Uso de estrógenos y progesterona en las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas, Discusión

En el desarrollo de estos comentarios el panel reconoció que la buena voluntad de una mujer para aceptar ciertos riesgos de la TE/TEP puede variar, dependiendo de su situación individual, tal como el uso de terapia para tratar síntomas existentes comparado con el uso a largo plazo para prevenir las fracturas osteoporóticas que pueden ocurrir o no.

Mas, se debe reconocer al hecho que la incidencia de objetivos de enfermedad es también dependiente de la edad y tiempo desde la menopausia. Es decir, la TE/TEP puede ser más aceptable para la reducción de síntomas cuando la terapia se planea por tiempos cortos en una población más joven con menor prevalencia de objetivos de riesgo.

En contraste, los riesgos absolutos en mujeres mayores con terapia por largo plazo pueden hacer la TE/TEP menos aceptable. Más aún, el hipoestrogenismo prematuro de cualquier causa puede estar asociado con un aumento del riesgo de osteoporosis y ECV basados en estudios epidemiológicos observacionales. Por lo tanto, no se puede asumir que los riesgos y beneficios apliquen a todos los rangos de edad y duración de la terapia.

Compuestos específicos de TE/TEP, dosis y curas de administración pueden tener diferentes resultados en salud. Sin embargo en ausencia de datos de estudios clínicos para cada producto específico, los resultados de los estudios clínicos deben ser generalizados a todos los agentes de una misma familia.

Lo mismo debe ser reconocido en relación con la dosis, cuando diferentes dosis del mismo producto se reportaron en RCTs previos. En el WHI, por ejemplo, la dosis fue de 0.625 mg/día, y dosis más bajas son ahora prescritas en la práctica clínica, particularmente para mujeres que están iniciando el tratamiento.

De forma similar esta condición se aplica a la misma droga administrada por diferentes vías. El panel reconoció que los riesgos absolutos potenciales publicados no hace mucho para el uso de TE/TEP son pequeños particularmente para el brazo de TE del WHI, el cual mostró evidencia de considerable seguridad para 0.625 mg de EEC/ día.

Los riesgos y beneficios en el brazo de TEP fueron pequeños y por el criterio de raro de SCIOMS, excepto para ACV, el cual estuvo por encima de la categoría de raro. Para mujeres menores de 50 años o aquellas en bajo riesgo de ECV, ACV, osteoporosis, cáncer de mama o cáncer de colon, el riesgo o beneficio absoluto de la TE o TEP parece ser aún menor que la mostrada en el WHI, aunque el RR a diferentes edades puede ser similar.

Un perfil individual de riesgo es esencial para cada mujer, contemplando cualquier régimen de terapia de TE o TEP. Las mujeres deben ser informadas de los riesgos.

Finalmente, el panel concluyó que siempre hay la necesidad de reconocer que aún en ausencia de uso de TH hay riesgo en el desarrollo de todas las enfermedades en consideración. En los RCTs, este antecedente de riesgo inherente está representado por la tasa de ocurrencia de la enfermedad en el grupo placebo. Las diferencias en el riesgo relativo entre el uso de droga activa y placebo puede resultar de una incidencia aumentada o disminuida de eventos en cada grupo de estudio.

Necesidades de investigación futura

Con base en esta revisión el panel identificó las siguientes áreas que necesitan investigación adicional:

