Elevado riesgo de cáncer de mama después de uso por cinco años de algunos tipos de terapia con estrógenos solos

Breast cancer risk in postmenopausal women using estrogen-only therapy. Obstet Gynecol 2006; 108: 1354-1360.

LYYTINEN H, PUKKALA E, YLIKORKALA O.

Nivel de Evidencia: II-2

El uso de estradiol oral o transdérmico por menos de cinco años no aumentó el riesgo para cáncer de mama, pero el riesgo ocurre después de cinco años de uso y aumentó con mayor duración y dosis de acuerdo a este estudio finlandés de una cohorte representando la nación entera de la población menopáusica.

El estudio evaluó el riesgo de cáncer de mama con terapia de solo estrógenos y si variaban las dosis, la constitución del producto y la vía de administración. Todas las mujeres por encima de 50 años (n=283.680), quienes habían usado un régimen de estrógenos solos (estradiol oral o transdérmico (n=84.729), estradiol oral (7.941), o estrógenos vaginales (n=18.314) por seis meses o más desde 1994 hasta 2001, fueron identificadas.

Las mujeres que usaron estrógenos conjugados se excluyeron. Todas las mujeres que usaban un régimen particular fueron identificadas en el Finnish Nacional Reimbursement Register, el cual contiene datos sobre terapia hormonal posmenopáusica comparada desde 1994. Se siguieron para cáncer de mama hasta el final del 2002 o la muerte. Un total de 2.171 casos de cáncer se identificaron del Finnish Cancer Registry, el cual recibe notificación de cánceres de los médicos, los hospitales y laboratorios y por lo tanto cubre el 100%.

Después de cinco años de uso, el estradiol fue asociado con un aumento del riesgo de cáncer. El estradiol oral y los estrógenos vaginales no se asociaron con ningún aumento de riesgo. El radio de incidencia para cáncer de mama con estradiol sistémico de menos de cinco años de uso fue 0.93, IC 95%, 0.80-1.04; y para cinco años o más, 1.44, IC 95%, 1.29-1.59 con riesgo similar para formulaciones orales o transdérmicas.

El radio de incidencia estandarizada relacionado con los estimados de uso de estradiol de 5 a 10 años fue 1.34, IC 95%, 1.16-1.54; para 10 a 20 años, 1.57, IC 95%, 1.31-1.86, y para más de 20 años, 1.75, IC 95%, 1.16-2.55. El riesgo fue significativamente elevado cuando la dosis media de estradiol oral fue mayor de 1.9 mg/día y se usó por más de cinco años.

La tendencia por la dosis, sin embargo, no fue estadísticamente significativa (tendencia p=0.27). Para la vía transdérmica, el riesgo no fue asociado con la dosis. Los autores notaron que el riesgo asociado con el uso de estradiol de 5 a 10 años resultó en dos o tres casos adicionales de cáncer de mama por 1.000 mujeres en 10 años de seguimiento.

Comentario. Varias publicaciones recientes han confirmado los datos observacionales previos de que después de cinco años de uso de estrógenos en la posmenopáusia no aumenta y puede disminuir el riesgo de cáncer de mama. El estudio LYYTINEN captura datos observacionales de todas las mujeres del FINNISH mayores de 50 años quienes tuvieron una prescripción de estradiol (tabletas, parches, geles), basados en el registro nacional (110.984 mujeres y 648.022 mujeres año). Esta población da datos de particular importancia sobre el uso a corto y a largo plazo de estradiol sin un progestágeno.

Para el uso a corto plazo (menos de cinco años), los resultados son confirmatorios con una relación de incidencia estandarizada de 0.93, IC 95%, 0.80-1.04 en el subgrupo quienes nunca usaron estrógenos antes de entrar en el estudio, es decir estrógenos (naive).

