Paraganglioma del Órgano de Zuckerkandl

MANUEL CADENA1 , ARTURO VERGARA2 ,
ANGIE OLARTE3 , DIEGO OSPINA-GONZÁLEZ3

Palabras clave: cuerpos paraaórticos; órgano de Zuckerkandl; paraganglioma; feocromocitoma; hipertensión.

Resumen

Los paragangliomas del órgano de Zuckerkandl son un problema clínico infrecuente. Aunque los pacientes presentan síntomas característicos, como hipertensión arterial de difícil manejo, cefalea y palpitaciones, su diagnóstico se debe considerar de exclusión.

En este artículo se hace una revisión de la literatura y se presenta con caso clínico.

Introducción

El término feocromocitoma proviene de las palabras griegas phaios, chromo y cytoma, las cuales significan oscuro, coloreado y tumor, respectivamente (1,2). El feocromocitoma es un tumor originario de las células cromafines de la cresta neural, que puede desarrollarse en la médula suprarrenal o en los ganglios simpáticos de cualquier parte del cuerpo, y que puede producir catecolaminas (3,4).

Las células cromafines son neuronas simpáticas posganglionares localizadas, principalmente, en la médula suprarrenal; sin embargo, también se han encontrado en tejido suprarrenal accesorio, particularmente en el plexo celiaco (16%) (5). Los tumores de las células cromafines extrasuprarrenales reciben el nombre de paragangliomas, y se pueden encontrar como masas intraabdominales, adyacentes a las glándulas suprarrenales –localizadas en el eje paravertebral y paraaórtico– (85%), o como tumores intratorácicos (15%) o cervicales (1%-3%) (3). Los paragangliomas localizados en la médula suprarrenal se denominan feocromocitomas (6,7).

De acuerdo con lo anterior, la Organización Mundial de la Salud (OMS) define como feocromocitoma al “tumor de células cromafines de la médula suprarrenal”, y como “paragangliomas extrasuprarrenales”, a todos los demás tumores relacionados (con una localización y tipo determinados) (8-10). Más del 90% de ellos se originan en la médula suprarrenal mientras que, aproximadamente, 10% son extrasuprarrenales (3). Según se ha descrito, el porcentaje de distribución de los feocromocitomas es el siguiente: 10% son extrasuprarrenales, 10% son familiares, 10% son bilaterales y 10% son malignos (11-14).

Los paragangliomas extrasuprarrenales pueden originarse, hasta en 20% de los casos, en el órgano de Zuckerkandl (3,5). Este órgano fue descrito por Emil Zuckerkandl (1901) como agrupaciones de paraganglios de color café claro, encapsulados y unidos por un istmo a la superficie anterior de la aorta, justo entre el origen de la arteria mesentérica inferior y la bifurcación de las arterias iliacas, y formados por tejido de células cromafines (3,15). Para el 2006, se habían reportado en la literatura unos 135 casos de tumores del órgano de Zuckerkandl (14).

Cabe anotar que los feocromocitomas son tumores raros, con una incidencia anual de 1 a 4 por 1’000.000, de los cuales, 0,5% se presentan con hipertensión, y 4% con una masa de hallazgo incidental o “incidentaloma” (16). El tiempo que transcurre desde el inicio de los síntomas hasta que se hace el diagnóstico es de tres años, aproximadamente; la edad promedio de diagnóstico está entre los 40 y los 50 años, y la incidencia es similar entre hombres y mujeres (13,16). En la mayoría de los casos los tumores son esporádicos, solitarios y de origen suprarrenal (16).

No existen criterios establecidos para definir su carácter maligno; sin embargo, se considera que la invasión capsular, una masa mayor de 5 cm, un peso mayor de 80 g y la recurrencia o presencia de enfermedad metastásica lo indican (1,8,10,17-20). En este último aspecto, los feocromocitomas difieren en gran medida de los paragangliomas: mientras que para los primeros la prevalencia de enfermedad metastásica es de 5%, para los paragangliomas es de 33% en el momento del diagnóstico (1,9,16).

Diagnóstico

La tríada sintomática de taquicardia, diaforesis y cefalea, que se encuentra presente en 40% a 80% de los pacientes, es muy sensible y específica para el diagnóstico (1,10,14,15,20,21). Las manifestaciones clínicas relacionadas con los tumores del tejido cromafín dependen de la secreción de catecolaminas, y su patrón dominante es principalmente la hipertensión, paroxística o sostenida, por niveles elevados de noradrenalina (1,16,20-22).