• Tiempo de iniciación del TH en relación con la menopausia con miras a los resultados cardiovasculares, cognitivo y otros objetivos de salud.
• Comparación de diferentes formulaciones, regímenes y dosis de estrógenos y progestágenos.
• Determinación de si la dosis de TH puede basarse en la manipulación de niveles hormonales a concentraciones premenopáusicas fisiológicas o a mucho más bajas y aún efectivas, niveles como los sugeridos en estudios que miden el estradiol endógeno, mejor que la simple dosis tradicional para todas las mujeres.
• Efectos de los niveles endógenos de estradiol y/o estrona en resultados clínicos de riesgo y/o beneficios.
• Determinación de si la combinación de TE/TEP y terapia con estatinas puede resultar en disminución del potencial de riesgo de ECV mientras se preservan y posiblemente se aumenten los beneficios de la TH.
• Causa del aumento de ACV con TE/TEP y de aumento de ECV y cáncer de mama con TEP para entender mejor la fisiopatología de esos eventos, para identificar nuevos tratamientos potenciales y maneras de prevenir su ocurrencia, e identificar un subgrupo en quienes la TH podría ser menos tóxica
• Mecanismos del posible daño temprano de la TEP, incluyendo farmacogenómica, polimorfismos, y protrombosis.
• Riesgos y beneficios a largo plazo de la TE y TEP, incluyendo diferentes preparaciones, menos dosis que las estándar, y diferentes regímenes y rutas de administración diferentes al EEC y AMP oral.
• Resultados en salud de la TH por largo término.
• Análisis de otros objetivos de salud, incluyendo temas de CDV, en la composición del riesgo/beneficio de la TE/TEP.
• Relación riesgo-beneficio de la CS-TEP comparada con la CC-TEP u otros regímenes de TH.
• Efectos endometriales de regímenes alternativos comparados con los estándares de progestágenos, tales como los sistemas intrauterinos de liberación de progestágenos o régimen de ciclos largos de progestágenos.
• Efectos de largo plazo de TE/TEP sobre el iesgo de Alzheimer y otras formas de demencia, particularmente cuando la terapia se inicia antes de los 65 años de edad.
• Efecto a corto y largo plazo de la TE/TEP sobre los desórdenes neurosiquiátricos con la enfermedad de Parkinson, apnea del sueño, Depresión, esquizofrenia y sueño en general.
• Efecto de los estrógenos en el ánimo; interacciones de los estrógenos con las drogas que alteran el ánimo.
• Efectos a largo plazo de la TE/TEP sobre la prevención primaria y secundaria y progresión de pérdida de la audición y problemas oftalmológicos tales como cataratas, degeneración macular relacionada con la edad, resultados en salud con TE/TEP para mujeres con menopausia prematura.
• Resultados en salud con drogas para osteoporosis a largo plazo.
• Papel de los progestágenos (tipo y régimen) en cáncer de mama y riesgo cardiovascular.
• Eficacia de métodos no farmacológicos en el manejo de síntomas vasomotores.
• Riesgos y beneficios asociados con la suspensión abrupta o escalonada de los regímenes de TH, incluyendo el impacto sobre la densidad ósea en los dos o tres primeros años después de la suspensión.
• Efectos de la suspensión de la TH sobre los resultados en salud influenciados por TH.
• Papel de los estrógenos y los progestágenos en mujeres posmenopáusicas con enfermedades de base, tales como la DM e hipertensión y evaluación de los efectos de la TH sobre los eventos adversos asociados con la enfermedad en sí.
• Determinación de cómo mujeres en riesgo de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar pueden ser mejor identificadas; también de cómo la respuesta de hipercoagulabilidad a los estrógenos en general pueden ser medidos.
• Identificación de subgrupos de mujeres para quienes la TE o TEP pueden ser benéficas con relación a los resultados CV, cognitivo o de salud en general.
• Identificación de resultados con diferentes esquemas de suspensión de la TE/TEP (abrupta o gradual) y predictores de efectos adversos de la suspensión de TE/TEP.
• Efectos del uso simultáneo de algunos SERMs con TE para modular la seguridad a largo plazo el perfil de TE.
• Desarrollo de mejores métodos para evaluar el impacto de los síntomas vasomotores, incluyendo la severidad y la incapacidad funcional, y el uso de esas mediciones en el diseño apropiado de estudios para evaluar nuevos tratamientos.
• Determinación del curso (duración de los síntomas e incapacidad asociada) y predictores en las mujeres que desarrollan y no desarrollan depresión clínica significante durante la perimenopausia.
• Incidencia y curso de la ECV, cáncer de mama, demencia y otros resultados de salud en mujeres con menopausia prematura.
• Evaluación estricta de los campos de CDV a través de la transición menopáusica.
• Determinación de cualquier relación entre la transición menopáusica, la terapia hormonal y varias formas de artritis.

