El raloxifeno no está asociado con cambios biológicos relevantes en los fogajes, en mujeres posmenopáusicas para quienes la terapia es adecuada*

Actualidad Inmediata

Santiago Palacios, María Lucía F. Faria, Horst Luebbert, Gustavo Gómez, Juan A. Yabur, Deborah C. Quail, Carmen Turbi, Marcia J. Kayath, María J. Almeida, Elizabeth Monning, Thomas Nickelsen

American Journal Of Obstetrics And Gynecology 2004; 191: 121-131.

Introducción

El raloxifeno, un bloqueador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM), es una droga aprobada globalmente para la prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica^1,23.

El estudio, es prospectivo a gran escala para evaluar los efectos del raloxifeno en as mujeres posmenopáusicas osteoporóticas.

Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) demostró que el raloxifeno no sólo aumenta significativamente la densidad ósea y reduce el riesgo de fracturas vertebrales^2,3, sino que reduce significativamente el riesgo de cáncer de mama en la población estudiada^4,5 y el riesgo de eventos cardiovasculares en mujeres con altos puntajes, en un perfil predefinido de relevantes factores de riesgo⁶.

En la mayoría de los estudios, el raloxifeno se asoció con un aumento de los síntomas vasomotores, especialmente fogajes, reportados como evento adverso. Un metaanálisis de datos de eventos adversos de todos los estudios de prevención de osteoporosis reportó un aumento significativo del 7% en la incidencia de fogajes con raloxifeno 0 ( 24,6%) vs. Placebo (18,3%)⁷.

Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la severidad de los fogajes, ni en el abandono temprano debido a los fogajes, entre los grupos de raloxifeno y de placebo⁷. En el estudio MORE, la incidencia de fogajes con terapia de raloxifeno fue menor que en los estudios de prevención, pero es aún significativamente alta comparada con el placebo (10,6% vs. 7,1%, p < 0,001) a 4 años. Esto es, probablemente, atribuible al hecho de que los pacientes del MORE fueron en promedio 12 años mayores que los pacientes tratados en los estudios de prevención.

La prevención de la osteoporosis es una estrategia importante y puede llevar a que muchas mujeres posmenopáusicas sean prescritas con terapia de raloxifeno. Para obtener óptimos beneficios, las pacientes deben adherirse bien a su régimen de tratamiento. Debido a que los síntomas vasomotores son comunes en las mujeres posmenopáusicas cualquier medicación que agrave tales síntomas puede ocasionar una baja adherencia. Hay una clara necesidad de entender mejor si la terapia con raloxifeno induce o exacerba los fogajes en las mujeres posmenopáusicas, de ser así, el problema se debe extender a explicar cómo afecta el comportamiento en la calidad de vida.

Debido a que los fogajes fueron tomados como eventos adversos en los estudios previos, no hay suficiente información detallada recolectada para medir la duración y frecuencia de los fogajes. El fin de este estudio fue evaluar en más detalle los fogajes observados durante el tratamiento con raloxifeno o con placebo en una población de mujeres posmenopáusicas en quienes la terapia con raloxifeno fue considerada apropiada. Los datos de número, intensidad, duración e impacto de los fogajes y los sudores nocturnos se recolectaron utilizando métodos estandarizados y validados. En suma, investigamos si una dosis creciente de raloxifeno podría disminuir las varias dimensiones de los fogajes, en comparación con la dosis estándar recomendada (60 mg/día) para el tratamiento y prevención de la osteoporosis.

Materiales y métodos

Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con un grupo paralelo realizado en 50 centros de 9 países (Austria, Brasil, Colombia, Francia, Alemania, Méjico, Portugal, España y Venezuela). El protocolo del estudio fue aprobado por los comités de ética regionales en cada centro participante. Todas las mujeres dieron su consentimiento escrito para participar en el estudio, el cual se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki de la Buena Práctica Clínica.