Otros síntomas menos frecuentes son: palidez, sensación de pánico, náuseas, fiebre, rubor, pérdida de peso (23) y, debido al bloqueo de la liberación de insulina causado por las catecolaminas, también se puede encontrar diabetes mellitus (24).

Los feocromocitomas pueden presentarse como parte de síndromes hereditarios o en forma esporádica (16,25,26). Los feocromocitomas hereditarios se encuentran en el síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (Multiple Endocrine Neoplasia 2, MEN 2), en el síndrome de Hippel-Lindau, en la neurofibromatosis de tipo 1 y en los paragangliomas familiares, entre otros (22,27). Las formas esporádicas se hallan usualmente entre los 40 y los 50 años de edad, mientras que las formas hereditarias a edades más tempranas (1,9,22,28).

Aunque su aparición es rara, dentro del diagnóstico diferencial de un paciente con hipertensión crónica de difícil manejo es indispensable que se tengan en cuenta estas enfermedades (14,16).

El diagnóstico se hace principalmente mediante la clínica y el estudio bioquímico (29). En primer lugar, se tiene la sospecha clínica, que se confirma por medio de la medición de los niveles de las catecolaminas y sus metabolitos en orina de 24 horas que, en caso afirmativo, resultan con excreción aumentada (30,31). El examen más sensible para la evaluación de los pacientes con sospecha de feocromocitoma es la medición de metanefrinas libres en plasma, con una sensibilidad del 99% (22).

Finalmente, la masa puede ser localizada mediante tomografía computadorizada (TC) y resonancia magnética (RM); o con gammagrafía con metayodo bencilguanidina (MIBG) (27,32-35). Las dos primeras permiten una adecuada localización de la masa, ya que aportan una gran resolución espacial; sin embargo, su especificidad es limitada (16,31). La gammagrafía con MIBG es una excelente herramienta para el diagnóstico del feocromocitoma si se tiene en cuenta que esta sustancia se concentra en tejidos simpatoadrenérgicos, especialmente en el tejido cromafín, y que puede ser marcada con isótopos de yodo, que ponen en evidencia la localización del tumor (35).

Entre los agentes utilizados para los estudios de imaginología, la 123I-metayodobencilguanidina (123IMIBG) ha demostrado superioridad respecto a la 131Imetayodobencilguanidina (131I-MIBG) por las siguientes consideraciones: la 131I-metayodobencilguanidina tiene una vida media de 8,2 días, mientras que, para la 123Imetayodobencilguanidina, es tan sólo de 13,2 horas. Además, esta última genera una dosis mayor de rayos gamma que le confieren una mayor especificidad y, por lo tanto, una mejor imagen (35).

Asimismo, se ha encontrado que la sensibilidad y la especificidad de la 131I-MIBG para localizar feocromocitomas suprarrenales es de 77% a 90%; y de 95% a 100% para los extrasuprarrenales; y la de la 123IMIBG es de 83% al 100%, y de 95% a 100%, respectivamente (35). Estudios más recientes demuestran que la sensibilidad y la especificidad de la 123I-MIBG son de 91,5% y 100%, con valor diagnóstico positivo de 100% y valor diagnóstico negativo de 83%.

No obstante, van Der Harst (2006) reportó que este estudio de imaginología tiene una menor sensibilidad para la detección de paragangliomas familiares (MEN2A/2B), bilaterales, metástasis y localización extrasuprarrenal (36). Asimismo, van Der Horst- Schrivers (2006) reportó que la sensibilidad y especificidad para la detección de tumores en la glándula suprarrenal son del 98%, y que la sensibilidad para la detección de tumores extrasuprarrenales y malignidad es de 98% y 79% respectivamente (37). Bhatia (2008) estableció, que con 123I-MIBG la detección de feocromocitomas es de 85% y la de paragangliomas es de 58% (35).

Aunque, en general, la exactitud diagnóstica de la gammagrafía con MIBG es menor en tumores extrasuprarrenales y en paragangliomas malignos; éste continúa siendo el examen de elección en el diagnóstico de feocromocitomas y paragangliomas. Nuevas investigaciones apuntan hacia el uso de tomografías por emisión de positrones con 6-[18F] fluorodopamina, que podrían llegar a remplazar los estudios con MIBG; sin embargo, no han sido concluyentes (35).