Este estudio está en concordancia con el Women’s Health Initiative (WHI), brazo de estrógenos solos, un estudio aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego (RR 0.77, IC 95%, 0.59-1.01)1 y el estudio observacional Nurse’s Health Study (NHS), (RR, 0.96, IC 95%, 0.75-1.22)2 similar a las pacientes sin estrógenos.

Es interesante notar que LYYTINEN, la actualización del WHI sobre cáncer de mama3, y el NSH todos reportaron tendencias hacia la reducción de riesgo de cáncer de mama en mujeres recibiendo estrógenos solos por menos de cinco años.

Los resultados fueron estadísticamente significantes en el WHI para subgrupos con uso previo de hormonas (RR, 0.65, IC 95%, 0.46-0.95) y con aceptación de droga (RR 0.67, IC 95%, 0.47-0.97). Esta reducción del riesgo a corto plazo con estrógenos orales en particular pueden reflejar un efecto de estrógenos en la reducción de la hiperinsulinemia, un factor de riesgo de cáncer de mama, que se ha estimado que 50% de las participantes en el WHI rama de estrógenos solos podría haber tenido el síndrome metabólico4,5. Esta reducción paradójica en el riesgo puede reflejar también un efecto proapoptótico de los estrógenos en una reservorio de tumores preexistentes expuestos a bajas concentraciones de estrógenos desde la menopausia, dando un particular significado a la reducción en el número de quienes nunca han tomado hormonas en el WHI (Santen, datos no publicados).

LYYTINEN indica que las usuarias a largo plazo de estrógenos solos pueden aumentar el riesgo relativo (RR) de cáncer de mama (RR 1.44, IC 95%, 1.29-1.59 por más de cinco años de uso). Notablemente un aumento del riesgo fue observado con preparaciones orales, transdérmicas y en gel. El NHS, por el contrario, reportó que este riesgo comienza a incrementarse solamente después de más de 15 años de terapia oral predominantemente.

Con la tasa de tumores RE+/RP+ estadísticamente significante y aumentada después de 15 años de uso corriente de RR, 1.48, IC 95%, 1.05-2.07, que si se confirma en estudios adicionales, estos datos sugieren que el mecanismo del efecto de los estrógenos, cuando se usan a corto plazo (antiinsulínicos, proapoptóticos), pueden diferir de aquellos que ocurren con el uso a largo plazo (inicio, promoción).

Como con otros estudios observacionales, este estudio sirve para puntualizar posibles factores de confusión en la interpretación, tales como: la presencia o ausencia de ovarios después de la histerectomía, colocar juntas las mujeres sin estrógenos y las mujeres pre expuestas, la falta de distinción entre delgadas y gordas, la identificación de mujeres con el síndrome metabólico/resistencia a la insulina, y el uso de grupos de control compuestos de usuarias y no usuarias de estrógenos.

Tomando estos temas en consideración, los datos actuales sugieren un no aumento y tal vez disminución del riesgo de cáncer de mama con el uso de estrógenos solos por menos de cinco años en mujeres sin estrógenos y un aumento del riesgo si se toman por largo tiempo, particularmente por más de cinco años en mujeres con un índice de masa corporal normal, mayor en mujeres obesas.

Richard J. Santen, MD Professor of Medicine, University of Virginia Health Science Center Charlottesville, VA Visiting Professor, Monash University Prince Henry’s Institute of Medical Research Melbourne, Australia Henry G. Burger, MD, FRACP Emeritus Director Prince Henry’s Institute of Medical Research Clayton, Victoria, Australia

Referencias

1. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with 3 hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-1712.
2. Chen WY, Manson JE, Hankinson SE, et al. Unopposed estrogen therapy and the risk of invasive breast cancer. Arch Intern Med 2006; 166: 1027-1032.
3. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006; 295: 1647-1657.
4. Kuhl H, Stevenson J. The effect of medroxyprogesterone acetate on estrogen-dependent risks and benefits–an attempt to interpret the Women’s Health Initiative results. Gynecol Endocrinol 2006; 22: 303-317.
5. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356-359.