Medicamentos para Enfermedad de Crohn

Corticoides Sistémicos y Tópicos, Agentes Inmumodulares

Corticoides Sistémicos

Son drogas ampliamente usadas en EII. Logran inducir la remisión en pacientes activos con mayor eficacia y rapidez que los aminosalicilatos.

Su mecanismo de acción no está bien entendido, tienen múltiples acciones antiinflamatorias y actualmente se sabe que inhiben los factores de transcripción nuclear AP 1 y NF kB inductores de la expresión de genes codificadores de proteínas proinflamatorias como citoquinas. Derivados del ácido araquidónico, oxido nítrico sintetasa y muchas moléculas de adhesión y mediadores que amplifican la respuesta inflamatoria (80-81).

Se ha demostrado que son superiores a la sulfasalazina y al placebo en dosis de 0.5-0.75mg/ k día de prednisona (72-73). Más de mitad de los pacientes tratados quedan “esteroide dependientes” y la posibilidad de suspenderlos una vez iniciados es de 1 por cada 3 pacientes (73). Por lo cual debe considerarse iniciar inmunomoduladores tipo Azathioprina o 6-mercaptopurina en los pacientes que ameritan corticoides (43).

Teniendo en cuenta los efectos colaterales de estas drogas algunos autores han propuesto la resección quirúrgica en casos de enfermedad aguda limitada. Sin embargo no hay estudios que los respalden (43). No hay ventaja al adicionar aminosalcilatos a los esteroides en la fase aguda (72, 82).

Corticoides Tópicos

Debido a la alta incidencia de toxicidad (diabetes, HTA, osteonecrosis, cataratas, osteoporosis, trastornos psicógenos, alteración estética) han surgido nuevos esteroides con alto metabolismo hepático y toxicidad mínima.

La budesonida es un glucocorticoide con potentes efectos anti-inflamatorios tópicos y menos actividad sistémica que los corticoides convencionales (83), ya que tiene metabolismo de primer paso en un 90% (70, 83).

Las cápsulas contienen gránulos que permiten una liberación lenta del 50 al 80% de la droga principalmente en el íleon y colon ascendente (70).

Esta acción tópica tiene un reducido riesgo de los efectos colaterales asociados a los corticoides. En un estudio controlado, la budesonida en dosis de 9 mg fue significativamente más eficaz que un placebo para inducir remisión (84) y tan eficaz como la prednisona (40 mg) (85) con menos efectos colaterales.

En otro estudio sin embargo la prednisona fue más efectiva que la budesonida en disminuir el puntaje de IAEC (86).

Al igual que la prednisona hasta la fecha tampoco ha demostrado utilidad en el mantenimiento de la remisión de pacientes con EC (43, 83).

Comparada con la mesalamina, se ha encontrado que tiene mayor eficacia en inducir remisión en EC ileal, colónica o ileocolónica como lo demostró un trabajo reciente en donde la budesonida logró remisión en el 69% versus 45% (87).

Los esteroides están indicados en pacientes con enfermedad activa y signos de compromiso sistémico, fiebre, pérdida de peso, anemia y dolor abdominal o en aquellos que no responden al uso de amoinosalicilatos y / o antibióticos.

La infección activa, perforaciones, abscesos, etc, deben buscarse y tratarse. No existe ningún estudio que respalde el uso de estas drogas para el mantenimiento de la remisión a largo plazo ni para la prevención de la recaída posoperatoria (70).

Dosis: Prednisona

40 a 60 mg día vía oral hasta conseguir la remisión de los síntomas (generalmente 1 a 3 semanas). Posteriormente las dosis deben reducirse en 5 a 10 mg / semana hasta llegar a 20 mg y a partir de entonces continuar la reducción en 2.5 a 5 mg / semana hasta suspenderla (70). La dosis recomendada de budesonida es de 9 mg día por vía oral (70, 83).

En pacientes críticos o con imposibilidad para la vía oral está indicado el uso de esteroides por vía intravenosa (hidrocortisona ó metilprednisolona), en dosis equivalentes a 40 a 60 mg día de prednisona (43, 70).

Agentes Inmumodulares

En este grupo de medicamentos, los análogos de las purinas, azathioprina (AZP) y 6 mercaptopurina (6MP) son las drogas mas utilizadas. Su eficacia ha sido ampliamente demostrada como lo revela un meta-análisis de 9 estudios controlados (88). Estos fármacos bloquean la síntesis de ácidos nucléicos y disminuyen la expansión clonal de los linfocitos T luego de su estimulación antigénica (89). La AZP es una prodroga que es convertida en 6MP luego de su absorción. En la práctica clínica se usan ambas con iguales indicaciones y precauciones.

Ambas son efectivas para conseguir la reducción de esteroides en los pacientes que los requirieron en la fase aguda (88, 90-92). Su inicio de acción tarda de 3-6 meses pero este periodo puede acortarse cuando se usa una dosis de carga por vía endovenosa (93).

Estas drogas están indicadas en enfermedad refractaria y dependiente de esteroides, enfermedad fistulizante y enfermedad perianal (90). También son útiles en prevenir las recurrencias post-operatorias (94). Se ha encontrado que son efectivas tanto en enfermedad del intestino delgado como del colon y la respuesta es de 60 a 80% y no se dispone de ningún método para predecir los pacientes que responderán (94).