Tratamiento

Es importante tener en cuenta que el manejo interdisciplinario es indispensable para el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, en esta revisión se profundiza en los tratamientos prequirúrgico y quirúrgico de elección. El primero tiene como objeto disminuir la morbimortalidad asociada a los altos niveles de catecolaminas a que se expone el paciente durante el procedimiento quirúrgico, al igual que a los riesgos intrínsecos a la intervención; y el segundo, el fin de realizar la resección completa de la masa (22,33).

Para el manejo quirúrgico se puede utilizar la laparoscopia o la cirugía convencional; sin embargo, la elección debe guiarse por la adecuada selección del paciente (16,38-42).

Actualmente, y de acuerdo con estudios recientes, la cirugía por laparoscopia se considera como el método de elección, tanto para los feocromocitomas suprarrenales como para los extrasuprarrenales, pues reduce significativamente la morbilidad, la estancia hospitalaria y la cantidad de analgesia en el periodo posoperatorio, comparativamente con el procedimiento convencional (14,16,33,43-45).

No obstante, aquellos casos en los cuales el tumor es mayor de 6 cm y se encuentra muy adherido a las estructuras adyacentes, como sucede con los paragangliomas extrasuprarrenales retroperitoneales, se prefiere usar la cirugía convencional, y la lumbotomía es el método con mejores resultados (18,33,46,47).

En los casos con metástasis o con bordes quirúrgicos comprometidos, se puede utilizar radioterapia o quimioterapia, pero sólo con intención paliativa (35,47-49).

Presentación de caso

El paciente es un hombre de 38 años de edad que presenta un cuadro clínico de cuatro años de evolución, consistente en episodios súbitos de cefalea global, palpitaciones y diaforesis. Por este motivo, consultó en múltiples ocasiones al servicio de urgencias de diferentes instituciones, donde le encontraron cifras de tensión arterial hasta de 240/160 mm Hg. Fue estudiado por el Servicio de Cardiología; sin embargo, no fue posible establecer la causa del cuadro clínico.

En enero de 2007, presentó una nueva crisis hipertensiva acompañada de dolor precordial, por lo cual se decidió practicar un ecocardiograma de estrés con dobutamina, que debió ser interrumpido por presentar episodio hipertensivo. Por no encontrar hallazgos relevantes, se decidió continuar con el manejo farmacológico.

Debido a la persistencia de las crisis y con base en el diagnóstico de paciente hipertenso crónico de difícil manejo, se decidió hacer un análisis riguroso. En el estudio detallado, se solicitaron niveles de catecolaminas, metanefrinas (tabla 1), gammagrafía con MIBG y RM, que arrojaron resultados concluyentes: se encontró aumento de los niveles de ácido vanilmandélico y una masa paraaórtica izquierda de 58 por 42 mm, situada por debajo del hilio renal. Esto permitió hacer el diagnóstico de paraganglioma del órgano de Zuckerkandl (figura 1).

Por consiguiente, se le practicó resección completa de la masa descrita en abril de 2008 (figura 2). Durante la intervención, el paciente presentó cifras elevadas de tensión arterial (máxima de 253/135 mm Hg), e importante hipovolemia que se manejó con múltiples transfusiones. No obstante, su evolución fue satisfactoria y dos días después desaparecieron los síntomas y se normalizó la tensión arterial.

En agosto de 2008, reaparecieron los síntomas, acompañados de nuevas crisis hipertensivas, por lo cual se decidió determinar los niveles de ácido vanilmandélico (tabla 1) y practicar una TC, en la que se encontró una lesión residual de localización paraaórtica, detrás de los vasos esplénicos y por delante del pedículo renal izquierdo, con un diámetro de 65 mm y necrosis central (figura 3). A partir de este hallazgo se decidió programarlo nuevamente para cirugía. En el periodo posoperatorio, el electrocardiograma presentó inversión de la onda T en dos derivaciones y trastornos en la repolarización, sin síntomas asociados.

