Mantenimiento del Potencial Donante con Muerte Cerebral

Cambios del Sistema Nervioso Central

La muerte cerebral se asocia con una cascada característica de cambios fisiológicos, que conducen a importantes cambios hormonales, inflamatorios y hemodinámicos. Cambios Hormonales La isquemia hipofisiaria lleva a una disminución de los niveles plasmáticos de las hormonas pituitarias. En los estudios de Chen, et al. 41, realizados en animales, se documenta que los niveles de vasopresina (ADH) son indetectables a las seis horas después del diagnóstico de muerte cerebral, mientras que la corticotropina (ACTH) y la hormona tirotropina (TSH) permanecen constantes por más de 16 horas; la triyodotiroxina (T3) disminuye en más del 50 % en la primera hora y es indetectable nueve horas después de la muerte cerebral.

La deficiencia de hormonas pituitarias, especialmente el hipotiroidismo, se asocia con agotamiento de la energía miocárdica, cambio a metabolismo anaerobio y reducción de la función cardíaca 42.

En un estudio en humanos, Salim, et al. 43, observaron una mejoría significativa en los perfiles hemodinámicos de los pacientes con muerte cerebral tratados con T3, cortisol e insulina. Además, Rosendale, et al. 44, demostraron una reducción significativa en la terapia vasopresora después de la administración de tetrayodotironina (T4). Desde entonces, múltiples investigadores han reportado los efectos cardiovasculares de la reanimación hormonal; por ejemplo, con la terapia hormonal, Novitzky, et al. 45, evidenciaron mejoría del perfil hemodinámico con reducción de la necesidad de vasopresores y mayor probabilidad de que el órgano sea apto para el trasplante.

Se ha evidenciado que el tratamiento con una combinación de hormonas que incluya T3, lograría revertir la disfunción cardiaca después de la muerte cerebral y podría ser capaz de restaurar el metabolismo aerobio 45. Estas observaciones han dado lugar a un mayor interés en la aplicación clínica del reemplazo de la hormona tiroidea, con el objetivo de promover la estabilidad hemodinámica y mejorar la función cardíaca 46.

La terapia de reemplazo hormonal se debe considerar en pacientes con inestabilidad hemodinámica y en donantes cardiacos con una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) menor de 45 %. Se recomienda la T3, ya que tiene un inicio de acción más rápido en comparación con la T4 y es menos sensible a factores exógenos que interfieren en la conversión de T4 a T3. No obstante, tanto T3 como T4 son aceptables para la terapia de reemplazo hormonal.

En varios estudios, Novitzky, et al. 47, han demostrado que la terapia con T3 o T4 se asocia con un mayor número de órganos trasplantados, sin que generen efectos perjudiciales en la supervivencia del injerto después del trasplante. En uno de estos estudios 48, se evaluó de forma retrospectiva la información sobre la terapia de reemplazo hormonal en 63.593 donantes a quienes se les administró T3 o T4 y se encontró que el porcentaje de todos los órganos procurados, excepto el de hígado, fue mayor cuando se administraron dichas hormonas.

Un protocolo comúnmente utilizado es el de administrar un bolo de 20 μg de T4 intravenoso, seguido de infusión continua a 10 μg/hora, o administrar un bolo de 4,0 μg de T3 intravenoso, seguido de una infusión continua a 3 μg/hora 34.

Además, en los pacientes con muerte cerebral y debido al daño a las estructuras de la hipófisis posterior, el hipotálamo, los núcleos supraópticos y los núcleos paraventriculares, se genera reducción precoz de la vasopresina y se desarrolla diabetes insípida hasta en 80 % de los casos 46,49 (tabla 3). La falta de vasopresina impide que el túbulo renal reabsorba agua libre, lo cual genera poliuria con volúmenes de orina tan grandes como 500 ml/hora. Esto puede llevar a perpetuar una situación de hipovolemia, hipotensión, hiponatremia y otras alteraciones hidroelectrolíticas 2,50.

La vasopresina ejerce varios efectos terapéuticos vinculando a tres receptores de vasopresina acoplados a la proteína G: los receptores V1 en el músculo liso vascular median el efecto vasopresor, al inducir la contracción del músculo liso vascular; los receptores V2 en la membrana basolateral de la nefrona del túbulo colector, controlan las acuaporinas y promueven un efecto antidiurético; y el receptor V3, expresado en la glándula pituitaria anterior, se une para ejercer sinergismo con la tiroliberina (TRH) en la regulación y la producción de corticotropina 34.

