidad no es fácil; muchos de los médicos evaden el tema porque muchas pacientes no han tenido un buen desempeño sexual previo a la menopausia; sin embargo, cuando llegan a esta etapa se sienten más tranquilas para consultar sobre el tema.

Dra. Adriana Camero (AC)8: ¿Qué evidencia hay de eficacia sobre la sexualidad con otros medicamentos como la tibolona?

R: Hay bastante evidencia. El año pasado se publicó el consenso realizado en Ámsterdam, en octubre de 2004, Consenso Internacional de Tibolona, donde había bastantes expertos reconocidos. Estas publicaciones han mostrado un efecto positivo con un nivel de evidencia de recomendación de expertos, es decir de 5º. nivel, biológicamente plausible por los efectos relacionados, entre otros, con la disminución de la SHBG, llevando a más andrógenos circulantes.

Dr. Camilo Rueda (CR)9: La evidencia actual de los andrógenos como alternativas eficaces en el manejo de la disfunción sexual femenina, no se puede concebir hoy en día, en términos de medicina basada en evidencia, en monoterapia y el uso debe ser como terapia concomitante a la terapia estrogénica o terapia combinada en mujeres con útero.

Sin duda, el papel de los estrógenos desde el punto de vista de la sexualidad es diferente al de los andrógenos. Los estrógenos actúan más en la respuesta local en términos de mejoría de la sensibilidad, del reservorio, de la vasculatura y del tropismo de la mucosa vaginal, y los andrógenos actúan más en el deseo, las fantasías y el orgasmo, y de hecho estos efectos son sumatorios. Por tanto es importante reforzar en no tratar a la paciente con solamente andrógenos si no tiene una terapia estrogénica concomitante.

Por otro lado quería puntualizar en que hoy en día no existen niveles sanguíneos específicos que permitan confirmar que existe una disfunción sexual especialmente por trastorno del deseo o disfunción orgásmica, por tanto no es necesario hacer mediciones previas sobre los niveles de andrógenos para ver si una paciente es tributaria de andrógenos, pero sí se deberían hacer para hacer seguimiento para identificar eventos adversos en el corto plazo.

Adicionalmente en términos de vías de administración y de evidencia actual, hoy por hoy y hasta hace dos meses, no existía ninguna terapia con andrógenos aprobada para el manejo de la disfunción sexual precisamente por falta de soporte en el largo plazo, a pesar de los estudios que sustentan eficacia y seguridad parcial no mas allá de seis meses de administración. El único producto actualmente aprobado es el parche de testosterona (Intrinsa), aprobado por la EMEA, seguramente por la mayor seguridad cardiovascular que representa esa presentación en comparación con la metil-testosterona especialmente en cuanto a los efectos sobre el perfil lipídico y sobre la eritropoyetina; sin embargo, también faltan estudios de seguimiento a largo plazo, específicamente para vigilar eventos adversos de esta vía de administración que aparentemente es más segura desde el punto de vista cardiovascular.

con el reemplazo de andrógenos ya que no hay una posición definida acerca de sus beneficios y sus efectos adversos. Una reciente publicación sobre los efectos cardiovasculares de los andrógenos mostró que no hay evidencia de que los andrógenos tengan un efecto deletéreo sobre el sistema cardiovascular.

DV: Comentarios sobre otros síntomas de SNC como ansiedad, depresión, trastornos del sueño etc. que constituyen uno de los motivos de consulta más frecuentes en la mujer climatérica. ¿Hay evidencia de la TSH para el alivio de esta clase de síntomas?

AV: Una diapositiva mostrada reveló que la TSH con estrógenos mejora la atrofia vaginal, la lubricación y mejora la dispareunia, o sea la TSH va a mejorar el bienestar general de la paciente, va a mejorar las oleadas de calor y los bochornos y si una paciente está en esas condiciones seguramente estará más dispuesta al abordaje sexual habiendo mejorado inicialmente esta etapa.

GT: ¿Qué opina de las pacientes con ooforectomía que también tienen deficiencia estrogénica?

AV: Sería la paciente ideal para inicio de la paciente de TSH conjugada con andrógenos ya que esa paciente tiene un déficit absoluto de producción hormonal de los ovarios; tiene alguna reserva de producción suprarrenal de la DHEA pero su caída va a ser muy marcada. Por tanto si esa paciente lo consulta podría iniciarse la terapia combinada entre la terapia convencional con andrógenos.

DVA: Por tanto, esa paciente ooforectomizada ¿es una paciente ideal no solo para recibir terapia de estrógenos –y progestágenos si tiene útero– sino también de andrógenos?

AV: Sí.

GB: Si la paciente lo necesita, se le dan andrógenos. Por otro lado, sobre los otros síntomas de SNC, la evidencia muestra reducción de las diferentes molestias de la menopausia con TSH, utilizando las diferentes escalas. Lo que no existe suficiente evidencia es en cuanto a la mejoría de la calidad de la vida.

Margarita Gómez (MG)11: Un grupo grande de estudio en Pensilvania, sobre déficit cognitivo y déficit estrogénico, no ha mostrado evidencias al respecto. En cuanto a ansiedad y trastornos depresivos, sí existe evidencia relacionada con el déficit estrogénico; sin embargo, en cuanto al déficit cognitivo, los estudios han mostrado, tanto en hombres como en mujeres, que el pico intelectual se alcanza a los 52 años, independientemente de su función hormonal.

