Quimioprevención en Cáncer de Seno

Desde el siglo pasado y gracias a la investigación sobre la historia natural de la enfermedad se ha implicado a los estrógenos en la carcinogénesis de esta entidad, asimismo una gran parte de su terapia recae en el uso de medicamentos hormonales. A mediados de los años ochenta se evidenció que la manipulación hormonal en el manejo del cáncer de seno podría tener efectos preventivos sobre la enfermedad, desde entonces y más en la década de los noventa comienzan a realizarse trabajos de investigación con tamoxifeno para demostrar esta hipótesis y el beneficio adicional con esta terapia (97).

Recientemente con los resultados de adyuvancia con IA, se demuestra en los cuatro grandes estudios (ATAC, MA 17, BIG-FEMTA e IES) una disminución en la incidencia de cáncer de seno contralateral, lo cual los hace potencialmente útiles en quimioprevención.

El estudio del Royal Marsden reclutó 2.471 mujeres entre los 30 y 70 años de edad con historia familiar de cáncer de seno y sin historia de episodios trombóticos, aleatorizadas para recibir placebo o tamoxifeno (101). El estudio no demostró diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la reducción de cáncer de seno. Se le critica al estudio la muestra muy pequeña y que más del 25% de las mujeres consumieron estrógenos exógenos durante el estudio, además un gran porcentaje de las pacientes que tenían historia familiar de cáncer de seno presentaban mutación del gen BRCA 1 y BRCA 2; se conoce que el cáncer que se desarrolla en estas pacientes en su gran mayoría no expresa receptores hormonales por lo que en estas paciente el tamoxifeno no es efectivo.

El Italian Tamoxifeno Prevention Trial aleatorizó a tamoxifeno frente a placebo 5.408 mujeres con riesgo bajo o normal para desarrollar cáncer de seno entre las edades de 35 a 70 años y que tenían antecedente de histerectomía previa. Con un seguimiento de 46 meses no hubo diferencia en la presentación de cáncer de seno en los dos grupos (100).

En el grupo de mujeres que había recibido terapia de reemplazo hormonal hubo una disminución del cáncer de seno estadísticamente significativo; se le objeta al trabajo el poco poder estadístico en cuanto al efecto benéfico que produjo el tamoxifeno y la inclusión de pacientes sin riesgo elevado de cáncer de seno.

El International Breast Cancer Intervention Study (IBIS 1) aleatorizó 7.152 mujeres con riesgo elevado de cáncer de seno abriendo dos brazos, uno con tamoxifeno 20 mg al día y el otro con placebo durante cinco años con un seguimiento de 50 meses; mostró una reducción de 32% en la aparición del cáncer de seno pero únicamente en pacientes con cánceres receptores hormonales positivos (102).

El NSABP P1 se desarrolló entre 1992 y 1997 y es el trabajo de investigación más grande de los realizados en la prevención de cáncer de seno; es un trabajo aleatorizado doble ciego que reclutó 13.388 mujeres con riesgo alto para desarrollar cáncer de seno.

Este protocolo se realizó durante casi cinco años aleatorizando un brazo a tamoxifeno 20 mg al día y otro a placebo. Las pacientes incluidas eran mujeres de 60 años o más, o en edades entre los 35 y 59 años que tenían riesgo mayor de 1,66 por el modelo de gail, o que tenían historia de carcinoma lobulillar in situ. Con un seguimiento de 54,6 meses se demostró una reducción de 50% de carcinoma ductal in situ y 49% de carcinoma ductal infiltrante con respecto al grupo placebo (98, 104).

Raloxifeno en la Prevención del Cáncer de Seno

El raloxifeno es uno de los medicamentos desarrollados para la prevención y manejo de la osteoporosis; posteriormente se descubrió su efecto en la prevención del cáncer de seno. Tiene ventajas sobre el tamoxifeno, ya que posee efecto antagonista sobre el útero por lo que no incrementa el riesgo de cáncer de endometrio (103).

El estudio MULTIPLE OUTCOMES OF RALOXIFENO EVALUATION (MORE) fue un estudio diseñado para evaluar el efecto del raloxifeno sobre la osteoporosis; reclutó 7.605 pacientes posmenopáusicas con osteoporosis y sin historia de cáncer de seno. Las pacientes fueron aleatorizadas para recibir 60 mg al día de raloxifeno, 120 mg al día de raloxifeno o placebo; luego de un seguimiento de cuatro años se observó una reducción de 62% en la incidencia del cáncer de seno en el grupo del raloxifeno y la incidencia de tumores con receptores hormonales negativos no se modificó (99). No hubo incremento en el cáncer de endometrio pero sí en los episodios tromboembólicos. Este estudio fue la base para la realización del estudio STAR (103, 105).