En estudios clínicos, Chen, et al. 51, y Pennefather, et al. 52, han demostrado que la administración de vasopresina se asocia con mejoría de la presión arterial y reduce la necesidad de vasopresores e inotrópicos. El esquema ideal de dosificación de la vasopresina para posibles donantes de órganos no se ha establecido claramente. Holmes, et al. 53, han sugerido que la velocidad de infusión en otros tipos de choque por vasodilatación (por ejemplo, el choque séptico) debe limitarse a un máximo de 0,03 a 0,04 UI/minuto, debido a que dosis más altas pueden estar asociadas con efectos cardiacos adversos 53. Sin embargo, en un estudio prospectivo de Torgersen, et al. 54, se sugiere que una tasa de infusión mucho mayor (0,067 UI/minuto) es más eficaz en el restablecimiento de la estabilidad hemodinámica en el choque por vasodilatación.

La desmopresina es un análogo de la vasopresina con una afinidad significativamente mayor por el receptor V2 que por V1. Por lo tanto, este es el fármaco de elección en el tratamiento de la diabetes insípida sin hipotensión, ya que su actividad primaria es el efecto antidiurético y su reacción vasopresora es mínima 55.

En la práctica, se administra una dosis inicial de 1 a 4 μg, se vigila la osmolalidad urinaria, el gasto urinario (con meta de menos de 4 ml/kg/hora) y la concentración sérica de sodio, con el fin de vigilar la reacción al fármaco, y evitar la retención de líquidos y la hiponatremia (tabla 4). Al mejorar el gasto urinario, se recomienda administrar una dosis adicional de des-mopresina; normalmente, se requieren 1 a 2 μg intravenosos cada seis horas. La desmopresina aumenta las concentraciones de factores procoagulantes (factor VIII y de von Willebrand), por lo cual también se ha utilizado como agente hemostático; la dosis recomendada para inducir efectos procoagulantes es significativamente mayor (0,3 μg/kg) 56.

Cambios inflamatorios

Después de la lesión inicial, se genera una reacción inflamatoria sistémica. En esta, hay inflamación del sistema nervioso central como reacción a la lesión neural e inflamación de los órganos debida a la formación de radicales libres durante la tormenta autonómica que se genera como consecuencia de la muerte cerebral 57.

McKeating, et al. 58, demostraron que hay aumento de la interleucina 6 (IL-6) en humanos después de una hemorragia subaracnoidea o un trauma craneoencefálico. La IL-6 es una citocina proinflamatoria y su aumento se asocia con malos resultados en los pacientes.

Stangl, et al. 59, observaron diferencias en los niveles sanguíneos de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-8 y TNF-α) en donantes con muerte cerebral, en comparación con donantes vivos. Se ha observado que esta elevación persiste, incluso después de la extracción de órganos, lo que sugiere que los niveles de citocinas inflamatorias son mayores en los donantes con muerte cerebral en comparación con los donantes vivos. Lo anterior tiene gran relevancia, ya que se ha demostrado que este estado proinflamatorio puede afectar negativamente la función del injerto tras el trasplante de corazón, pulmón o hígado.

Debido al cese del funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales, existe una insuficiencia esteroidea absoluta. El tratamiento del donante con altas dosis de corticosteroides para reducir la inflamación inducida por la muerte cerebral, puede mejorar la calidad de los órganos de los donantes y, por lo tanto, la función del injerto después del trasplante. Follette, et al. 60, reportaron que el uso de corticosteroides mejora la oxigenación del pulmón (mayores relaciones PaO2/FiO2) y la función cardiaca después del trasplante, y atenúa los efectos proinflamatorios.

Otros autores han informado que el tratamiento con corticosteroides previo a la donación de órganos, ya sea solo o en combinación (con vasopresina o desmopresina y hormona tiroidea), puede tener efectos benéficos sobre la función del injerto después del trasplante renal o cardíaco. Además, McElhinney, et al. 61, demostraron que el tratamiento con metilprednisolona es un factor predictor de trasplante pulmonar exitoso.

Se recomienda la administración de dosis altas de corticosteroides (metilprednisolona intravenosa: 1,000 mg, 15 mg/kg o 250 mg seguidos de infusión a 100 mg/hora). Este tratamiento podría reducir el potencial daño que genera la cascada inflamatoria sobre la fun-ción de los órganos después de la muerte cerebral. Lo ideal sería administrarlo después de que la sangre haya sido recolectada para la tipificación de tejidos, ya que tiene el potencial de suprimir la expresión del antígeno leucocitario humano (HLA) 34.