1 Médico, cirujano general, FACS, Departamento de Cirugía, Fundación Santa Fe de Bogotá. Bogotá, D.C., Colombia.
2 Médico, cirujano general, Departamento de Cirugía, Fundación Santa Fe de Bogotá. Bogotá, D.C., Colombia.
3 Estudiante, Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Bogotá, D.C., Colombia.

¿Tiene indicaciones el Oncotype DX® para su uso en la práctica clínica y se ha demostrado su validez en algunos estudios clínicos? La respuesta es afirmativa para ambas preguntas. Una vez que se han enviado los bloques de parafina o las laminillas para su análisis, el resultado llega al médico tratante y al patólogo en un plazo no mayor de 10 a 12 días, y los resultados se pueden ver en Internet en unos 8 a 10 días.

El reporte incluye:

– El puntaje de recurrencia,
– El promedio de recurrencia a 10 años, para ese dato,
– El gráfico del riesgo de recurrencia a 10 años, como una función del dato de recurrencia,
– Los valores cuantitativos de los receptores de estrógenos,
– Los valores cuantitativos de los receptores de progesterona y
– La expresión del HER-2, por el método FISH.
– Los datos cuantitativos adicionales sobre los receptores hormonales y el HER-2 son utilizados por algunos patólogos como pruebas de control para sus propios laboratorios.

La prueba ha sido validada por NSABP (40) en sus estudios B-14 y B-20, cuyo objetivo era validar prospectivamente el puntaje de recurrencia como factor de predicción de recidiva a distancia y recidiva local y regional en pacientes positivos para ER y ganglios negativos. Esta información tiene consecuencias biológicas y posibles implicaciones clínicas relativas a las decisiones sobre la terapia local y regional en pacientes con tumores ER positivos y ganglios negativos. Fueron estudios multicéntricos con un ensayo preespecificado de 21 genes, algoritmo, puntos finales y plan de análisis.

Los resultados llevaron a las siguientes conclusiones:

• El puntaje de recurrencia se confirmó como factor predictor de recidiva en las pacientes con ganglios negativos y ER positivos, tratadas con tamoxifeno.
• El desempeño del puntaje de recurrencia supera las medidas estándar (edad, tamaño, grado).
• El 50% de los pacientes son reclasificados por el puntaje de recurrencia cuando se compara con el criterio de National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• El puntaje de recurrencia cuantifica más exactamente el riesgo de recurrencia a distancia que las guías del NCCN (basadas en edad, tamaño y grado del tumor).
• Mostró los beneficios de la quimioterapia para las pacientes con puntaje de recurrencia alto.
• El puntaje de recurrencia puede añadir discriminación sobre el pronóstico que no siempre la ofrecen los factores pronóstico tradicionales.

Edad: el 44% de las pacientes menores de 40 años tienen un puntaje de recurrencia bajo. Es decir, en un número grande de pacientes jóvenes la quimioterapia tiene un beneficio mínimo.

Tamaño del tumor: el 46% de las pacientes con tumores grandes (más de 4 cm) tienen un puntaje de recurrencia bajo. Algunas pacientes con tumores pequeños (menos de 1 cm) tienen un puntaje de recurrencia intermedio o alto.

Grado del tumor: según la evaluación por patólogos locales, aun con tumores mal diferenciados, el 36% de las pacientes tienen un puntaje de recurrencia bajo. Aproximadamente, 20% de tumores pobremente diferenciados aún tienen un puntaje de recurrencia bajo.

¿Qué ocurre en pacientes con 1 a 3 ganglios positivos? La validación por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en su estudio 2197, encontró que a las pacientes con 1 a 3 ganglios positivos y puntaje de recurrencia bajo, les va bien sin quimioterapia (figura 2 y tabla 1) (41).

Otro estudio que validó la utilidad del Oncotype DX® en pacientes con ganglios positivos fue el del South West Oncology Group (SWOG) 8814. En este análisis se incluyeron 357 pacientes posmenopáusicas, positivas para ER y con ganglios positivos: 148 se trataron con sólo tamoxifeno y 219 recibieron tamoxifeno más CAF. El 40% de las pacientes fueron clasificadas de bajo riesgo, el 28% como de riesgo intermedio y el 32% como de alto riesgo.