Reconocimientos

NAMS aprecia la contribución de los siguientes miembros del panel de expertos: Wulf H. Utian, MD, PhD (Chair), Arthur H. Bill Professor Emeritus of Reproductive Biology, Case Western Reserve University School of Medicine, Consultant in Obstetrics and Gynecology, The Cleveland Clinic Foundation, Executive Director, The North American Menopause Society, Cleveland, OH; David F. Archer, MD, Professor of Obstetrics and Gynecology, Director, Conrad Clinical Research Center, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA; Gloria A. Bachmann, MD, Associate Dean for Women’s Health, Professor of Obstetric/ Gynecology and Reproductive Sciences, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, NJ; J.

Christopher Gallagher, MD, Professor of Medicine and Endocrinology, Creighton University Medical Center, Omaha, NE; Francine Grodstein, ScD, Associate Professor of Medicine, Channing Laboratory, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA; Julia R.

Heiman, PhD, ABPP, Director, The Kinsey Institute for Research in Sex, Gender, and Reproduction, Indiana University, Bloomington, IN; Victor W. Henderson, MD, MS, Professor of Health Research and Policy (Epidemiology) and of Neurology and Neurological Sciences, Stanford University, Stanford, CA; Howard N.

Hodis, MD, Harry J. Bauer and Dorothy Bauer Rawlins Professor of Cardiology, Professor of Medicine and Preventive Medicine, Professor of Molecular Pharmacology and Toxicology, Disión rector, Atherosclerosis Research Unit, Division of Cardiovascular Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA; Richard H. Karas, MD, PhD, Professor of Medicine, Director, Women’s Heart Center, Co-Director, Molecular Cardiology Research Center, Tufts University School of Medicine, Tufts-New England Medical Center, Boston, MA; Rogerio A.

Lobo, MD, Professor of Obstetrics and Gynecology, Columbia University, Columbia University Medical Center, New York, NY; JoAnn E.

Manson, MD, DrPH, Professor of Medicine and the Elizabeth F. Brigham Professor of Women’s Health, Harvard Medical School, Chief, Division of Preventive Medicine, Co- Director of the Connors Center for Women’s Health and Gender Biology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA; Robert L. Reid, MD, Professor of Obstetrics and Gynecology, Chair, Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, Queen’s University, Kingston, ON Canada; Peter J. Schmidt, MD, Acting Chief, Behavioral Endocrinology Branch, National Institute of Mental Health, Bethesda, MD; Cynthia A. Stuenkel, MD, Clinical Professor of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, University of California, San Diego, La Jolla, CA.

La revisión final fue concluida y aprobada por el comité directivo de NAMS 2004:

Marilyn L. Rothert, PhD, RN, FAAN (President), Professor, College of Nursing, Michigan State University, East Lansing, MI; Victor W.

Henderson, MD, MS (President-elect), Professor, Departments of Health Research and Policy and Neurology and Neurological Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA; JoAnn V. Pinkerton, MD (Treasurer), Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Director, The Women’s Place, Midlife Health Center, University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, VA; Leon Speroff, MD (Secretary), Professor of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health and Science University, Portland, OR; Thomas B. Clarkson, DVM, Professor of Comparative Medicine, Comparative Medicine Clinical Research Center, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; Robert R. Freedman, PhD, Professor, Departments of Psychiatry and Obstetrics and Gynecology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI; J.

Christopher Gallagher, MD, Professor of Medicine and Endocrinology, Creighton University Medical Center, Omaha, NE; Steven R.

Goldstein, MD, Professor of Obstetrics and Gynecology, New York University School of Medicine, New York, NY; George I. Gorodeski, MD, PhD, Professor of Reproductive Biology, Case Western Reserve University School of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Case Medical Center, Cleveland, OH; Risa Kagan, MD, Clinical Professor, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of California, San Francisco, East Bay Physicians Medical Group, Berkeley, CA; Nancy K. Reame, MSN, PhD, FAAN, Mary Dickey Lindsay Professor of Nursing and Director, DNSc Program, Columbia University School of Nursing, New York, NY; Isaac Schiff, MD (Ex Officio), Joe Vincent Meigs Professor of Gynecology, Harvard Medical School, Chief, Vincent Memorial Ob/Gyn Service, Massachusetts General Hospital, Editor-in-chief, Menopause, Boston, MA; Cynthia A.