El estudio STAR (Study of tamoxifeno and raloxifeno) compara directamente el raloxifeno y el tamoxifeno para la prevención del cáncer de seno; inició en diciembre de 2001 y aleatoriza más de 19.000 mujeres con riesgo elevado de sufrir cáncer de seno. Tiene dos brazos uno para raloxifeno y otro para tamoxifeno; los resultados estaban previstos para el año 2008 (106), pero se lanzan los primeros resultados en el Congreso ASCO 2006 y se publican en JAMA recientemente (140).

Los resultados preliminares muestran que tanto el tamoxifeno como el raloxifeno previenen en 50% la aparición de cáncer de seno, con menos efectos sobre el endometrio y aparición de cataratas en el grupo de raloxifeno. En el estudio sólo se incluyen pacientes posmenopáusicas y plantea una nueva alternativa al tamoxifeno en quimioprevención.

Otros Métodos de Prevención Hormonal

Los IA aunque no hay estudios randomizados con inhibidores para la prevención del cáncer de seno hay varios estudios propuestos. Como con el tamoxifeno, los estudios de adyuvancia de anastrazol, letrozol y exemestano pueden proveer información con respecto a la reducción del cáncer contralateral. En el estudio de anastrazol, tamoxifeno solo y combinado (ATAC) los análisis interinos mostraron que el anastrazol reducía el cáncer de seno contralateral en mayor grado que el tamoxifeno. Esta evidencia de mejoría en la prevención secundaria con anastrazol es promisoria, pero el uso de inhibidores para la prevención primaria en mujeres posmenopáusicas solamente puede ser aclarado con estudios clínicos controlados (109).

Con los estudios con letrozol y exemestano los resultados fueron similares, disminuyendo el riesgo relativo de desarrollar un carcinoma mamario en cerca de 75%. El estudio IBIS-2 está en progreso y se inició para evaluar la quimioprevención con IA en mujeres posmenopáusicas de alto riesgo, randomizas anastrazol y placebo, los resultados están pendientes (102).

Hay otros estudios en curso como el APRES, MAP 2 y MAP 3 que aleatorizan pacientes de alto riesgo a exemestano frente a placebo y están en curso todavía (141). Igualmente se estaban llevando estudios inhibidores de Cox 2 en conjunto con exemestano, pero el brazo con los inhibidores de Cox 2 se suspendió temporalmente debido a los hallazgos de riesgo cardiovascular de estos fármacos.

La ooforectomía bilateral para la prevención del cáncer de seno se ha estudiado primariamente en el ámbito del cáncer de seno hereditario. Múltiples estudios muestran un papel en la reducción del riesgo de cáncer de seno en presencia de mutación en BRCA1 y BRCA2. Aunque no se han realizado estudios aleatorizados existen estudios de cohortes retrospectivos y prospectivos que han demostrado una reducción aproximada de 50% en el cáncer de seno por un período de cinco y diez años en pacientes sometidas a ooforectomía bilateral profiláctica.

Sin embargo, existen interrogantes y el procedimiento continúa en debate (107, 108). La Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) recomienda el uso del tamoxifeno para quimioprevención en mujeres con riesgo relativo de más de 1,66% a cinco años para desarrollar cáncer de seno según el modelo de gail, sopesando el riesgo-beneficio y teniendo en cuenta la edad, histerectomía previa y los factores de riesgo asociados.

Los estudios actuales recomiendan el uso del tamoxifeno en quimioprevención por cinco años, la utilización por más tiempo no muestra beneficios.

La quimioprevención con raloxifeno con base en la publicación del STAR se convierte en una alternativa de quimioprevención, sobre todo en la paciente posmenopáusica y que además tiene osteoporosis.

Nosotros sugerimos que la quimioprevención se debe considerar en nuestro medio en pacientes de alto riesgo: carcinoma lobulillar in situ, mastopatía proliferativa con atipia, algunas pacientes muy particulares con antecedentes familiares de cáncer de seno con difícil seguimiento mamográfico y que hallan tenido biopsias previas con mastopatía proliferativa con atipia. Aquellas con BRCA 1 ó 2 positivos (estudio que no se practica de rutina en Colombia), serían candidatas a medidas como cirugía profiláctica (senos y ovarios), previa consideración de una junta multidisciplinaria; mientras se toma esa decisión se les debería ofrecer algún tipo de quimioprevención (tamoxifeno, raloxifeno o en el futuro próximo IA).

Futuro de la Terapia Hormonal en Cáncer de Seno

En el futuro las terapias hormonales se impondrán cada vez más como estrategia terapéutica para el cáncer de seno, sobre todo si se tienen en cuenta algunas variables como el intervalo libre de enfermedad, las respuestas clínicas y los menores efectos secundarios ocasionados por éstas, en comparación con algunos esquemas de quimioterapia.

Una de estas terapias en estudio y que parece tener papel importante son los inhibidores COX-2 en asociación con los IA. El Celecoxib, un antiinflamatorio no esteroideo, inhibidor Cox 2, tendría un papel muy importante en el tratamiento y prevención de varios tipos de tumores, entre ellos el cáncer de seno (128-130).