Hipotermia

La disfunción hipotalámica también produce pérdida del control de la temperatura e hipotermia. El centro de regulación térmica se encuentra localizado en grupos neuronales del núcleo preóptico del hipotálamo anterior. Este recibe información de receptores térmicos cutáneos y de grandes vasos, de las vísceras y de la médula espinal, además de la temperatura de la sangre que perfunde el hipotálamo.

La hipotermia puede producir arritmias, coagulopatía y disfunción cardiaca, y dificultar el diagnóstico de muerte cerebral. La hipotermia es más fácil de prevenir que de tratar, por lo que se recomienda el uso de líquidos tibios, humidificación activa de la vía aérea y equipos de calentamiento corporal.

Hiperglucemia

La hiperglucemia es frecuente y multifactorial; es secundaria al estrés, al aumento de los niveles de hormonas contrarreguladoras, al uso concomitante de esteroides, a cambios en el metabolismo de carbohidratos, a infusión de soluciones de glucosa y a la resistencia periférica a la insulina.

Blasi-Ibáñez, et al. 62, demostraron la asociación entre hiperglucemia y disfunción renal posterior al trasplante. La hiperglucemia (>180 mg/dl) en el potencial donante con muerte cerebral debe ser reconocida y tratada con insulina, preferentemente por vía intravenosa, ya que su absorción por otras vías es variable y de difícil control.

Los niveles meta de glucosa en pacientes críticamente enfermos son controversiales. La mayoría de las unidades de cuidados intensivos han adoptado protocolos empíri¬cos con niveles de glucosa meta menores de 180 mg/dl, lo que parece ser apropiado también para los pacientes con muerte cerebral 63.

Cambios Hemodinámicos

La muerte cerebral se caracteriza por dos fases hemodinámicas. Inicialmente, existe una descarga masiva de catecolaminas, lo que conlleva un aumento de la presión arterial acompañada por varios trastornos a nivel cardiovascular. La segunda fase corresponde a una reducción acentuada de la reacción simpática, lo que, a su vez, produce un deterioro del estado inotrópico y cronotrópico, que disminuye el gasto cardiaco.

La disminución de la resistencia vascular periférica adicional a la deshidratación secundaria producida por la restricción hídrica y a la poliuria por déficit de vaso¬presina o por hiperglucemia, da lugar a hipovolemia e hipotensión 64.

Dentro del manejo del donante potencial, uno de los objetivos más importantes es lograr una estabilidad cardiocirculatoria que garantice la correcta perfusión de los órganos. Las metas generales en el cuidado del donante potencial son el mantenimiento de la euvolemia y la óptima presión de perfusión (presión arterial media ≥60-70 mm Hg) 65, gasto urinario entre 1 y 3 ml/kg/hora 66,67 y una fracción de eyección ventricular izquierda de, al menos, 45 %, con la menor cantidad de vasopresores posible 68.

Las recomendaciones para el manejo son 34:

• Técnicas invasivas de monitorización
• Inserción de un catéter venoso central, de un Swan- Ganz o de ambos;
• Colocación de un catéter arterial
• Reanimación con líquidos intravenosos, idealmente cristaloides (solución salina al 0,9 % o lactato de Ringer)
• La transfusión de gran cantidad de hemoderivados o infusión de cristaloides, coloides o ambos, puede generar hemodilución y producir falsos negativos en las muestras del donante.
• Ver la tabla 5 para comprobar si hay hemodilución.
• Infusión de vasoactivos en ausencia de reacción a los líquidos intravenosos
• La vasopresina es la alternativa de primera línea por su efecto vasopresor y antidiurético.
• La norepinefrina, la fenilefrina y otros fármacos vasoactivos pueden considerarse en casos de choque grave.
• Si las metas hemodinámicas no se logran o si la fracción de eyección ventricular izquierda permanece por debajo del 45 %, se recomienda utilizar la terapia de reemplazo hormonal.

Cambios pulmonares

El aumento de la presión intracraneal después de la pérdida irreversible de la función cerebral puede conducir a una lesión pulmonar inducida neurogénicamente, como resultado de la liberación de citocinas proinflamatorias. Además, como resultado de trastornos de permeabilidad capilares, puede ocurrir una extravasación capilar grave que podría condicionar edema pulmonar y déficit del volumen intravascular.

Solo 15 a 30 % de los pulmones donados se pueden mantener y trasplantar con éxito. La introducción de protocolos de asistencia respiratoria protectora ha aumentado esta tasa a 25 a 54 % de trasplantes exitosos de pulmón 18.

Muchos intensivistas involucrados en el trasplante de pulmón prefieren la asistencia respiratoria protectora, conocida como asistencia respiratoria de bajo volumen corriente, debido a los beneficios observados entre los pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda 34. En la tabla 6 se exponen las principales recomendaciones de la asistencia respiratoria protectora.