Stuenkel, MD, Clinical Professor of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, University of California, San Diego, La Jolla, CA; Wulf H. Utian, MD, PhD (Ex Officio), Arthur H. Bill Professor Emeritus of Reproductive Biology, Case Western Reserve University School of Medicine, Consultant in Obstetrics and Gynecology, The Cleveland Clinic Foundation, Executive Director, The North American Menopause Society, Cleveland, OH.

Conflicto de interés. Por el panel de expertos el Dr. Archer declara: consultor de Agile, Berlex, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Organon, Ortho McNeil, Pfizer, Solvay TAP, Wyeth; Soporte en Investigación de Barr/Duramed, Berlex, Organon, Solvay, Warner Chilcott, Wyeth; SpeakerVNovo Nordisk, Organon, Wyeth.

El Dr. Bachmann declara: soporte en investigación: Berlex, Duramed, Johnson & Johnson, Pfizer, Roche, Wyeth; SpeakerVJohnson & Johnson, Wyeth. El Dr. Gallagher declara: aportes como consultor de investigación de Organon, Pfizer, Wyeth. El Dr. Grodstein reporta: no apoyo financiero significante. El Dr. Heiman reportó: soporte en investigación de: Bayer, Pfizer; Expert Panel, Eli Lilly. El Dr. Henderson reportó: consultor: Council on Hormone Education, Wyeth.

El Dr. Hodis reportó: relaciones financieras no significantes. El Dr. Karas reportó: consultor de Wyeth. El Dr. Lobo reportó: relaciones financieras no significativas. El Dr. Manson reportó: relaciones financieras no significantes. El Dr. Reid reportó: comité de expertos de Paladin Labs Canada, Wyeth Canada; Speaker Berlex Canada, Wyeth Canada.

El Dr. Schmidt reportó: apoyo de investigación de Novogen, Watson. El Dr. Stuenkel reportó: relaciones financieras no significantes.

El Dr. Utian reportó: comité asesor de Consultant Barr/Duramed, Berlex, Depomed, Endoceutics, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Merck, Novartis, Organon, Pfizer, Roche/Glaxo-SmithKline; apoyo a investigación de Amylin, Barr, Berlex, Bristol Myers Squibb, Duramed, Eli Lilly, Forest, Galen, Glaxo- SmithKline, Johnson & Johnson, Neurocrine, Novartis, NovoNordisk, Organon, Pfizer, Pharmacia, Procter & Gamble, Roche, Sepracor, Solvay, 3M, Wyeth, Yamanouchi.

For the NAMS Board of Trustees quienes no estaban en el panel del expertos, El Dr. Clarkson reportó: miembro del Council on Hormona Education; conferencista de Wyeth. Dr. Freedman reportó: consultor de Alexza, Duramed, GlaxoSmithKline, Novartis, Organon, Pfizer, Vela, Wyeth; apoyo a investigación de Glaxo- SmithKline, National Institutes of Health, Organon. El Dr. Goldstein reportó: comité asesor de Elli Lilly, GlaxoSmith- Kline, Merck, Pfizer, Procter & Gamble.

El Dr. Gorodeski reportó: Director, comité asesor médico de CytoCore. El Dr. Kagan reportó: comité asesor de Merck; Consultor de Merck, Roche/ GlaxoSmithKline; financiación de investigación de Amgen, Aventis, Eli Lilly, Novartis, Procter & Gamble, Roche/GlaxoSmithKline, Wyeth; Speaker Merck, Roche/GlaxoSmithKline.

El Dr. Pinkerton reportó: consultor de Boehringer Ingelheim, Duramed, Merck; comité ejecutivo de Unrestricted Wyeth fundingv. Council on Hormone Education; Miembro de National Women’s Health Resource Center; apoyo a investigación de Solvay, Wyeth. Ayerst; Speaker Merck.

El Dr. Reame reportó: consultor de Ciprés Bioscience, Procter & Gamble; financiación de investigación de Novo Nordisk, Procter & Gamble. El Dr. Rothert reportó: relaciones financieras no significantes. El Dr. Schiff reportó: comité asesor de Pause, the consumer magazine of the American College of Obstetricians and Gynecologists; Editor-in-chief Menopause, the official journal of The North American Menopause Society. El Dr. Speroff reportó: consultor de Warner-Chilcott; apoyo a investigación de Berlex, Organon, Wyeth.