Pacientes

Las mujeres eran aptas para participar si tenían de 45 a 75 años, tenían por lo menos dos años de menopausia (natural o quirúrgica), estaban libres de enfermedades crónicas y se beneficiaron con la terapia con raloxifeno. Para mujeres histerectomizadas, con una menopausia indeterminada terminada por debajo de 57 años de edad, el estatus posmenopáusico se determinó mediante una adición de hormona folículo estimulante en suero (FSH) que se encontrara dentro del rango normal posmenopáusico.

Se excluyeron del estudio mujeres que experimentaran síntomas severos posmenopáusicos, que requirieran terapia de reemplazo estrogénica (TRE) o terapia de reemplazo hormonal (TRH), que tuvieran un grosor endometrial mayor de 5 mm en la ecografía transvaginal (excepto cuando se confirmara un endometrio normal por histeroscopia o legrado), que tuvieran significativa patología uterina, tales como pólipos endometriales o cervicales, cánceres (excepto in situ de cérvix tratado), endometritis o fibromas grandes, o patología ovárica significante (excepto un quiste de menos de 3 cm anecoico de paredes lisas y unilocular). Tampoco fueron aptas aquellas que tuvieran una historia de cáncer de mama o tumores estrógenos dependientes durante los últimos 5 años (excepto carcinoma in situ de mama tratado), que tuvieran cáncer en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel operado), que tuvieran una historia de trombosis venosa profunda o desórdenes tromboembólicos, enfermedad hepática crónica o aguda, que hubieran recibido TRE/TRH local o sistémica en los 2 meses previos, o que estuvieran tomando colestiramina o colestipol. Las mujeres que escogieron la opción de tratamiento asintomático durante el período de lavado o no adherentes (habían perdido más del 30% de la medicación o 30% de entrada en síntomas vasomotores) no fueron aptas para la aleatorización al tratamiento en el estudio.

Diseño del Estudio

Las mujeres que calificaron como potenciales participantes en el estudio, quienes tenían una visita pretamizaje, entraron en un período de tamizaje e inicio de un simple ciego de placebo por un mes (mínimo 21 días, máximo 50 días), durante el cual se determinó su idoneidad para el estudio. En la visita 2 (basal), la paciente apta se reclutó y se aleatorizó, en una manera doble ciega, para recibir el tratamiento 1 ó 3 del estudio por 8 meses: raloxifeno 60 mg/día (RLX); aumento escalado de la dosis de raloxifeno consistente en raloxifeno 60 mg/día cada día de por medio por los primeros 2 meses, seguido de raloxifeno 60 mg/día por el resto de la duración del estudio dosis estándar (SDE); o placebo (PL). Los sujetos fueron asignados a la droga del estudio uso mediante un diseño de bloqueo aleatorizado con estratificación de acuerdo con la ausencia o presencia de síntomas vasomotores. A las pacientes se les asignaron números de aleatorización ascendentes, comenzando con el número más alto disponible. Después de la aleatorización, las pacientes retornaron para la visitas al estudio a los 2 meses (visita 3), 5 meses (visita 4) y 8 meses (visita 5).

Mediciones

Los procedimientos de tamizaje consistieron en una historia clínica, examen físico, examen ginecológico, incluyendo examen pélvico y de mamas, papanicolao, ultrasonido transvaginal, mamografía y test de laboratorio de rutina. Medidas opcionales adicionales incluyeron examen para osteoporosis por medio de una densitometría ósea, o medida cuantitativa por ultrasonido (se aceptaron datos de historia), y riesgo cardiovascular.

La escala de fogajes (HFS) se administró en todas las visitas del estudio para medir retrospectivamente el número de fogajes y despertares causado por los sudores nocturnos en las semanas previas y su impacto subjetivo en el bienestar de las pacientes. Esta escala usó un cuestionario estandarizado que se autoadministraron las pacientes la cual había sido validada por largo tiempo en mujeres posmenopáusicas8. Abre Abreviando, la pregunta 1 pide a la paciente estimar que tan frecuentemente ha tenido fogajes la última semana, mientras que la pregunta 2 recoge la misma información acerca de despertares por causa de las sudoraciones nocturnas.