Los IA de tercera generación son una alternativa al tamoxifeno. Han sido ampliamente mencionados, estudiados y comparados con el tamoxifeno, megestrol o aminoglutetimida. Han demostrado tener una mayor eficacia, menor toxicidad y una mejor tolerabilidad (111).

Estas características los posicionarán seguramente como agentes de primera línea en adyuvancia (estudios ARNO, TEAM, BIG 198) (113-121), neoadyuvancia (IMPACT, 025) y quimioprevención (IBIS 2, APRES, MAP2 y MAP3) incluso en pacientes premenopáusicas (SOFT, PERCHE, TEXT) (123, 112, 114, 115).

Existen publicaciones que sugieren que los tumores que expresan RH y además el oncogen Her 2 neu, siendo ésta una condición inusual, responden mejor a los IA y podrían manifestar cierto grado de resistencia al tamoxifeno.

También parecen tener mejor respuesta a los IA aquellos tumores que expresan RE + con RP-. (82, 124-126). Es probable que en pacientes con esta condición los IA sean también en el futuro la primera elección en la terapia adyuvante del cáncer de seno. Estudios en curso de los IA en combinación con terapias biológicas (Trastuzumab) podrían determinar un efecto sinérgico contra el cáncer de seno avanzado (127).

Dentro de los temas de investigación en cáncer de seno, se encuentran las terapias biológicas que apuntan a blancos específicos. Una de ellas es la terapia antiangiogénica, que mediante la acción de bloqueadores de factores de crecimiento induce bloqueo de la neovascularización. Esta acción puede hacerse en el ligando, en el receptor o en los eslabones ulteriores de la vía de transducción de señales en las células endoteliales. Durante la fase angiogénica de los tumores, en presencia de grandes cantidades de angiopoyetina-2 y VEGF, más de 80% de los vasos proceden de la neovascularización tumoral y en estas circunstancias serían muy vulnerables a la terapia antiangiogénica (131, 132). Sin embargo, los efectos a largo plazo de estas terapias (interferon alfa-2beta) aún no son conocidos.

Otros de los agentes que están en diferentes etapas de investigación son los inhibidores de tirosinquinasa del EGFR I y los inhibidores de proteosoma (PS-341) los cuales se estudian en combinación con quimioterapia en cáncer de seno. Con respecto al EGFR es un receptor con alta similitud al Her 2 y que juega un papel crítico en la biología epitelial y en muchos tumores humanos.

La activación de la tirosin quinasa del receptor es el suceso clave que inicia la cascada de señales intracelulares de transducción que regulan la proliferación, la diferenciación, la supervivencia celular y la angiogénesis.

Se ha desarrollado una serie de moléculas con capacidad para inhibir la actividad de la tirosinquinasa. Dos de ellas son quinasolonas como la ZD1839 (Iressa) y la OSI-774 (Tarceva), las cuales combinadas con agentes quimioterápicos aumenta su eficacia. Estos estudios definirán el papel de la inhibición del EGFR en el tratamiento del cáncer de seno (133, 134). Se están desarrollando protocolos que combinan estas sustancias con los IA.

El inhibidor de proteasoma PS-341 representa una estrategia completamente nueva en el tratamiento del cáncer. El interés en este nuevo compuesto radica en su amplio espectro y potencia citotóxica. Su reciente incorporación en ensayos clínicos ha demostrado una prometedora actividad antitumoral (134, 135).

Conclusiones

La terapia hormonal para el cáncer de seno ha ganado terreno amplio debido al progreso en el conocimiento de la enfermedad y a que es altamente hormonosensible.

Esta terapia manejada y conocida por los mastólogos desde hace mucho tiempo ha demostrado utilidad en el manejo del cáncer metastásico en forma secuencial, siendo los IA la primera elección hoy en día; cuando no están disponibles, el tamoxifeno sigue siendo válido.

En adyuvancia en pacientes con pocos factores de riesgo para recaída local o sistémica, el tamoxifeno se puede seguir utilizando por cinco años; en pacientes con factores de riesgo moderados o altos se debe considerar el uso de IA desde el principio o después de dos, tres o cinco años de tamoxifeno.

La neoadyuvancia es otro interesante escenario para la hormonoterapia con IA, especialmente en pacientes con tumores que expresan altos niveles de RH. La quimioterapia produce respuestas patológicas similares a la hormonoterapia cuando los RH son positivos.

Este escenario se ha convertido en ideal para la medición de sustancias biológicas y para predecir respuesta al manejo. Igualmente, ha permitido la conservación del seno en porcentajes similares a la quimioterapia, con menos efectos secundarios.

La quimioprevención con estas sustancias puede ser el futuro en mujeres con factores de riesgo y la combinación con agentes de biología molecular, se visualiza como el futuro estándar en pacientes con cáncer de seno hormonosensible.