Referencias

Las referencias han sido listadas por encabezamientos primarios. Puede existir sobreposición, pero las referencias no se duplican en ninguno de los encabezamientos.

Posiciones y guías sobre Terapia Hormonal

AACE Menopause Guidelines Revision Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of menopause. Endocr Pract 2006; 12: 315-337. Level of evidence: III.

The North American Menopause Society. The role of testosterone therapy in postmenopausal women: position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2005; 12: 497-511. Level of evidence: III.

The North American Menopause Society. Recommendations for estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: October 2004 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2004; 11: 589-600. Level of evidence: III.

Efectos de las hormonas sobre los síntomas relacionados con la menopausia, calidad de vida y morbilidad/mortalidad

American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice. ACOG committee opinion. No. 337: noncontraceptive uses of the levonorgestrel intrauterine system. Obstet Gynecol 2006; 107: 1479-1482. Level of evidence: III.

Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al, for the Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-1712. Level of evidence: I.

Barnabei VM, Cochrane BB, Aragaki AK, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Menopausal symptoms and treatment related effects of estrogen and progestin in the Women‘s Health Initiative. Obstet Gynecol 2005; 105: 1063-1073. Level of evidence: I.

Barnabei VM, Grady D, Stovall DW, et al. Menopausal symptoms in older women and the effects of treatment with hormone therapy. Obstet Gynecol 2002; 100: 1209- 1218. Level of evidence: I.

Brunner RL, Gass M, Aragaki A, et al, for the Women‘s Health Initiative Investigators. Effects of conjugated equine estrogen on health related quality of life in postmenopausal women with hysterectomy: results from the Women’s Health Initiative randomized clinical trial. Arch Intern Med 2005; 165: 1976-1986. Level of evidence: I.

Cirillo DJ, Wallace RB, Rodabough RJ, et al. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA 2005; 293: 330-339. Level of evidence: I.

Danforth KN, Townsend MK, Lifford K, Curhan GC, Resnick NM, Grodstein F. Risk factors for urinary incontinence among middleaged women. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 339-345. Level of evidence: II-3.

Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. The effect of hormone replacement on physical performance in community-dwelling elderly women. Am J Med 2005; 118: 1232-1239. Level of evidence: I.

Haimov-Kochman R, Barak-Glantz E, Arbel R, et al. Gradual discontinuation of hormone therapy does not prevent the reappearance of climacteric symptoms: a randomized prospective study. Menopause 2006; 13: 370-376. Level of evidence: I.

Hays J, Ockene JK, Brunner RL, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on healthrelated quality of life. N Engl J Med 2003; 348: 1839-1854. Level of evidence: I.

Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, et al. Effects of estrogen with and without progestin on urinary incontinence. JAMA 2005; 293: 935-948. Level of evidence: I.

Hersh AL, Stefanick ML, Stafford RS. National use of postmenopausal hormone therapy: annual trends and responses to recent evidence. JAMA 2004; 291: 47-53. Level of evidence: III.

Hlatky MA, Boothroyd D, Vittinghoff E, Sharp P, Whooley MA, for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Quality-of-life and depressive symptoms in postmenopausal women after receiving hormone therapy: results from the Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Study (HERS) trial. JAMA 2002; 287: 591-597. Level of evidence: I.

Holzer G, Riegler E, Honigsmann H, Farokhnia S, Schmidt JB. Effects and side-effects of 2% progesterone cream on the skin of periand postmenopausal women: results from a double-blind, vehicle controlled, randomized study. Br J Dermatol 2005; 153: 626-634. Level of evidence: I.

National Institutes of Health. State-of-the-Science Panel. National Institutes of Health Stateof- the-Science Conference statement: management of menopause-related symptoms. Ann Intern Med 2005; 142: 1003- 1013. Level of evidence: III.

Nielsen TF, Ravn P, Pitkin J, Christiansen C. Pulsed estrogen therapy improves postmenopausal quality of life: a 2-year placebo controlled study. Maturitas 2006; 53: 184- 190. Level of evidence: I.

