Aplicaciones de la Nanotecnología en Cirugía Oncológica
Autores: Sara Jaimes1, Alisia González1, Carolina Granados1, David Alvarez2, Erick Espitia3
Actualmente, los cirujanos utilizan únicamente instrumentos de corte, sus ojos, sus manos, su intuición y experiencia, para garantizar la resección completa de una masa tumoral. Esto se debe a que no se han validado elementos operatorios que mejoren significativamente la habilidad del cirujano para eliminar estos tumores (11).
Es, precisamente en este último punto, donde las investigaciones recientes se han basado, permitiendo:
- la identificación exacta de la lesión maligna;
- la resección completa de la masa tumoral con márgenes quirúrgicos negativos para cáncer;
- la preservación de estructuras no afectadas por el cáncer;
- la resección de ganglios linfáticos que drenan el tumor, y
- la identificación de pequeños residuos locales de cáncer.
El pronóstico a largo plazo del paciente depende del cumplimiento de estos retos operatorios y, por esta razón, el uso de partículas nanotecnológicas adquiere importancia.
Las nanopartículas, como los Q dots, el oro coloidal y los liposomas poliméricos, tienen propiedades funcionales y estructurales que mejoran el quehacer del acto quirúrgico.
Cuando conjugamos estos materiales con ligandos específicos, como anticuerpos monoclonales, péptidos u otras moléculas, estas nanopartículas pueden utilizarse para identificar células malignas y microambientes tumorales (como el estroma y vasos tumorales) con alta especificidad y afinidad (11).
Diagnóstico temprano
Una de las principales formas para el diagnóstico temprano de cáncer por medio de la nanotecnología, es la captura de células tumorales en la circulación.
Esto se ha logrado por medio de la identificación de las células tumorales de forma magnética en el torrente sanguíneo de ratones, seguida por una rápida detección fotoacústica (12).
Para mejor la sensibilidad y la especificidad de la detección, se conjugan nanotubos de carbono recubiertos con oro con el ácido fólico y se usan como un segundo medio de contraste para obtener la imagen fotoacústica.
Con ello se logra que las células tumorales se concentren en los vasos sanguíneos “tumorales” del ratón. Este método tiene grandes aplicaciones en cuanto a detección temprana y prevención de metástasis tumorales (13).
Uso de quantum dots en cirugía oncológica
Akerman, et al., (14) conjugaron quantum dots y péptidos con gran afinidad por varios tipos de células tumorales y tejido perivascular, y lograron demostrar el realce y la tipificación fluorescentes de los quantum dots en los vasos y el estroma tumorales, mediante una inyección intravenosa en ratones.
De igual forma, Gao, et al., (15) demostraron que la fluorescencia tumoral era significativamente mayor al utilizar quantum dots conjugados con antígenos específicos, que quantum dots no conjugados. Yu, et al., (16) y Cai, et al., (17) comprobaron esto al conjugar quantum dots con anticuerpos contra alfa-fetoproteína y péptidos RGD (arginina-glicina- ácido aspártico) para la identificación del cáncer de hígado y de gliobastomas, respectivamente, con tipificación exacta de la lesión con estos biotrazadores.
Stroh, et al., (18) demostraron que el uso de quantum dots permitía identificar de una forma segura la masa tumoral gracias al intenso brillo emitido, a longitudes de onda sintonizables y al bajo riesgo de extravasación, en comparación con las tintas orgánicas conjugadas.
En este estudio los autores también usaron diferentes tamaños de quantum dots para mostrar la distribución según el tamaño en varios tumores y evidenciaron que las células de la médula ósea de linaje negativo que se consideran progenitoras de la formación de nuevos vasos endoteliales habían sido marcadas ex vivo con quantum dots y visualizadas in vivo, fluyendo y adhiriéndose a los vasos sanguíneos tumorales después de haber sido suministradas de forma intravenosa.
Más recientemente, Tada, et al., (19) utilizaron quantum dots para estudiar el proceso biológico que involucra el enfoque activo de las nanopartículas, mediante quantum dots marcados con HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) (anticuerpos contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano), para detectar el cáncer de seno en modelos animales.
Por medio de este estudio, los autores pudieron identificar quantum dots individuales que circulaban por el torrente sanguíneo, los cuales se extravasaban dentro del tumor, atravesaban la matriz extracelular, se unían a receptores tumorales y se translocaban dentro de la región perinuclear de las células.
En conclusión, la sensibilidad de los quantum dots acompañada de técnicas de microscopía e imágenes in vivo, están ayudando a obtener un mayor entendimiento de la biología tumoral, a mejorar los esquemas de detección temprana y a orientar nuevos diseños terapéuticos.
Uso de partículas SERS en cirugía oncológica
Tratando de superar el potencial tóxico de los quantum dots, Qian, et al., (20) desarrollaron las nanopartículas SERS, las cuales tienen características especiales que las ponen en ventaja respecto a las anteriores, como:
- baja o nula toxicidad a largo plazo u otros efectos adversos in vivo;
- propiedades ópticas únicas;
- poder ampliar la eficiencia de absorción de la dispersión hasta llegar a absorber moléculas 1014 o 1015 veces, lo que permite la espectroscopia de detección y la identificación de moléculas individuales a temperatura ambiente;
- proveer mayor información espectroscópica;
- su pico de emisión es 20 a 30 veces más estrecho que el pico de emisión de los quantum dots;
- ser 200 veces más brillantes que los quantum dots, en un rango de 650 a 750 nm, y
- poder acceder al tumor de forma activa mediante ligandos o de forma pasiva.
Qian, et al., (20) comprobaron la identificación tumoral y la detección espectroscópica in vivo por medio de experimentación animal, y encontraron una significativa relación entre la emisión de luz en distintos espectros y la localización de márgenes y lesiones tumorales asociadas.