Breast cancer and hormone therapy. Current state of knowledge

Abstract

The management of breast cancer is classically interdisciplinary, involving surgery, chemotherapy, and radiotherapy. Hormone therapy is a treatment modality that has been in long use for hormone-sensitive breast cancers. Around 75% of patients exhibit hormone receptors in the tumor; thus, the standard therapy has been the anti-estrogens, principally tamoxifen, an agent that has been in use for more than 25 years with solid evidence of good results; prospective clinical studies have shown good response with improvement in disease-free survival and total survival, both in premenopausal and postmenopausal women. New agents have been developed that are free of the side effects of tamoxifen over the endometrium and the coagulations mechanisms: the aromatase inhibitors, that have demonstrated superiority over tamoxifen in patients with metastatic diseases, as well as in adjuvant therapeutic schemes. The better results are manifested by longer disease-free survivals and freedom of the endometrial and thrombotic side effects. However, their prolonged use may augment the risk of osteoporosis and fractures. The use of aromatase inhibitors remains restricted to postmenopausal women. Premenopausal women require some type of concomitant ovarian blockade. In this paper the authors present a review of the current trends, including both neoajuvant therapy and chemoprevention.

It is now considered that every patient with mammary cancer that exhibits any expression of hormonal receptors (more than 1% demonstrated by immunochemistry) will benefit from hormone therapy; tamoxifen given for a period of 5 years is an excellent drug to be used in cases with very good prognosis, but when contraindicated or when there exist risk factors of local or systemic recurrence, postmenopausal women with hormone sensitive tumors will rather benefit from the use aromatase inhibitors as primary adjuvant therapy or in exchange after 2, 3, or 5 years of tamoxifen. Current evidence indicates that the treatment may be prescribed for more than 5 or 10 years.

This article is a review of hormone therapy in breast cancer, from its start many years ago until the current recommendations in the different clinical scenarios.

Key words: hormonal antineoplastic agents, breast neoplasms, estrogen receptor, adjuvant therapy

