Clasificación patológica de los tumores Neuroendocrinos

Los tumores neuroendocrinos de páncreas se clasifican, en primer lugar, como funcionales o no funcionales, según los síntomas relacionados con la secreción hormonal tumoral. Generalmente,  los que están bien diferenciados, muestran producción hormonal y se asocian con síndromes hormonales reconocidos (insulinoma, gastrinoma, etc.); aquellos pobremente diferenciados raramente se asocian con secreción hormonal.

En las últimas dos décadas, su clasificación histopatológica ha tenido varios cambios relacionados con la comprensión de la enfermedad. En el 2000, se incluía el estadio tumoral (TNM) del American Joint Committee on Cáncer (AJCC) y la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la cual comprendía tres categorías: carcinoma bien diferenciado con un comportamiento benigno o incierto, carcinoma bien diferenciado con características malignas y carcinoma pobremente diferenciado.

Esta clasificación se actualizó en el 2010, teniendo en cuenta que las características patológicas usadas no se correlacionaban adecuadamente con el pronóstico y el comportamiento biológico de los tumores y, por ende, era imperfecto para determinar el mejor tratamiento 13. Asimismo, se observó que las características histológicas del tumor influían aún más en estos factores. Por este motivo, se decidió dar mayor importancia al grado histológico del tumor y se incluyó en la clasificación el conteo mitótico y el índice de proliferación celular determinado con el marcador Ki-67. Es indispensable corroborar el fenotipo tumoral con estudios de inmunohistoquímica de cromogranina, sinaptofisina o ambas.

Se establecieron tres categorías histológicas según la característica evaluada, el recuento mitótico o el índice de Ki-67, con mayor valor. Por ejemplo, si un tumor neuroendocrino de páncreas es bien diferenciado, con un conteo mitótico menor de 2 y un índice Ki-67 de 2 %, se considera de grado 1; pero si el mismo tumor presenta un índice Ki-67 de 25 %, se considera un carcinoma neuroendocrino de grado 3, lo cual cambia el pronóstico 14.

No obstante, esta clasificación está siendo modificada, en especial, por el conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes a la tumorogénesis neuroendocrina pancreática. En la mayoría de tumores neuroendocrinos bien diferenciados, se identifican alteraciones en la remodelación de la cromatina por la vía PI3KAKT- mTOR y, en los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados, las mutaciones  en TP53 y RB pueden contribuir a su desarrollo y ayudan a diferenciarlos 15. Probablemente, estos mecanismos expliquen la discordancia, entre el índice Ki-67, el conteo mitótico y el pronóstico en años de supervivencia, observada en múltiples estudios 14.

Por lo anterior, los últimos estudios plantean la necesidad de establecer dos tipos de grado 3: uno bien diferenciado con Ki-67 alto y otro pobremente diferenciado, basado en la morfología y en los cambios moleculares. Estos tumores neuroendocrinos de grado 3 tienen morfología bien diferenciada con un patrón de crecimiento organoide, no expansivo, ausencia de necrosis geográfica y sin estroma desmoplásico 14,16,17.

En 2017, la OMS actualizó la clasificación histológica de los tumores neuroendocrinos de páncreas de la siguiente manera 18:

• Tumores neuroendocrinos bien diferenciados ºº Grado 1: tumor bien diferenciado, índice Ki-67 menor de 3 % e índice mitótico menor de 2 por 10 campos de mayor aumento ºº Grado 2: tumor bien diferenciado, índice Ki-67 de 3 a 20 % e índice mitótico de 2 a 20 por 10 campos de mayor aumento ºº Grado 3: tumor bien diferenciado, índice Ki-67 mayor de 20 % e índice mitótico mayor de 20 por 10 campos de mayor aumento
• Tumor neuroendocrino pobremente diferenciado ºº Carcinoma neuroendocrino de grado 3: tumor mal diferenciado de célula pequeña o célula grande, índice Ki-67 mayor de 20 % e índice mitótico mayor de 20 por 10 campos de mayor aumento
• Neoplasia mixta neuroendocrina y no neuroendocrina

Rendimiento del índice Ki-67 en tumores neuroendocrinos de páncreas: el índice Ki-67 es un requisito para la clasificación y, junto con el conteo mitótico, son los factores pronósticos más fiables en la actualidad para los tumores neuroendocrinos de páncreas. Se basa en el conteo de, al menos, 500 células en las áreas de mayor proliferación o “puntos calientes” (hot spots); sin embargo, el método para su cuantificación sigue siendo materia de gran debate. En la actualidad, se recomienda hacer un conteo manual con imágenes impresas, evitando hacerlo a simple vista. Este método es el más sencillo, reproducible, preciso y económico 19. En la figura 1 se muestra la patología de un tumor neuroendocrino de páncreas de grado 1 dado por el grado de diferenciación e índice Ki-67.

El índice de proliferación celular Ki-67 mayor de 55 % predice una mejor respuesta a la quimioterapia basada en cisplatino, mientras que, con uno menor de 55%, hay mayor supervivencia con pobre respuesta a la quimioterapia 13,14.

Estadificación TNM: se ha propuesto la modificación de este sistema de evaluación de carga tumoral, basándose en las curvas de supervivencia y en la importancia de subclasificar la estadificación ganglionar. En la última clasificación de 2016 propuesta por la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS), se modifican los grupos pronósticos de estadio tumoral y se adoptan los propuestos por la American Joint Committee on Cancer (AJCC), pero se mantienen los criterios para determinar el estadio del tumor primario, de los ganglios linfáticos y de las metástasis 20.