Ganglio linfático centinela
Una de las aplicaciones de la nanotecnología más prometedoras es detectar y visualizar el ganglio linfático centinela por imagen fluorescente infrarroja intraoperatoria, ya que el cirujano se basa en el estado del ganglio centinela para definir el tratamiento.
Frangioni, et al., (21) estudiaron el uso de los quantum dots en un melanoma espontáneo en cerdos pequeños, inyectándolos en los cuatro cuadrantes alrededor del melanoma.
Por medio de imágenes en tiempo real, se identificaron las pulsaciones tumorales en el ganglio linfático centinela y en ganglios linfáticos previamente inyectados; asimismo, se pudieron identificar los ganglios linfáticos centinela en todas las inyecciones y después de la resección el tejido linfoide se confirmó histológicamente el tumor.
Con este procedimiento se observó que la tecnología de los quantum dots tenía un doble papel en este proceso ya que los patólogos pueden usar la fluorescencia para orientar su disección.
Detección de células tumorales residuales
A pesar de la adecuada resección tumoral practicada por el cirujano, el estudio histológico puede revelar pequeños depósitos adyacentes de tumor que no son visibles para el ojo humano y que tampoco son palpables.
La sensibilidad del ojo humano depende de la intensidad de la señal y las características macroscópicas, y se complementa con el tacto; con la implementación de elementos productores de luz visible, la capacidad del ojo para distinguir los detalles aumenta.
El uso de nanopartículas, tales como los quantum dots y las partículas SERS, puede mejorar la sensibilidad del ojo humano. Esto es fundamental ya que, sí las células residuales del tumor pudieran detectarse en la sala de cirugía, la resección quirúrgica sería más exacta.
Esto cobra gran importancia, ya que una completa resección del tumor es el indicador pronóstico más importante para la mayoría de cánceres (11).
Márgenes tumorales
En el cáncer de seno, 20 a 55 % de las pacientes sometidas a mastectomía parcial requieren una segunda intervención quirúrgica por la presencia de márgenes tumorales positivos.
Esto también ocurre en la mayoría de cánceres por la incapacidad del cirujano para distinguir a simple vista entre tejido normal y tumoral.
Weissleder, et al., (22) desarrollaron una nanopartícula denominada Cross-Linked Iron Oxide-Cy5.5 (CLIO-Cy 5.5), útil como agente de contraste en resonancia magnética (RM) y en la sonda óptica de fluorescencia infrarroja.
El CLIO-Cy 5.5 está compuesto de una cubierta nuclear de óxido de hierro supramagnético con dextrán entrecruzado, al cual el fluorocromo Cy5.5 se une de manera covalente.
Este grupo examinó la precisión de la delimitación de los márgenes tumorales de tumores ortoptópicos implantados en un huésped.
Se practicó una RM en ratas con tumores cerebrales después de la administración de este compuesto y se observó una captación tumoral hipointensa en T2, que indicaba la acumulación de nanopartículas; posteriormente, las ratas fueron llevadas a craneotomía y expuestas a varios espectros de luz para la delimitación del margen tumoral y resección del mismo.
Se llevó a cabo un estudio histológico en el tumor resecado, usando la fluorescencia para guiar los márgenes tumorales.
Nanotecnología en cirugía torácica
En el caso particular del cáncer de pulmón, siempre se han considerado como dificultades terapéuticas la prevalencia subclínica de metástasis ganglionares y la anatomía variable del drenaje linfático.
Sin embargo, la supervivencia del paciente se ha logrado prolongar gracias a la linfadenectomía, ya que existe mayor detección ganglionar, al igual que aumento en la remoción de los ganglios que albergan focos ocultos de enfermedades metastásicas (23).
Esto se ha logrado gracias al mapeo in vivo de adenopatías o lesiones con el uso de imágenes de fluorescencia infrarroja (Near Infrared, NIR) que detectan la luz con longitudes de onda en el rango de 900 a 700 nm, por fuera del espectro visible (23).
Algunos sistemas de imágenes ópticas NIR han sido desarrolladas por John Frangioni, del Beth Israel Medical Center Deaconness (24), capaces de superponer fluorescencia NIR en imágenes invisibles y lograr que sean imágenes visibles en tiempo real.
Este sistema de imagen aplicado en el campo operatorio, ha logrado crear una fusión de imagen infrarroja de espectro visible en tiempo real, permitiéndole al cirujano identificar de forma activa y manipular las estructuras positivas de la imagen NIR en el paciente.
Se han diseñado nanopartículas coloides y nanocápsulas de sílice, para convertir la longitud de onda de luz infrarroja en térmica, dando fortaleza a los estudios preclínicos. Al evaluar su eficacia en la ablación del tumor, se ha llegado a identificar el segmento de destrucción térmica celular, específicamente de las células tumorales afectadas.
Además, se han introducido nanopartículas con agentes utilizados en la terapia génica y anticuerpos marcados con quantum dots para caracterizar patrones de localización subcelular.
También, se usan biomarcadores en estudios in vitro, con los cuales las células tumorales que expresan el receptor del factor de crecimiento de mutación epitelial se hacen evidentes.
1 Estudiante, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia
2 Médico, residente de Urología, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia
3 Médico cirujano; profesor instructor, Departamento de Cirugía, Hospital Universitario San Ignacio, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia
Un post perfectamente estructurado y bien documentado sobre las aplicaciones de la nanotecnología en la cirugía oncológica. Sin duda se trata de un gran avance científico que permitirá un diagnóstico mucho más rápido y eficaz de diversas enfermedades, así como también ayudará en el tratamiento de muchos otras.
Gracias por su visita.