En las mujeres tratadas sólo con tamoxifeno, el tiempo libre de enfermedad y la supervivencia global fueron peores. Este efecto fue independiente del número de ganglios comprometidos. Entre aquellas con un puntaje de recurrencia bajo, ni el tiempo libre de enfermedad ni la supervivencia global mejoraron con la adición de quimioterapia. El tiempo libre de enfermedad a 10 años fue de 60% en las pacientes tratadas sólo con tamoxifeno y de 64%, en las tratadas con tamoxifeno más quimioterapia.

Entre las pacientes con un puntaje intermedio, el tiempo libre de enfermedad y la supervivencia global mejoraron con la adición de quimioterapia. El tiempo libre de enfermedad a 10 años fue de 49% para el grupo con sólo tamoxifeno y de 63%, para el grupo que recibió tamoxifeno más quimioterapia. En el grupo de puntaje alto, el tiempo libre de enfermedad y la supervivencia global mejoraron significativamente con la adición de quimioterapia. El tiempo libre de enfermedad a 10 años fue de 43% para el grupo tratado con sólo tamoxifeno y de 55%, para el que recibió tamoxifeno más quimioterapia (42).

¿En la práctica esto qué significa? Que las pacientes de bajo riesgo se beneficiarán muy poco con la quimioterapia y, por el contrario, las de riesgo alto son candidatas para recibir quimioterapia porque la posibilidad de recurrencia a 10 años también es muy alta. Para las pacientes de riesgo intermedio, la decisión depende del criterio del médico tratante y allí juegan un papel muy importante los factores tradicionales que antes considerábamos como un paradigma. Unos ejemplos nos darán una idea de la utilidad de Oncotype DX.

Algunos estudios han demostrado que los resultados del Oncotype DX han ayudado a modificar los planes terapéuticos en 30% a 40% de los casos (43,44).

Una vez más, es evidente que el enfoque interdisciplinario en el manejo del cáncer mamario es imperativo. Desde el momento en que el ginecólogo, el cirujano, el internista o el oncólogo sospechan la presencia de cáncer, es preciso aunar los esfuerzos de los diferentes especialistas para brindar a las pacientes los objetivos que se persiguen de producir el mayor número de curas, prolongar la supervivencia al máximo, aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida de las pacientes (45).

Las pruebas genéticas son una ayuda importante para ofrecer una terapia más individualizada a cada paciente, pero todavía existen interrogantes por resolver, tales como las limitaciones por la tecnología necesaria, porque se requiere de unas instalaciones muy sofisticadas para realizar las pruebas, que no están disponibles en todo laboratorio de patología.

Además, debemos familiarizarnos con el reporte e interpretación de los resultados, pues es decisión del médico tratante el ofrecer el manejo óptimo a sus pacientes y, también, hay que considerar la posible aplicación a poblaciones más heterogéneas de carcinoma mamario, a medida que éstas se descubran.

Conflictos de interés: Asesor científico de Amarey Nova Medical, S. A.

Genetic Predictors in Mammary Cancer. Importance of the 21 Gene Test in the Prediction of Recurence Rates and Indication for Chemotherapy

Abstract

Breast cancer is the most frequent cancer in women around the world. In Colombia it is the most common malignancy in women. Although its incidence has increased in the last decades, the mortality has decrease somewhat or remained stable. Despite the progress observed in the surgical management, where the same results were obtained with less surgical mutilating procedures, in the treatment with radiotherapy with less adverse side effects and the advances with chemotherapy, we still lack the ability to predict which patients will recur and which patients will benefit from adjuvant treatments. In the past, we have relied on established paradigms as the size and grade of the tumors, the patient’s age, the presence of hormone receptors and the involvement of the lymph nodes. However, the discovery of different subtypes of breast tumors has shown that breast carcinoma is not a sole entity and that therapy should be individualized, because in some cases we may be under treating while in others we may be treating patients unnecessarily. We present many of the available genetic tests which predict the percentage of recurrence and tell us which patients may or may not benefit from chemotherapy.

Key words: breast neoplasms; genetic testing; chemotherapy, adjuvant; receptors, estrogen; prognosis.

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Correspondencia:

GUILLERMO RAMÍREZ, MD
Correo electrónico: gramirezpinto@gmail.com
Bogotá, Colombia

1 Profesor emérito de Medicina, Universidad de Wisconsin, Estados Unidos; director científico, Centro de Investigaciones Oncológicas, CIOSAD, Bogotá.