LMU: En cuanto al manejo de la sintomatología vasomotora, existe un consenso claro del papel e indicación de la TSH. En el caso de la testosterona, falta evidencia para poder hacer recomendaciones, falta un poco más de evidencia de seguridad a largo plazo. No está clara la seguridad de la terapia con testosterona por más de seis meses; en cuanto a la eficacia, hay alguna evidencia pero para poder realizar una recomendación se necesitaría más evidencia a largo plazo con los andrógenos para institucionalizar el reemplazo combinado como algo de rutina.

JRS: Algunos estudios experimentales con cultivos in vitro y en animales muestran que análogo a lo que sucede a nivel cardiovascular, hay diferencia en efecto neuronal de los estrógenos según el momento en que se instaure la terapia. Algunos de estos efectos están íntimamente ligados con la circulación cerebral; se ha demostrado que el adicionar estrógenos luego de que se han pasado ciertas barreras en el deterioro de la pared de los vasos arteriales produce más mal que bien. Esto seguramente explica por qué en estudios de aspectos cognitivos asociados al WHI no se pudo observar mejoría, porque una proporción muy grande de pacientes era mayor de 60 años y se puede especular que tenían un grado de deterioro de la función endotelial arterial muy grande y se sabe que algunos estudios in vitro han mostrado, entre ellos uno particular, que según el orden en que se realicen intervenciones en un cultivo de células neuronales, varía el efecto. Por ejemplo: si le añaden primero estrógenos o la proteína amiloide y viceversa, el daño es mucho mayor cuando primero le adicionaron proteína amiloide y luego los estrógenos que cuando primero le añadieron los estrógenos y luego el amiloide; es decir, la secuencia en que ocurrieron los eventos es importante. A nivel de WHI, la sustitución se dio a mujeres de 60 años y más, cuando el daño neuronal ya estaba causado.

CR: El comentario anterior se enlaza a los resultados de los estudios que muestran que el momento más oportuno de inicio de la TSH sea al momento de la transición menopáusica. Ya no para aliviar los síntomas, entre otras cosas, sino inclusive para prevención de enfermedades a largo plazo, mediante estudios que se están realizando para este fin. Paradójicamente, hay dos estudios antagónicos sobre los estrógenos y la función cognitiva y están muy asociados con el tiempo de uso; son dos estudios con diseños muy distintos que nos dejan algo claro. El primero de ellos fue la cohorte del Grand Cash Country Study publicado en JAMA en 2002, una cohorte seguida por 20 años que incluyó pacientes que iniciaron terapia hormonal en la transición de la menopausia, mujeres que comenzaron a tomar estrógenos a los 45 años y que tenían un mínimo de seguimiento de 15 años con terapia hormonal; esas mujeres a los 60-65 años tenían un menor deterioro cognitivo y una mucha menor incidencia de trastornos cognitivos y de demencia comparadas con las que no los tomaron. Desafortunadamente, el WHI y más específicamente el WHIMS sólo ha analizado las pacientes de más de 65 años involucradas en los brazos de estrógenos y de estrógenos con progestágenos y mostró evidentemente un mayor incremento en la demencia, pero seguramente estas pacientes ya tenían problemas preexistentes o en esta etapa de la vida los estrógenos fueron más nocivos y lo que hicieron fue acelerar y precipitar un daño vascular previo, como pasó también a nivel cardiovascular de infarto; seguramente en SNC pasó lo mismo.

DVA: Desde el punto de vista cognitivo, ¿la TSH dada en un periodo premenopáusico o de transición menopáusica puede ejercer un impacto importante en esto?

AV: Los estudios han mostrado que desde que la terapia estrogénica se instaure en etapa de transición, el impacto probado es positivo.

DVA: ¿Podría resumir brevemente las conclusiones de la discusión llevada a cabo?

AV: 1. La evidencia demuestra que la TSH empleada en el momento oportuno, es decir en la perimenopausia y en la posmenopausia inmediata, es benéfica desde los puntos de vista sexuales, cognitivo, de ansiedad y de otros síntomas relacionados con la calidad de vida. 2. Las pacientes que tengan déficit de andrógenos y consulten por ello, asociado a la TSH se les puede añadir andrógenos. 3. No hay discusión desde el punto de vista del bienestar general, de la mejoría de oleadas de calor, y mejoría del sueño, de las pacientes que reciben TSH.

DVA: Mil gracias al Dr. Velásquez y pasemos ahora al segundo tópico del día.

4 Médico Ginecólogo Epidemiólogo Jefe del Departamento de Ginecología y Obstetricia, Universidad del Rosario.
5 Médico Ginecólogo Endocrinólogo, Universidad Militar Nueva Granada, adscrito a Colsanitas.
6 Presidente Asociación Colombiana de Menopausia.
7 Médico ginecólogo, Unidad Médica El Bosque.
8 Médica ginecóloga Universidad Militar Nueva Granada, Jefe Departamento Quirúrgico Hospital Central Policía Nacional, Vicepresidente Asociación Colombiana de Menopausia Capítulo Bogotá.
9 Médico ginecólogo Universidad del Rosario, especialista en Menopausia Instituto Palacios de Madrid, Tesorero Asociación Colombiana de Menopausia Capítulo Bogotá