El efecto de la asistencia respiratoria protectora en el número de pulmones elegibles para trasplante se evaluó en un estudio multicéntrico 69. Los potenciales donantes fueron asignados aleatoriamente a asistencia respiratoria convencional (volumen corriente de 10 a 12 ml/kg de peso corporal y presión positiva al final de la espiración (PEEP) de 3 a 5 cm de H2O) o asistencia respiratoria protectora (volumen corriente de 6 a 8 ml/kg de peso corporal y PEEP de 8 a 10 cm de H2O) durante un período de observación de seis horas. En ambos grupos, se ajustó la frecuencia respiratoria para obtener una PaCO2 de 40 a 45 mm Hg. Treinta y dos pacientes (54 %) en el grupo con asistencia respiratoria convencional y 56 (95 %) en el grupo de asistencia respiratoria protecto donantes de pulmón. Las tasas de supervivencia a los seis meses de los receptores de trasplante de pulmón no difirieron entre los dos grupos. Consecuentemente, si el estado hemodinámico y el acidobásico lo permiten, una estrategia de asistencia respiratoria de bajo volumen corriente para potenciales donantes de pulmón podría aumentar la proporción de pulmones aceptados para trasplante.

Los criterios estándar para la donación de pulmón estipulan que los donantes deben tener una relación PaO2/FiO2 de más de 300 mm Hg, es decir, una PaO2 mayor de 300 mm Hg con 100 % de FiO2 y PEEP de 5 cm de H2O 34. No obstante, aunque en la mayoría de los centros se respete este umbral para la selección de los donantes, existe una experiencia limitada y contradictoria de aquellos donantes en los que no se respeta esta norma.

En un estudio retrospectivo de Thabut, et al. 70, se observó que los donantes con una relación PaO2/FiO2 menor de 350 mm Hg tenían un aumento importante del riesgo de muerte. En contraste, Luckraz, et al. 71, revisaron retrospectivamente 362 pares de donantes y receptores por un periodo de 17 años, y no encontraron diferencias en la supervivencia al año y a los cinco años en los receptores de donantes con PaO2/FiO2 menor de 300 mm Hg, en comparación con aquellos receptores de donantes con PaO2/FiO2 mayor de 300 mm Hg.

Cambios Hepáticos

Respecto a los cambios en el hígado, es importante tener en cuenta los factores que se han asociado con resultados adversos después del trasplante hepático; algunos de estos son edad avanzada, esteatosis hepática, tiempo prolongado de isquemia en frío, incompatibilidad ABO e inestabilidad hemodinámica del donante 72,73.

Los períodos de hipotensión en el donante con muerte cerebral se han asociado con reducción de la función del injerto hepático y aumento de la estancia hospitalaria del receptor, en estudios retrospectivos 74,75. Además, el uso de altas dosis de vasopresores en el potencial donante hepático predisponen a lesión hepática isquémica; no obstante, su administración no contraindica el uso del órgano para trasplante 18,76,77.

Cambios de Electrolitos y Función Renal

Como consecuencia de las alteraciones cardiovasculares y endocrinas generadas por la muerte cerebral, acompañadas de la reanimación exhaustiva con líquidos intravenosos para mantener la presión arterial media, es frecuente observar alteraciones del equilibrio electrolítico en el donante y cambios dinámicos en la excreción renal que están estrechamente relacionados.

Después de la muerte cerebral, las alteraciones en otros sistemas pueden tener repercusión sobre la función renal y el equilibrio electrolítico del donante y causar su exclusión como donante potencial o generar problemas posteriores en los receptores.

El déficit de secreción de vasopresina genera poliuria, la cual, de no ser manejada apropiadamente, puede desencadenar hipotensión, falla renal aguda e hipernatremia. Los estudios de Kazemeyni, et al. 78, y Kwiatkowska, et al. 79, han demostrado que la hipernatremia y el incremento en la osmolaridad plasmática de los donantes puede influir a largo plazo sobre los niveles séricos de creatinina de los receptores renales.

En ausencia de hipernatremia, se recomienda realizar la reposición hídrica con solución salina al 0,9 % o lactato de Ringer, prefiriéndose este último por evitar la acidosis hiperclorémica 80. En presencia de hipernatremia, se recomiendan las soluciones medio isotónicas con bi-carbonato o sin él o, incluso, la dextrosa al 5 % en agua destilada. La meta es tener valores de sodio inferiores a 150 mmol/L en presencia de diabetes insípida y niveles entre 135 y 145 mmol/L en su ausencia 18.