Las preguntas 3-5 miden el impacto de los fogajes usando el siguiente modelo: “En qué extensión mira usted el impacto de sus fogajessudoraciones nocturna como un problema”, «¿qué tan estresada se siente usted por sus fogajes?”, ¿en qué grado sus fogajes interfieren con su rutina diaria?». A las pacientes se les pide que cuantifiquen cada respuesta en una escala de 1 a 10 (donde 1 representa el menor impacto y 10 el mayor).

A través del estudio, las pacientes también registraron el número, la duración y la intensidad de los fogajes y/o sudoraciones nocturnas en una hoja diaria entregada en la visita 1. Este Vasomotor Log (VML) es una versión modificada de una reportada previamente9 y se tradujo a las lenguas nativas de las pacientes. Para cada fogaje las pacientes median su duración usando una escala de 4 puntos (1: < 10 segundos; 2: > 10 seg a 1 minuto; 3: > 1 min a 5 min) y la intensidad usando una escala de 4 puntos (1: fogaje no molesto; 2: molesto pero no interrumpe la actividad; 3: interrumpe la actividad; 4: debe apartarse de la gente o irse del salón, o se tiene que cambiar de vestido). La severidad de cada fogaje se obtuvo sumando la duración y la intensidad. En el análisis de datos el puntaje 0 para cada duración, intensidad y severidad correspondió a pacientes sin fogajes. En cada visita del estudio y durante las llamadas no programadas, el investigador administró un Patient’s Decision Aid ayuda al desición de la paciente, que consiste en un grupo de preguntas estandarizadas diseñadas

para medir la necesidad de tratamiento asintomático. En cualquier momento del período de aleatorización del tratamiento, si el paciente se queja de síntomas vasomotores lo suficientemente severos para justificar inter vención terapéutica, o escoge la opción de tratamiento asintomático de la Decision Aid, se podía iniciar la administración cualquiera de los siguientes medicamentos sintomáticos de marca (mientras continuaba con su medicación doble ciego): veralapride 100 mg/día (dado por los primeros 20 días de cada mes), clonidina hasta 0,15 mg/día, o fitoestrógenos (extracto estandarizado de Cimufaga Racemosa, también conocida como Black Cohosh) en la dosis recomendada por la casa comercial disponible. En la visita final del estudio o en la descontinuación del estudio, a las pacientes se les pidió que midieran la satisfacción global del tratamiento usando una Visual Analog Scale (escala visual) (VAS) de 10 mm. La cual varía entre muy insatisfecho y muy satisfecho.

Seguridad

La seguridad se determinó usando el reporte de eventos adversos en las visitas del estudio, signos vitales (presión sanguínea y pulso), y parámetros estándar de laboratorio.

Análisis Estadístico

El análisis estadístico se realizó con base en un “intento de tratar” que incluyó todos los pacientes aleatorizados. El esquema «last observation carried forward» (LOCF) se usó para reemplazar los valores por base de línea pérdida, en pacientes que abandonaron prematuramente el estudio, con el último valor obtenido. El primer objetivo medido fue el número de fogajes por semana, estimado usando la HFS. Se asumió que la diferencia promedio de 14 fogajes por semana entre cualquiera de los dos grupos de tratamiento, tenía significancia biológica10. Usando una asunción adicional de que podría haber más del 13% de tasa de abandono y un estimativo conservador de la desviación estándar (DE) de 45 fogajes por semana, se estimó que el tamaño de la muestra de 150 pacientes por grupo de tratamiento se necesitaría para detectar la diferencia de 14 fogajes por semana en el grupo SDE comparado con el grupo RLX. Con un poder del 80% (nivel de significancia de un lado del 0,05).