Referencias

1. BEATSON GW. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet, 1896; 2: 104-107 y 162-165.
2. HUGGINS C, STEVENS RE, HODGES CV. Studies on prostatic cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941; 43: 209-223.
3. HUGGINS C, BERGENSTAL DM. Inhibition of human mammary and prostatic cancer by adrenalectomy. Cancer Res 1952; 12: 134-141.
4. DAO TL. Ablation therapy for hormone- dependent tumors. Ann Rev Med 1972; 23: 1-18.
5. LETT H. An analysis of ninety-nine cases of inoperable carcinoma of the breast treated by oophorectomy. Lancet 1905; i: 227-228.
6. PEARSON OH, RAY BS. Results of hypophysectomy in the treatment of metastatic mammary carcinoma. Cancer 1959: 12: 85.
7. SANTEN RJ, SANTNER SJ, TILSEN-MALLETT N, ROSEN HR, SAMOJLIK E, VELHUIS JD. In vivo pharmacologic studies of aminogluthetimide as an aromatase inhibitor. Cancer Res 1982: 42 (suppl): 3353Ss-3359s.
8. GRIFFITHS CT, HALL TC, Saba Z, et al. Preliminary trial of aminoglutethimide in breast cancer. Cancer 1973; 32: 31.
9. FOLCA PJ, GLASCOCK RF, IRVINE WT. Studies with tritium-labeled hexoestrol in advanced breast cancer. Lancet 1961; II: 796-798.
10. JENSEN EV, POLLEY TZ, SMITH S, BLOCK GE, FERGUSON DJ, DE SOMBRE ER. Prediction of hormone dependence in human breast cancer. In: McGuire Wl, Carbone PO, Vollmer EP. Estrogen receptors in human breast cancer. New York: Raven Press 1975; 37-56.
11. GEISLER J, KING N, ANKER G, et al. In vivo inhibition of aromatization by exemestane, a novel irreversible aromatase inhibitor in premenopausal breast cancer patients. Clin Cancer Res 1998; 4: 2089-2093.
12. FISHER B, DIGNAM J, WOLMARK N, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomized controlled trial. Lancet 1999; 353: 1993-2000.
13. FISHER B, COSTANTINO JP, WICKERHAM DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-1378.
14. AYES DF, ROBERTSON JFR. Endocrine therapy of breast cancer. Martin Dunitz ED. 1st EDT. London, 2002.
15. CONN PM, et al. Gonadotropin releasing hormone: molecular and cell biology. Physiology and clinical applications. Phy Proc 1984; 43: 2351.
16. RONIER C, SPELSBERY TC. Ovarian steroid action: mechanisms and models. Ann Rev Physiology 1989; 51: 653.
17. MILLER WR, O’NEAL JS. The importance of local synthesis of estrogens within the breast. Steroids 1998; 50: 537.
18. SIMPSON ER, ZHAO Y, et al. Aromatase expression in health and disease. Rec Prog Hormone Res 1997; 52: 185.
19. SIMPSON ER, MERRILL JC, et al. Regulation of estrogen biosynthesis by human adipose cells. Endocr Rev 1989; 10:138.
20. SIMPSON ER, MAHENDROO MS, et al. Tissue specific promoters regulate aromatase cytochrome P450 expression. Clin Chem 1993; 39: 317.
21. SASANO H, JARADA N. Intratumoral aromatase in human breast. Endocr Rev 1998; 19: 593.
22. WELSHONS WV, LIEBERMAN ME, et al. Nuclear localization of unoccupied oestrogen receptors. Nature: 1984; 307.
23. KUIPER GG, et al. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 5925.
24. SHUGHRUE PJ, LANE MV, et al. Comparative distribution of estrogen receptor alpha and beta mRNA in the rat central nervous system. J Comp Neurol 1997; 388: 507.
25. HALL JM, MCDONNELL DP. The estrogen receptor betaisoform (ERbeta) of the human estrogen receptor modulates ERalpha transcriptional activity and is a key regulator of the cellular response to estrogens and antiestrogens. Endocrinology 1999; 140: 5566.
26. PALMIERI C, et al. Estrogen receptor beta in breast cancer. Endocr Relat Cancer 2002; 9: 1.
27. JONES N. Structure and function of transcription factors. Semin Cancer Biol 1990; 1: 5.
28. CHALBOS D, ROCHEFORT H. Dual effects of the progestin R5020 on proteins released by the T47D human breast cancer cells. J Biol Chem 1984; 259: 1231.
29. HORWITZ KB, MCGUIRE WL. Estrogen control of progesterone receptor in human breast cancer: correlation with nuclear processing of estrogen receptor. J Biol Chem 1978; 253: 2223. 30. RIGGS BL, HARTMANN LC. Selective estrogen-receptor modulators – mechanisms of action and application to clinical practice. N Engl J Med 2003; 348: 618-629.
31. OSBORNE CK. Drug therapy: tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1998; 339: 1609-1618.
32. BALFOUR JA, GOA KL. Raloxifene. Drugs Aging 1998; 12: 335- 341.
33. JOHNSTON SR, Endocrine manipulation in advanced breast cancer: recent advances with SERM therapies. Clin Cancer Research 2001; 7: 4376s-87s discussion 4411-4412.
34. CUMMINGS SR, ECKERT S, KRUEGER KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. multiple outcomes of raloxifene evaluation. JAMA 1999; 281: 2189-2197.
35. DAUVOIS S, WHITE R, PARKER MG. The antiestrogen ICI 182780 disrupts estrogen receptor nucleocytoplasmic shuttling. J Cell Sci 1993; 106: 1377-1388.
36. HOWELL A. Preliminary experience with pure antiestrogens. Clin Cancer Res 2001; 7: 4369s-75s; discussion 4411s-2s.
37. SMITH IE, HARRIS AL, MORGAN M, et al. tamoxifen vs aminoglutethimide in advanced breast carcinoma: a randomized cross-over trial. Br Med J (Cli Res Ed) 1981; 283: 1432-1434.
38. PRITCHARD KI. The role of tamoxifen and aromatase inhibitors / inactivators in postmenopausal patients. Clin Cancer Res 2001; 7: 4356s-9s; discussion 4411s-2s.
39. GRODIN JM, SIITERI PK, MACDONALD PC. Source of estrogen production in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1973; 36: 207-214.