Ockene JK, Barad DH, Cochrane BB, et al. Symptom experience after discontinuing use of estrogen plus progestin. JAMA 2005; 294: 183-193. Level of evidence: II-3.

Ohayon MM. Severe hot flashes are associated with chronic insomnia. Arch Intern Med 2006; 166: 1262-1268. Level of evidence: II-3.

Paganini-Hill A, Corrada MM, Kawas CH. Increased longevity in older users of postmenopausal estrogen therapy: the Leisure World Cohort Study. Menopause 2006; 13: 12-18. Level of evidence: II-2.

Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, Ormiston TM, Salpeter EE. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2004; 19: 791-804. Level of evidence: III.

Utian WH, Janata JW, Kingsberg SA, Schluchter M, Hamilton JC. The Utian Quality of Life (UQOL) Scale: development and validation of an instrument to quantify quality of life through and beyond menopause. Menopause 2002; 9: 402-410. Level of evidence: II-3.

Waetjen LE, Brown JS, Vittinghoff E, et al. The effect of ultralowdose transdermal estradiol on urinary incontinence in postmenopausal women. Obstet Gynecol 2005; 106: 946-952. Level of evidence: I.

Wolff EF, Narayan D, Taylor HS. Long-term effects of hormone therapy on skin rigidity and wrinkles. Fertil Steril 2005; 84: 285- 288. Level of evidence: II-3.

Efectos hormonales en la enfermedad cardiaca coronaria (ECC) tromboembolismo venoso (TEV), ACV y diabetes

Angerer P, Kothny W, Störk S, von Schacky C. Hormone replacement therapy and distensibility of carotid arteries in postmenopausal women: a randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1786- 1796. Level of evidence: I.

Angerer P, Störk S, Kothny W, Schmitt P, von Schacky C. Effect of oral postmenopausal hormone replacement on progression of atherosclerosis: a randomized, controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 262-268. Level of evidence: I.

Bairey Merz CN, Johnson BD, Sharaf BL, et al, for the WISE Study Group. Hypoestrogenemia of hypothalamic origin and coronary artery disease in premenopausal women: a report from the NHLBIsponsored WISE Study. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 413-419. Level of evidence: II-2.

Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al, for the Raloxifene Use for The Heart (RUTH) Trial Investigators. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2006; 355: 125-137. Level of evidence: I.

Bonds DE, Lasser N, Qi L, et al. The effect of conjugated equine oestrogen on diabetes incidence: the Women’s Health Initiative randomised trial. Diabetologia 2006; 49: 459-468. Level of evidence: I.

Cherry N, Gilmour K, Hannaford P, et al, for The ESPRIT team. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomized placebo controlled trial. Lancet 2002; 360: 2001- 2008. Level of evidence: I.

Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, Slack M, Schofiel PM. A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. Br J. Obstet Gynaecol 2002; 109: 1056-1062. Level of evidence: I.

Cushman M, Kuller LH, Prentice R, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004; 292: 1573-1580. Level of evidence: I.

Ferrara A, Quesenberry CP, Karter AJ, Njoroge CW, Jacobson AS, Selby JV, for the Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry. Current use of unopposed estrogen and estrogen plus progestin and the risk of acute myocardial infarction among women with diabetes: the Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry, 1995- 1998. Circulation 2003; 107: 43-48. Level of evidence: II-3.

Grady D, Herrington D, Bittner V, et al, for the HERS Research Group. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 49-57. Level of evidence: II-2.

Hendrix SL, Wassertheil-Smoller S, Johnson KC, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on stroke in the Women’s Health Initiative: a randomized trial. Circulation 2006; 113: 2425-2434. Level of evidence: I.

Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 522-529. Level of evidence: I.

Herrington DM, Vittinghoff E, Lin F, et al, for the HERS Study Group. Statin therapy, cardiovascular events, and total mortality in the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS). Circulation 2002; 105: 2962-2967. Level of evidence: I.

Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, et al, for the Women’s Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group. Hormone therapy and the progression of coronary artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2003; 349: 535-545. Level of evidence: I.

Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al, for Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial Research Group. Estrogen in the prevention of atherosclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001; 135: 939-953. Level of evidence: I.

Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women‘s Health Initiative. Arch Intern Med 2006; 166: 357-365. Level of evidence: I.