Estadística descriptiva (promedio ± DE) se presentó para los datos de fogajes basalmente, en la visita 3 (2 meses) y al final, en cada grupo de tratamiento. En la visita 3 los pacientes del grupo SDE habían sido tratados con raloxifeno (60 mg) en días alternos por 2 meses (es decir, la mitad de la dosis de los del grupo de RLX), mientras que entre las visitas 3 y 5, las pacientes de los grupos de SDE y RLX habían recibido exactamente la misma dosis de raloxifeno (60 mg/día). El análisis final incluyó el último valor basal reportado por lo tanto los datos pueden haber sido recolectados en las visitas 3, 4 ó 5. Debido a la gran proporción de pacientes sin fogajes, que daba una distribución sesgada para la evaluacion estadística, las pacientes se categorizaron en los grupos 1 a 5 de acuerdo con la frecuencia de los fogajes (0, 1-6, 7-20, 21-41 y 42 fogajes por semana) y la diferencia total en la distribución y la comparación de parejas se hizo con el test Cochrane- Mantel-Haenzel controlado por el país donde se reclutaron las pacientes. Métodos similares se usaron para comparar la frecuencia de despertares en los tratamientos y el impacto en los puntajes.

Adicionalmente, el análisis de las proporciones de pacientes con aumento o disminución en el número semanal de fogajes, de 14 ó más, también usaron este método. El test de McNemar se usó para comparar la distribución de las pacientes con y sin fogajes de base (usando FSH) y al final dentro de cada grupo de tratamiento. Se usó un análisis de varianza (ANOVA), con factor de tratamiento y país, en el modelo, para comparar la satisfacción del tratamiento en una escala visual (100 mm-VAS), al final, en todos los grupos de tratamiento.

Se realizó una comparación en parejas de la proporción de pacientes que requirieron trata miento asintomático usando el test exacto de Fisher, y los RR y el IC del 95% se usaron para describir la diferencia entre los grupos. Las tasas de eventos reportados por las pacientes y las diferencias en las tasas de abandono temprano se compararon por el test exacto de Fisher.

Resultados

Población del Estudio

El flujograma del estudio se muestra en la figura 1. De las 60s mujeres que se tamizaron, 119 no se aleatorizaron al tratamiento porque no llenaban los criterios de inclusión (n 53, 44.5%), la decisión del paciente (n 421, 34,5%), eventos adversos (n 134, 10,9%) u otras razones (n 12, 10,1%). En total, 487 mujeres se aleatorizaron para tratamiento: 167 recibieron RLX, 161 SDE y 159 placebo. El promedio (± DE) de edad de la población de pacientes fue de 58,2 ± 6,3 años; el promedio (± DE) de tiempo de menopausia fue 10,5 ± 7,2 años; 25,1% tenían histerectomía previa y 13,0% tenía ooforectomía previa bilateral. Las características demográficas clínicas fueron comparables entre los 3 grupos de tratamiento.

La mayoría de las pacientes en cada grupo de tratamiento completó el estudio: 89,2% de las del grupo de RLX, 88,8% del grupo de SDE y 87,4% del grupo PL. De las 55 pacientes aleatorizadas que no completaron el estudio las razones de abandono fueron: síntomas vasomotores (n 9: RLX 2, SDE 3, PL 4) otros eventos adversos (n 14), no llena los criterios del protocolo (n 10), pérdida de seguimiento (n 4), decisión médica (n 2) y decisión del financiado (n 2). Adicionalmente, un paciente completó el protocolo pero tuvo un evento adverso. No encontramos diferencia en la adherencia al tratamiento entre los grupos: 91,6% de los de RLX, 91,3% del grupo de SDE y 87,4% del grupo PL tomaron 90% o más de la medicación del estudio durante la fase activa de tratamiento.

Escala de fogajes (Hot Flush Scale, HFS) El número promedio (± DE) de fogajes por semana basales, a los 2 meses de tratamiento (visita 3) y al final, como se observó en el total de población estudiada, se presentó por grupo de tratamiento. Debido a la gran proporción de mujeres que tomaron parte en el estudio y que no experimentaron fogajes, se creó un subgrupo de análisis del número de fogajes por semana entre las pacientes sintomáticas. Entre las pacientes sintomáticas, al inicio, el número promedio (± DE) de fogajes por semana en el grupo de RLX, SDE y PL fue de 11,0 (± 12,1; n = 67), 9,7 (± 11,5; n = 71) y 9,2 (± 9,8; N = 55), respectivamente. A la visita 3 y al final, el promedio (± DE) de número de fogajes por semana entre las pacientes sintomáticas fue:

13,2 (± 12,4; n = 69) y 11,6 (± 12,3; n = 86) en el grupo de RLX; 12,8 (± 15,8; n = 60) y 11,9 (± 16,6 n = 79) en el grupo SDE y 9,4 (± 9,8; n = 53) y 8,3 (± 9,0; n = 64) en el grupo PL. Se determinó la proporción de mujeres sin cambios biológicos relevantes (aumento o disminución de al menos 14 fogajes por semana) en la frecuencia de fogajes entre la línea de base y el final de cada uno de los grupos de tratamiento.

