Enfermedad de Crohn: Patogénesis y Susceptibilidad Genética

Patogénesis y Mecanismos Inmunes

La etiología de la enfermedad inflamatoria intestinal se desconoce pero se han propuesto varios modelos etiopatogénicos que involucran la participación de diversos elementos medioambientales y genéticos para su desarrollo (2,15). Actualmente se siguen considerando tres teorías :

1. Infección persistente:

La EC se ha relacionado con la infección por listeria (21) Mycobacterias (22) y Paramixovirus (23). El M. paratuberculosis causa una enfermedad granulomatosa intestinal en los rumiantes llamada enfermedad de Johne (22). Este gérmen se ha detectado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en algunos pacientes con EC y se le encuentra frecuentemente en las úlceras colónicas pero las evidencias actuales sugieren que es un invasor secundario y no un agente causal (9).

Por otra parte el tratamiento antimycobacteriano no mejora a estos pacientes. (24). Recientemente se ha demostrado con que el virus del sarampión produce vasculitis granulomatosa intestinal con isquemia focal (23). En Suiza se observó una elevada incidencia de EC en los individuos nacidos durante las mayores epidemias de sarampión. Sugiriendo la infección in-útero como factor causal (25).

Así mismo, en un cohorte de seguimiento de mas de 20 años encontró que los individuos vacunados en su infancia con virus vivos de sarampión la incidencia de EC fue mayor (26). Estos datos sin embargo no han sido confirmados, y hasta la fecha el genoma del virus no ha sido aislado de los tejidos afectados (27).

2. Defecto de la barrera mucosa.

Una barrera mucosa defectuosa puede permitir el acceso de múltiples moléculas y/o toxinas proinflamatorias que desencadenarán en el individuo susceptible una respuesta inmune no regulada e ilimitada (2, 9, 13, 28). Parece que los pacientes con EC tienen aumento de la permeabilidad mucosa intestinal como defecto primario (28).

Se ha encontrado que los familiares en primer grado de estos pacientes que no padecen la enfermedad, presentan un aumento en la permeabilidad mucosa (29) y una mayor susceptibilidad para desarrollar lesiones inflamatorias por AINES (29).

Algunos de los agentes iniciadores de lesión que teóricamente penetrarían esta barrera defectuosa son las bacterias luminales y sus productos como el FMLP (n-formyl-methionyl-leucy-phenylalanina), polímeros de peptoglican, lipolisacaridos y endotoxinas (28-29).

3. Respuesta inmune anormal.

Los pacientes con EC presentan respuesta inmune contra diversos antígenos luminales (bacterias, toxinas, etc) (2, 28, 30). Un complejo desorden inmunorregulatorio hace que la cascada inflamatoria en el Crohn se active y se perpetúe. Las Citoquinas de mayor actividad proinflamatoria son Interleukina-1(IL-1), Factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa), secretadas por macrófagos activados, Interleukina, 8 y 12 (IL-8 e IL-12) e Interferon gamma (INFgamma) (2, 9, 27, 30).

Recientemente se encontró que los pacientes con EC pero no los de CU tienen aumentados los niveles de Interleukina 18 (IL-18) la cual corresponde al factor inductor de IFN g (31). Todas estas sustancias estimulan la secreción de otros mediadores de la inflamación como proteasas, citoquinas y metabolitos del ácido araquidónico que amplifican la respuesta activando adicionalmente los linfocitos T.

En contraste, los mediadores contrarreguladores con propiedades inmunosupresoras son Interleukina 4 y 10 (IL-4 e IL-10), factor de crecimiento transformante Beta (TFGB) y el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1 ra) (9, 27, 30). Fisiopatológicamente se ha encontrado un imbalance entre las citoquinas proinflamatorias o Th1:IL-2, INF-G, IL-12, con relación a las anti-inflamatorias o Th2:IL-4, IL-5,,IL-10, IL-13,FTC-B. (32-33).

Experimentalmente se ha encontrado que ratones con deleciones genéticas en genes específicos como el de la IL-10 y el del TFGB desarrollan espontáneamente inflamación intestinal crónica similar a la EII del humano (34-35).