Deben ser considerados en todos los pacientes con EC:

Que permanecen sintomáticos a pesar de dosis óptimas de 5-ASA o en los que requieren cursos frecuentes de esteroides sistémicos. La tendencia actual es iniciar estos medicamentos los más temprano posible en el curso de la EC (94).

La Frecuencia global de efectos adversos es del 10%. La toxicidad se divide en reacciones tipo alérgicas que son independientes de la dosis: pancreatitis, fiebre, rash artralgias, malestar, náuseas y diarrea y reacciones no alérgicas, dosis dependientes (leucopenia, trombocitopenia y hepatitis (95-96). El cuadro hemático debe investigarse cada 2 semanas por 3 meses y luego cada 3 meses en forma indefinida. Sin embargo a largo plazo se considera que tienen muy bajo perfil de toxicidad (94).

En la actualidad se considera que su empleo durante el embarazo no tiene un riesgo importante y puede utilizarse si está indicada (94).

Dosis: Azathioprina 2.5 mg/k mercaptopurina 1.5 mg/k

(Lea También: Dieta Elemental y Terapias Biológicas para Pacientes con Enfermedad de Crohn)

Metrotrexate

Es un antagonista del ácido fólico e interfiere con la acción de la interleukina I. Tiene propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras y ha sido estudiado extensamente en pacientes con artritis reumatoidea y psoriasis con claros beneficios terapéuticos.

En la actualidad existen pocos estudios controlados con metrotexate en EC (97) Un estudio a gran escala Feagan (98) usó metrotexate durante 16 semanas a dosis de 25 mg IM semanalmente consiguiendo una significativa mejoría en términos de proporción de pacientes que lograron remisión, disminución en el índice de actividad y reducción en la dosis de esteroides.

En un reciente estudio israelí se comparó el metotrexate oral con 6 mercaptopurina y placebo en 84 pacientes con EC activa que fueron comparados con 6mp y placebo (99). No se encontraron diferencias significativas en los parámetros evaluados entre los tres grupos. Pero el grupo tratado con metotrexate presentó una mejoría importante en términos de bienestar general, dolor abdominal y reducción en la dosis de esteroides.

Hasta hoy tan solo 3 estudios controlados sugieren que el metotrexate puede ser de ayuda en pacientes con EC activa, sin embargo, el grado de efectividad. La dosis óptima y su perfil de toxicidad (hepatotoxicidad, teratogenicidad entre otros) a largo plazo aun no se han definido.

Ciclosporina

Es un potente supresor de la activación de la célula T e inhibe la liberación de IL-2 y bloquea los receptores de esta sobre la célula T (100).

Ha demostrado efectividad en CU. En EC el uso aún es muy limitado debido a que ha fallado en varios estudios (101), probablemente por las bajas dosis. Cuando se ha empleado en dosis mayores de 5mg VO o 4 mg / k IV ha demostrado beneficio en EC inflamatoria y fistulizante (102-103).

Sin embargo este beneficio debe balancearse con su alto índice de toxicidad principalmente nefropatía, hipertensión, neuropatía, convulsiones (100), así como las, infecciones fatales por gérmenes oportunistas.

Puede utilizarse en casos muy seleccionados cuando se requiera aliviar rápidamente a un paciente en fase aguda que sea refractario a esteroides u otros tratamientos y debe intentarse su suspensión pronto posible. El consenso actual de muchos investigadores es que la ciclosporina tiene un lugar muy pequeño en el tratamiento de la EC. Y no está indicada para el mantenimiento de la remisión (11, 100, 104-105).

Antibióticos

Aunque sólo pocos estudios controlados han sido realizados y han demostrado resultados inconclusivos. Los antibióticos son ampliamente empleados para mejorar los síntomas e inducir remisión (106). Sin embargo, no se sabe exactamente cómo y porqué pueden ser útiles.

Una explicación sería que algunas especies bacterianas pueden tener algún papel etiológico en la EC después de haberse dañado la barrera mucosa (107). Pero en la literatura revisada no hay demostración de este concepto. Por el contrario hay considerable evidencia que la microflora intestinal y sus productos pueden amplificar y perpetuar la inflamación en este entidad (108).

El metronidazol ha sido frecuentemente usado en forma empírica en EC en dosis 10-20 mg/Kg. En algunos estudios el metronidazol ha demostrado ser equivalente a la sulfasalazina en enfermedad colónica (109) y superior al placebo en enfermedad ileal y colónica (110). Y asimismo tiene reconocida acción en la enfermedad perianal no supurativa solo o en combinación con ciprofloxacina ( 70).

Además de su reconocida acción antibacteriana contra gérmenes anaeróbicos, también puede suprimir la inmunidad celular ( 111). Entre el 25 y 50 % de los pacientes no toleran la droga a largo plazo y su uso prolongado puede producir neuropatía periférica, irreversible en algunos casos (15).

Con relación a la ciprofloxacina sola o en combinación con el metronidazol, ha sido útil en EC activa en fase aguda (112) y en un estudio reciente, fue similar a la mesalamina (113). En una serie de Toronto 68% de los pacientes con EC alcanzaron remisión al utilizarla y 47% tuvieron remisión sostenida (114).

Existen otros estudios recientes en enfermedad perianal con claritromicina muy alentadores pero con muy pocos pacientes (43).

Dosis: Metronidazol 10- 20 mg / Kg / día

Ciprofloxacina 1 gr día dividido en dos dosis