Se demostró que la mayoría de las mujeres (84,2-92,0%) no experimentaron deterioro o mejoría biológica relevantes en el número de fogajes por semana. Un análisis estadístico comparó que la proporción de pacientes con y sin un aumento de 14 o más fogajes, reveló una diferencia significativa en la comparación global de los 3 grupos (p = 0,047) y en la comparación por pares entre RLX y PL (p = 0,014), pero no entre SDE y PL (p = 0,053) o entre RLX y SDE (p = 0,503) (Test de Cochran-Mantel-Haenszel). Solamente 57 pacientes tenían 14 o más fogajes por semana de base y la comparación (global y por parejas) de la proporción de pacientes con una disminución de al menos 14 fogajes por semana no fue estadísticamente significativa.

La distribución de la frecuencia de fogajes de base, en la visita 3 y al final por cada uno de los 3 grupos de tratamiento, demostró una alta proporción de pacientes que no tenían fogajes de base, y esta proporción aumentó durante el estudio, respectivamente del tratamiento. Pocas mujeres tuvieron un gran número de fogajes ( 21 fogajes por semana); sin embargo, mientras su proporción aumentaba de 7,2% de base a 11,6% en la visita 3 y 10,8% al final en el grupo de RLX, disminuyó levemente en los grupos de SDE y PL. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la distribución de los fogajes entre los 3 grupos de tratamiento (Comparación global: p = 0,433 de base, p = 0,194 a la visita 3, y p = 0,076 al final; test de Cochran- Mantel-Haenszel). En el grupo de comparación por parejas de nuevo no hubo diferencias estadísticamente significativas al inicio y visita 3 (Cochran-Mantel-Haenszel). Al final, la distribución de los fogajes entre el grupo SDE y el de PL y el de RLX fueron comparables (comparación por pares, Cochran-Mantel-Haenszel test), pero hubo diferencia significativa entre los grupos de RLX y PL (p0,035), indicando que el RLX, pero no el grupo SDE, se asoció con significancia estadística, a más fogajes que el placebo.

Con respecto a la proporción de pacientes con y sin fogajes al inicio y al final, en cada grupo de tratamiento, se vio que hubo más pacientes en los 3 grupos que tenían más fogajes al inicio que habían desaparecido al final del mismo (fogajes desaparecidos), que las que necesitaron tratamiento de emergencia para los fogajes. Dentro del grupo de comparación se mostraron esas diferencias como significativas para SDE (p 0,005) y PL (p 0,050), pero no para RLX (p 0,423).

El número promedio de despertares por semana causado por los sudores nocturnos fue bajo en los 3 grupos al inicio, aumentándose ligeramente durante el tratamiento en SDE y RLX, pero no en PL. El análisis estadístico de la distribución de la frecuencia de los despertares (0, 1-6, 7-20, 21-41, y = 42 despertares por semana) mostró que, en la visita 3, el número de despertares causados por los sudores nocturnos fue significativamente mayor con SDE (p 0,12) y RLX (p 0,025) comparados con PL. Sin embargo, al final, esas diferencias no fueron significativas (Cochran-Mante- Haenszel test).

El impacto del puntaje de fogajes de la escala HFS, y los valores promedio para las 3 dimensiones del “problema”, “estrés” e “interferencia” con la rutina diaria, fue bajo (< 2 en una escala de 10 puntos) al inicio del tratamiento. No hubo diferencias significativas estadísticamente del impacto del puntaje entre ninguno de los grupos de tratamiento a la visita 3 o al final (Cochran-Mante-Haenszel test).