Hsia J, Simon JA, Lin F, et al. Peripheral arterial disease in randomized trial of estrogen with progestin in women with coronary heart disease: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Circulation 2000; 102: 2228-2232. Level of evidence: I.

Hu FB, Grodstein F, Hannekens CH, et al. Age at natural menopause and risk of cardiovascular disease. Arch Intern Med 1999; 159: 1061-1066. Level of evidence: II-2

Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al, for the HERS Research Group. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 58-66. Level of evidence: II-2.

Humphrey LL, Chan BK, Sox HC. Postmenopausal hormone replacement therapy and the primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2002; 137: 273-284. Level of evidence: III.

Kanaya AM, Herrington D, Vittinghoff E, et al. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2003; 138: 1-19. Level of evidence: I.

Lemaitre RN, Weiss NS, Smith NL, et al. Esterified estrogen and conjugated equine estrogen and the risk of incident myocardial infarction and stroke. Arch Intern Med 2006; 166: 399-404. Level of evidence: II-2.

Lobo RA. Evaluation of cardiovascular event rates with hormone therapy in healthy early postmenopausal women. Arch Intern Med 2004; 164: 482-484. Level of evidence: I.

Mack WJ, Hameed AB, Xiang M, et al. Does elevated body mass modify the influence of postmenopausal estrogen replacement on atherosclerosis progression: results from the Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial. Atherosclerosis 2003; 168: 91-98. Level of evidence: I.

Mack WJ, Slater CC, Xiang M, Shoupe D, Lobo RA, Hodis HN. Elevated subclinical atherosclerosis associated with oophorectomy is related to time since menopause rather than type of menopause. Fertil Steril 2004; 82: 391-397. Level of evidence: II-3.

Makela R, Dastidar P, Jokela H, et al. Relation of myeloperoxidase promoter polymorphism and long-term hormone replacement therapy to oxidized low-density lipoprotein autoantibodies in postmenopausal women. Scand J Clin Lab Invest 2006; 66: 371-383. Level of evidence: II-2.

Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349: 523-534. Level of evidence: I.

Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women‘s Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia 2004; 47: 1175-1187. Level of evidence: I.

Ouyang P, Michos ED, Karas RH. Hormone replacement therapy and the cardiovascular system lessons learned and unanswered questions. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1741-1753. Level of evidence: III.

Prentice RL, Langer RD, Stefanick ML, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Combined analysis of Women’s Health Initiative observational and clinical trial data on postmenopausal hormone treatment and cardiovascular disease. Am J Epidemiol 2006; 163: 589-599. Level of evidence: III.

Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006; 21: 363-366. Level of evidence: III.

Scarabin P-Y, Oger E, Plu-Bureau G, for the EStrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study Group. Differential association of oral and transdermal oestrogen replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003; 362: 428- 32. Level of evidence: II-2.

Simon JA, Hsia J, Cauley JA, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: the Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS). Circulation 2001; 103: 638- 642. Level of evidence: I.

Smith NL, Heckbert SR, Lemaitre RN, et al. Esterified estrogens and conjugated equine estrogens and the risk of venous thrombosis. JAMA 2004; 292: 1581-1587. Level of evidence: II-2.

Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001; 345: 1243-1249. Level of evidence: I.

Vittinghoff E, Shlipak MG, Varosy PD, et al, for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study research group. Risk factors and secondary prevention in women with heart disease: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. Ann Intern Med 2003; 138: 81-89. Level of evidence: II-2.

Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003; 289: 2673-2684. Level of evidence: I.

Waters DD, Alderman EL, Hsia J, et al. Effects of hormone replacement therapy and antioxidant vitamin supplements on coronary atherosclerosis in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2432-2440. Level of evidence: I.

Yosefy C, Feingold M. Continuation of hormone replacement therapy during acute myocardial infarction after the Women’s Health Initiative study. Is it the time for change? Int J Cardiol 2006; 107: 293-298. Level of evidence: III.

Efectos de las hormonas en cáncer

Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw JE, et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women’s Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas 2006; 55: 103-115. Level of evidence: I.

Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290: 1739-1748. Level of evidence: I.

Beral V, for the Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-427. Level of evidence: II-2.