40. ASSIKIS VJ, BUZDAR A. Recent advances in aromatase inhibitor therapy for breast cancer. Semin Oncol 2002; 29: 120: 120- 128.
41. FURR BJ. Pharmacology of the luteinising hormone-releasing hormone (LHRH) analogue, Zoladex. Horm Res 1989; 32: 86-92.
42. PRITCHARD KI. Ovarian ablation as adjuvant therapy for earlystage breast cancer. Cancer Treat Res 1998; 94: 158-180.
43. GREGORY EJ, COHEN SC, OINES DW, MIMS CH. Megestrol acetate therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 1985; 3: 155- 160.
44. HADDOW A, WATKINSON JM, PATERSON E. influence of synthetic estrogens on advanced malignant disease. Br Med J 1944; 2: 393-398.
45. Steroid receptors in breast cancer: an NIH Consensus Development Conference, Bethesda, Maryland, June 27-29, 1979, Cancer 1980; 46 (suppl 12): 2759. Schmid P, et al. Oncology 2002; 63: 309-316.
46. KIANG DT, KENNEDY BJ. Tamoxifen therapy in advanced breast cancer. Ann Intern Med 1977; 87: 687.
47. MILLER W, INGLE J. Endocrin Therapy in Breast Cancer 2002.
48. Early Breast Cancer Trialist´ Collaborative Group: Ovarian ablation for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 3: CD000485, 2000.
49. LEBOWITZ P, ZUJEWSKI J. Hormonal therapy of breast cancer. Curr Probl Cancer 2003; 27: 278-322.
50. NAMER N. New directions in hormone therapy for metastatic breast cancer. European Society for Medical Oncology 2002; 69-72.
51. KLIJN JGM, BLAMEY RW. Combined tamoxifen and LHRH agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized trials. J Clin Oncol 2001; 19: 343-353.
52. BUZDAR A, HOWELL A. Advances in aromatase inhibition: clinical efficacy and tolerability in the treatment of breast cancer. Clin Cancer Res 2001; 7: 2620-2635.
53. CARLSON RW, HENDERSON C. Sequential hormonal therapy for metastatic breast cancer after adjuvant tamoxifen or anastrozole. Breast Cancer Res Treat 2003: 80 (suppl. 1): S19-S26.
54. NABHOLTZ JM, BUZDAR A. Anastrozole is superior to tamoxifen as first line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North-American multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2002; 18: 3758-3776.
55. BONNETERRE J, ROBERTSON J, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the target study. J Clin Oncol 2000; 18: 3748-3757.
56. MOURIDSEN H, GERSHANOVICH M, et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the international letrozole breast cancer group. J Clin Oncol 2000; 19: 2596-2606.
57. Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 5-8, 2004; New Orleans Louisiana.
58. LONNING PE, BAJETTA E, et al. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatasa inhibitors: a phase II trial. J Clin Oncol 2000; 18: 2234-2244.
59. PRITCHARD K. Debating the issues: should we bury tamoxifen? In: Meds cape conference coverage, based on select sessions at the Four European Breast Cancer Conference 2004; Medscape.com.
60. HOWELL A, ROBERTSON JFR, et al. Fulvestrant is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endrocrine treatment. J Clin Oncol 2002; 20: 3396-3403.
61. OSBORNE CK, PIPPEN J, et al. Double-blind randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of North American trial. J Clin Oncol 2002; 20: 3386-3395.
62. ROSE C, VTORAYA O, PLUZANSKA A, CAICEDO JJ, et al. Letrozole (Femara) vs. anastrozole (Arimidex): second-line treatment in postmenopausal women. Eur J Cancer.
63. PICCART-GEBHART MJ. New stars in the sky of treatment for early breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1140-1142.
64. BAUM M, BUZDAR AU, CUZICK J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomized trial. Lancet 2002; 359: 2131-2139. Erratum in: Lancet 2002; 360: 1520
65. With advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 34a. 66. GOSS PE, INGLE JN, MARTINO S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 1793-1802.
67. LOHRISCH C, PARIDAENS R, DIRIX LY, et al. No adverse impact on serum lipids of the irreversible aromatase inactivator aromasin (exemestane [E]) in 1st line treatment of metastatic breast cancer (MBC): companion study to a European Organization of Research and Treatment of Cancer (Breast Group) trial with Pharmacias’ Upjohn. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 43a.
68. GOSS PE, GRYNPAS MD, JOSSE R, et al. The effects of the steroidal aromatase inactivator exemestane on bone and lipid metabolism in the ovariectomized rat. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 224.
69. DEWAR J, NABHOLTZ JM, BONNETERRE J, et al. The effect of anastrozole (Arimidex) on plasma lipids-data from a randomized comparison of anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2000; 64: 51.
70. ELISAF MS, BAIRAKTARI ET, NICOLAIDES C, et al. Effect of letrozole on the lipid profile in postmenopausal women with breast cancer. Eur J Cancer 2001; 37: 1510-1513.
71. GOSS PE, CHEUNG AM, LOWERY C, et al. Comparison of the effects of exemestane, 17-hydroxyexemestane, and letrozole on bone and lipid metabolism in the ovariectomized rat. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (suppl 1): S107.
72. GOSS PE, STRASSER K. Aromatase inhibitors in the treatment and prevention of breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 881- 894.
73. BEATSON GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Lancet 1896; 2: 104-107.
74. Early Breast Cancer Trialists’ group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet, 1998; 351: 1451-1467.