En cuanto al potasio, su alteración es menos frecuente; la recomendación es mantener los niveles entre 3,5 y 5 mmol/L 18.

El uso de coloides sintéticos no se recomienda de manera regular en el mantenimiento de los donantes con muerte cerebral, debido a su asociación con daño en la células epiteliales renales y posterior disfunción temprana del injerto en los riñones trasplantados 81.

Donantes de criterios extendidos en trasplante hepático y renal

En la última década, la utilización de órganos de donantes mayores y de otros donantes con alteraciones fisiológicas, se ha convertido en una práctica común, con la que se han logrado resultados satisfactorios 6,82. El concepto de “donantes con criterios extendidos” (Extended Criteria Donors, ECD) agrupa un conjunto de donantes cadavéricos que representan un mayor riesgo de disfunción primaria y fracaso del injerto, en comparación con los receptores de donantes con criterios estándar 83-85.

La problemática del aumento de pacientes en listas de espera de trasplantes ha orientado los esfuerzos hacia los donantes de órganos con criterios extendidos, ya que estos no representan ningún esfuerzo mayor en el mantenimiento del donante y, por el contrario, pueden ayudar a disminuir el número de pacientes en lista de espera.

En un estudio retrospectivo de casos y controles entre donantes de riñón con muerte cerebral y con falla renal aguda, y donantes con muerte cerebral sin falla renal aguda, se encontró que, en el seguimiento a un año, los receptores de donantes con muerte cerebral y con falla renal aguda no tenían diferencia en los niveles basales de creatinina sérica y proteinuria con respecto a los donantes sin falla renal aguda 86.

En estos casos, es necesario que los donantes con criterios extendidos cumplan con los criterios establecidos y, además, se haga una biopsia del injerto, la cual aporta información sobre el pronóstico y ayuda a tomar decisiones clínicas sobre la viabilidad del órgano, antes del implante en el receptor (índice de Remuzzi para riñón) 85 (tabla 7).

Discusión

Colombia es un país con bajos índices de donación y altas necesidades de trasplantes, con una lista de espera que cada año aumenta exponencialmente. Se han realizado esfuerzos para tratar de suplir esta necesidad, como fue la creación de la Red de Donación y Trasplantes de Órganos y Tejidos por el Ministerio de la Protección Social. Además, en los últimos años ha habido un aumento de las IPS que practican trasplantes y una mayor sensibilización del tema por parte de la población general. No obstante, aún contamos con barreras sociales y culturales que impiden la donación.

Por otra parte, el manejo de los donantes de órganos con muerte cerebral sigue siendo crítico y la falta de un soporte fisiológico adecuado se ha considerado la causa del 25 % de las fallas en la obtención de órganos 87. Se ha demostrado que la estandarización del manejo del paciente crítico con muerte cerebral puede ayudar a mejorar la inconsistencia de la gestión de los donantes y, a su vez, puede aumentar el número y la calidad de los órganos adquiridos y trasplantados 10.

En esta revisión, se exponen las recomendaciones internacionales del manejo del potencial donante con muerte cerebral, las cuales esperamos se puedan adoptar en los protocolos institucionales para optimizar su manejo en Colombia y, así, aumentar el número de trasplantes y suplir las necesidades de los pacientes (tabla 8).

En la figura 6 se exponen nuestras recomendaciones finales, las cuales sugerimos tener en cuenta en todo el proceso de donación, desde el momento de la alerta del potencial donante, hasta la cirugía para obtener los órganos y tejidos.

Current Management Of Potential Organ And Tissue Donors In Brain Death: Management Guideline And Literature Review

Abstract

In many cases organ transplantation is the only therapeutic option for patients with terminal essential organ diseases; however, there is an imbalance between the number of organs available and the number of potential receptors for transplants worldwide.

Patients with brain death are the main source of organs for transplantation. Promoting early recognition of measures that prevent damage of organs in brain death organ donors is essential for appropriate clinical management. In this framework, it is known that aggressive clinical management of those potential organ donors using standardized protocols are associated with a greater number of transplanted organs and the reduction of the loss of potential donors by cardiac arrest.

Colombia is a country with low donation rates and high transplant needs, with a waiting list that increases exponentially each year. In this review we present the international recommendations of potential organ donors management, which we hope can be adopted in institutional protocols to optimize the management of potential donors in Colombia, thus increasing transplants and meeting the needs of the patients.

Key words: Transplantation; organ transplantation; donor selection; tissue and organ procurement; brain death.

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Correspondencia: Gabriel J. Echeverri, MD
Correo electrónico: gjecheverri@icesi.edu.co;
gjecheverri@hotmail.com
Cali, Colombia.