Chen WY, Manson JE, Hankinson SE, et al. Unopposed estrogen therapy and the risk of invasive breast cancer. Arch Intern Med 2006; 166: 1027-1032. Level of evidence: II-2.

Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 289: 3243-3253. Level of evidence: I.

Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350: 991-1004. Level of evidence: I.

Collins JA, Blake JM, Crosignani PG. Breast cancer risk with postmenopausal hormonal treatment. Hum Reprod Update 2005; 11: 545-560. Level of evidence: III.

Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 606-616. Level of evidence: III.

Fournier A, Berrino F, Riboli E, Avenel V, Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int J Cancer 2005; 114: 448-454. Level of evidence: II-2.

Greendale GA, Reboussin BA, Sie A, et al. Effects of estrogen and estrogen-progestin on mammographic parenchymal density. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Investigators. Ann Intern Med 1999; 130: 262-269. Level of evidence: I.

Grodstein F, Newcomb PA, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: a review and metaanalysis. Am J Med 1999; 106: 574- 582. Level of evidence: III.

Lacey JV Jr, Mink PJ, Lubin JH, et al. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer [erratum in: JAMA 2002; 288: 2544]. JAMA 2002;288:334-341. Level of evidence: II-2.

Li CI, Malone KE, Porter PL, et al. Relationship between long durations and different regimens of hormone therapy and risk of breast cancer. JAMA 2003; 289: 3254-3263. Level of evidence: II-2.

McTiernan A, Martin CF, Peck JD, et al, for the Women’s Health Initiative Mammogram Density Study Investigators. Estrogenplusprogestin use and mammographic density in postmenopausal women: Women’s Health Initiative randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1366-1376. Level of evidence: I.

Olsson HL, Ingvar C, Bladstrom A. Hormone replacement therapy containing progestins and given continuously increases breast carcinoma risk in Sweden. Cancer 2003; 97: 1387-1392. Level of evidence: II-2.

Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al, for the WHI Investigators. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006; 295: 1647-1657. Level of evidence: I.

Tamimi RM, Hankinson SE, Chen WY, Rosner B, Colditz GA. Combined estrogen and testosterone use and risk of breast cancer in postmenopausal women. Arch Intern Med 2006; 166: 1483-1489. Level of evidence: II-2.

Varma R, Sinha D, Gupta JK. Non-contraceptive uses of levonorgestrel-releasing hormone system (LNG-IUS)Va systematic enquiry and overview. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 125: 9-28. Level of evidence: III.

von Schoultz E, Rutqvist LE, for the Stockholm Breast Cancer Study Group. Menopausal hormone therapy after breast cancer: the Stockholm randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 533-535. Level of evidence: III. Weiss LK, Burkman RT, Cushing-Hauger KL, et al. Hormonereplacement therapy regimens and breast cancer risk. Obstet Gynecol 2002; 100: 1148-1158. Level of evidence: II-2.

Efecto de las hormonas en el hueso

Barrett-Connor E, Wehren LE, Siris ES, et al. Recency and duration of postmenopausal hormone therapy: effects on bone mineral density and fracture risk in the National Osteoporosis Risk Assessment (NORA) study. Menopause 2003; 10: 412-419. Level of evidence: II-2.

Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al, for the Women’s Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290: 1729-1738. Level of evidence: I.

Chen Z, Bassford T, Green SB, et al. Postmenopausal hormone therapy and body compositionVa substudy of the estrogen plus progestin trial of the Women’s Health Initiative. Am J Clin Nutr 2005; 82: 651- 656. Level of evidence: I.

Ettinger B, Ensrud KE, Wallace R, et al. Effects of ultralow-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 2004; 104: 443-451. Level of evidence: I.

Gallagher JC, Rapuri PB, Haynatzki G, Detter JR. Effect of discontinuation of estrogen, calcitriol, and the combination of both on bone density and bone markers. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4914-4923. Level of evidence: I.

Greendale GA, Espeland M, Slone S, Marcus R, Barrett-Connor E, for the PEPI Safety Follow-up Study (PSFS) Investigators. Bone mass response to discontinuation of longterm hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-Up Study. Arch Intern Med 2002; 162: 665- 672. Level of evidence: I.