75. The ATAC Trialists’ Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomized trial. Lancet 2002; 359: 2131-2139.
76. WINER E, HUDIS C, BURSTEIN H, CHLEBOWSKI R, INGLE J, EDGE S. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2002. J Clin Oncol, 2002; 20: 3317-3327.
77. FISHER B, DIGNAM J, BRYANT J, et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1529-1542.
78. COOMBES RC, HALL E, GIBSON LJ, PARIDAENS R, JASSEM J, et al. the Intergroup Exemestane Study. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1081-1092.
79. INGLE JN, KROOK JE, GREEN SJ, et al. Randomized trial of bilateral oophorectomy versus tamoxifen in premenopausal women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1986; 4: 178-185.
80. LOVE RR, CAMERON L, CONNELL BL, LEVENTHAL H. Symptoms associated with tamoxifen treatment in postmenopausal women. Arch Intern Med 1991; 151: 1842-1847.
81. PRITCHARD KI, PATERSON AHG, PAUL NA, ZEE B, FINE S, PATER J. Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 2731-2737.
82. SMITH IE, DOWSETT M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003; 348: 2431-2442.
83. JONAT W, KAUFMANN M, SAUERBREI W, et al. Goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node-positive breast cancer: the ‘Zoladex’ Early Breast Cancer Research Association study. J Clin Oncol 2002; 20, 4628-4635.
84. KAUFMANN M, JONAT W, BLAMEY R, CUZICK J. Survival analyses from the ZEBRA study: goserelin (ZoladexTM) versus CMF in premenopausal women with node-positive breast cancer Eur J Cancer 2003; 39: 1711-1717.
85. JAKESZ R, HAUSMANINGER H, KUBISTA E, et al. Randomized adjuvant T trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: evidence for the superiority treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Tria l 5. J Clin Oncol 2002; 20, 4621-4627.
86. FENECY M, BATES T, MACRAE K, et al. Late follow-up of a randomized trial of surgery plus tamoxifen versus tamoxifen alone in women aged over 70 years whit operable breast cancer. Br J Surg 2004; 91: 699-704.
87. BATES T, RILEY DL, HOUGHTON J, et al. Breast cancer in the elderly women: a cancer research. Campaign trial comparing treatment whit tamoxifen and optimal surgery with tamoxifen alone. The Elderly Breast Cancer Working Party. Br J Surg 1991; 78: 591-594.
88. DIXON JM, RENSHAWL L, BELLAMY C, et al. The effects of neoadjuvant anastrazol (Arimidex) on tumor volume. In postmenopausal women with breast cancer: a randomized double-blind single- center study. Clin Cancer Res 2000; 6: 2229-2235.
89. DIXON JM, LOVE CD, BELLAMY CO, et al. Letrozol as primary medical therapy for locally advanced and large operable breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2001; 66: 191-199.
90. MILLER WR, DIXON JM. Endocrine and clinical endpoints of exemestane as neoadjuvant therapy. Cancer Control 2002; 9 (2 Suppl): 9-15.
91. GIL GIL MJ, BARANDAS A, CIRERA L, et al. Primary hormonal therapy with exemestane in patients with breast tumors >3 cm in diameter: result of a spanish multicenter phase II trial. Proc ASCO 2004; 23; 7 abst 603.
92. ELLIS MATTEW J, COOP ANDREW; SINGH MAURIAC, et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for Erb B-1- and/or Erb B-2- positive, estrogen receptor positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol, 2001; 19: 3808-3816.
93. ELLIS MJ. Neoadjuvant endocrine therapy for breast cancer: medical perspectives. Clin Cancer Res 2001; 7: 4388s-91s discussion 4411s-2s.
94. SÁNCHEZ R, DUARTE C, PERRY F, et al. Open-study evaluation of neoadjuvant hormonal therapy in premenopausal patients with advanced breast cancer. Proc ASCO 2001; 21 abst 2034.
95. SEMIGLAZOV VF, SEMIGLAZOV V, IVANOV V, et al. The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal women with ER- positive breast cancer. Proc ASCO 2004; 23; 7 abst 519.
96. BUZDAR AU, VALERO V, THERIAULT RL, et al. Pathological complete response to chemotherapy is related to hormone receptor status. Breast Can Res Treat 2003; (suppl 1): S69. Abst 302.
97. Early Breast Cancer Trialists «Collaborative Group. tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Early Breast Cancer Trialists» Collaborative Group. Lancet 1998; 341: 1451-1467.
98. FISHER B, COSTANTINO JP, WICKERHAM DL, et al. tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-1388.
99. COMMINGS SR, ECKERT S, KRUEGER KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. JAMA 1999; 281: 2189-2197.
100. VERONESI U, MAISONNEUVE P, COSTA A, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomized trial among hysterectomized women. Italian Tamoxifen Prevention Study. Lancet 1998; 352: 93-97.
101. POWLES T, EELES R, ASHLEY S, et al. Interim analysis of the incidence of breast Cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized chemoprevention trial. Lancet 1998; 352: 98-101.
102. CUZICK J, FORBES J, EDWARDS R, et al. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS 1): a randomized prevention trial. Lancet 2002; 360: 817-824.
103. CHLEBOWSKI RT, COLLYAR DE, SOMERFIELD MR, PFISTER DG. American Society of Clinical Oncology Technology assessment on breast cancer risk reduction strategies: tamoxifen and raloxifene. J Clin Oncol 1999; 17: 1939-1955.