Se ha documentado que el IL-l ra se encuentra disminuido en los pacientes con EC. Esta molécula antagoniza la IL-1 en una relación de 50/1 (9).

La relación IL-l ra / IL-1 en las biopsias de pacientes con EC es significativamente más baja que en los sujetos control (32).

No hay documentación inmunológica suficiente para considerar a la EC:

Como una enfermedad autoinmune y aunque se han encontrado anticuerpos anti-células epiteliales, esto parece ser una respuesta secundaria no patogénica (36).

Los anticuerpos perinucleares anticitoplasma de neutrófilo (p-ANCA) tienen una prevalencia del 60% en pacientes con CU (37) y han sido propuestos como marcadores diferenciales en el diagnóstico en la enfermedad inflamatoria intestinal, sin embargo estudios recientes han mostrado una incidencia similar en EC con compromiso colónico y ocasionalmente cuando hay compromiso del intestino delgado exclusivamente (38).

La activación de los macrófagos y los linfocitos T conlleva a la secreción de una gran cantidad de mediadores y citoquinas proinflamatorias (IL-1, TNFa, INFg etc ) que reclutan y activan otras células inmunes perpetuando y amplificando el proceso inmunoinflamatorio por no existir una adecuada actividad de los mediadores antiinflamatorios e inmunomoduladores (33, 39-41).

Además hay una marcada expresión de las moléculas de adhesión celular a nivel del endotelio (selectinas e integrinas) y en la superficie de las células blancas (antígenos C11b y CD 18) (42) facilitando la interacción de estas con la pared del vaso y posteriormente su migración hacia la matriz intersticial produciendo daño tisular a nivel de la mucosa y de la pared intestinal, que son los responsable de las manifestaciones clínicas (39, 42).

Otras moléculas superficiales específicas como al CD4 expresada sobre los linfocitos TH se unen a las células presentadoras de antígenos llevado a una adecuada activación del linfocito T (42 ).

Esta observación es la base de la actual utilización en forma experimental de los anticuerpos monoclonales anti CD4 en la EII (42).

Teniendo en cuenta estas alteraciones patogenéticas:

La meta del tratamiento debería ser bloquear los mediadores proinflamatorios en la parte inicial de la cascada y no al final de la misma para disminuir el constante efecto de los antígenos luminales (desconocidos en la actualidad) en presencia de una respuesta inmune no regulada.

(Lea También: Presentación Clínica de la Enfermedad de Crohn)

Susceptibilidad Genética y Factores Externos Asociados

La EC tiene mayor influencia genética que la CU pero no puede considerarse una enfermedad hereditaria en un sentido estricto. Se considera que posee una heterogeneidad genética con penetración incompleta (43). El locus de susceptibilidad genética a la EC está en el cromosoma 16 (44).

El riesgo de un pariente en primer grado de consanguinidad de un enfermo que padezca EC está incrementado 15 veces más que la población general (45). Así mismo se han encontrado algunas asociaciones con los HLA. Se ha descrito una asociación débil con el HLA -A2, HLA DR4 Y HLA DR1-DQ5 y una relación inversa con el HLA-A 11 y HLA-D3. (46).

Un estudio suizo encontró una concordancia del 50% en EC en gemelos dicigotos Vs 6% en CU (47). Se ha descrito también una concordancia de solo el 3 % en gemelos monocigotos (48). En conclusión hay una importante influencia genética en el desarrollo de la EC pero se requiere de la participación de otros factores medioambientales especiales para su manifestación.

Se conoce una asociación positiva con el tabaquismo y la EC (49). En colitis ulcerativa existe por el contrario una fuerte correlación negativa con éste hábito. In-vitro se ha encontrado que la nicotina y el extracto crudo de tabaco inhiben la producción de IL-8, una citoquina proinflamatoria (50).

La CU aparece generalmente luego de 6 meses de haber suspendido el cigarrillo (49). Otros factores de riesgo menos documentados incluyen anticonceptivos orales, antibióticos, AINES, infecciones perinatales, higiene doméstica y dieta baja en fibra. (15-16).