104. KING MC, WIEAND S, HALE K, et al. Tamoxifen and breast cancer and incidence among women with inherited mutations in BRCA 1 and BRCA 2: National Surgical Adyuvant Breast and Bowel Project (NSABP – P 1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001; 286: 2251-2256.
105. CHLEBOWSKI RT, COL N, WINER EP, et al. American Society of Clinical Oncology technology assessment of pharmacologic intervention for breast cancer risk reduction including tamoxifen, raloxifene, and aromatase inhibition. J Clin Oncol 2002; 20: 3328-3343.
106. SALITH AK, FENTIMAN IS. Breast cancer prevention: present and future. Cancer Treat Rev 2001; 27: 261-273.
107. SCHRAG D, KUNTZ KM, GARBER JE, WEEKS JC. Decision analysiseffects of prophylactic mastectomy and oophorectomy on life expectancy among women with BRCA 1 or BRCA 2 mutations «comment» «erratum appears in N England J Med 1997; 337: 434». N Engl J Med 1997; 336: 1465-1471.
108. KAUFF ND, SATAGOPAN JM, ROBSON ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA 1 or BRCA 2 mutation. N Engl J Med 2002; 346: 1609-1615.
109. The ATAC Trialists Group. Arimidex taoic. Anastrozole along or in combination with tamoxifen vs tamoxifen along for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002; 359: 2131-2139.
110. PAUL E. GOSS and KATRIN STRASSER. Tamoxifen resistant and refractary breast cancer. The value of aromatase inhibitors. Drugs 2002: 62 (6): 957-966.
111. VOGEL CHARLES. Update on the current use of hormonals as therapy in advanced breast cancer. Anticancer drugs. 14: 265- 273. 2003. Lippincott Williams & Wilkins.
112. VOGEL UG. Breast cancer prevention: a review of current evidence. Cancer J Clin 2000; 50: 156-170.
113. ELLIS MJ, COOP A, SINGH B, et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1 or Erb-2 positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence form a phase III randomized trial. J. Clin Oncol 2001; 19: 3808-3816.
114. PRITCHARD K. Use of ErbB-2 to select endocrine therapy for breast cancer: will it play in Peoria? J Clin Oncol 2001; 19: 3795-3797.
115. DIXON JM, RENSHAW L, et al. The effects of neoadjuvant anastrozole (arimidex) on tumor volume in postmenopausal women with breast cancer. Res 2000; 6: 2229-2235.
116. DIXON JM, ANDERSON T, et al. Phase IIb study of neoadjuvant exemestane (EXE) in locally advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 406 (abst 1908).
117. The ATAC trialist group. Beneficial side- effect profile of anastrozole compared with tamoxifen confirmed by additional 7 months of exposure data: a safety update from the arimidex, tamoxifen, alone or in combination (ATAC) trial. Proc San Antonio Breast Cancer Symp 2002.
118. MILA SANTOS A, MILLA L, PORTELLA J, et al. The ATAC (arimidex, tamoxifen alone or in combination) trial in postmenopausal women with early breast cancer-update efficacy results based on a median follow up of 47 months. Proc. San Antonio breast cancer symp 2002.
119. DIRIX L, PICCART MJ, LOHRISCH C, et al. Efficacy of and tolerance to examenstane (e) versus tamoxifen (T) in 1st line hormone therapy (HT) of postmenopausal metastasic breast cancer (MBC) patients: European Organization for the Research ant treatment on cancer (EORTC Breast Group) phase II trial with pharmacia and Upjohn. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 21: 29a.
120. ROBERTSON J, BUZDAR A, NABHOLTZ J, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women-prospective combined analysis from two international trials. Eur J Cancer 2000; 36: S88.
121. NABHOLTZ JM, BUZDAR, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of North America multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2000; 18: 3758-3767.
122. ARON GOLDHRISH, WILLIAM C, et al. Meeting Higlights: Update international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. J Clin Oncol 21: 3357-3365 2003 by ASCO.
123. HARPER WYNE C, ROSS G, SACKS N, et al. Effects of the aromatase inhibitor letrozole in healthy postmenopausal women: rationale for prevention. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 3356 (abstr 3091).
124. ELLIS MJ, COOP A, et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1 and or ERbB-2 positive, estrogen receptor positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2001; 19: 3808-3816.
125. WRIGHT C, NICHOLSON S, et al. Relationship between c-erbB-2 protein product expression and response to endocrine therapy in advanced breast cancer. Br J Cancer 1992; 65: 118-121.
126. WINER E, HUDIS C, BURSTEIN H, CHLEBOWSKI R, INGLE J, EDGE S. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2002. J Clin Oncol 2002; 20: 3317-3327.
127. PIETRAS RJ, et al. Oncogene 1995; 10: 2435-2446. 128. CHARLES A, COLTMAN MD. Phase II randomized study of celecoxib in premenopausal women at high risk for developing breast cancer. San Antonio Cancer Institute.
129. SAUTER, EDWUARD R. Celecoxib in women at increased breast cancer Risk. Missouri Univ. Columbia.
130. San Diego, San Francisco, Los Angeles, Miami: Celecoxib in treating women with metastasic or recurrent breast cancer. At Acurian.
131. MEZQUITA, C. (2001) Antiangiogénesis, en proliferación celular y cáncer 2000. Real Academia de Farmacia y fundación Científica de la AECC, Madrid.
132. REYNOLDS LE, WYDER L, LIVELY JC, TAVERNA D, ROBINSON SD, HUANG, et al. Enhanced pathological angiogenesis in mice lacking beta 3 integrin or beta 3 and beta5 integrins. Nat Med 2002; 8: 27-37.
133. BASELGA J, RISCHIN D, et al. Phase I Pharmacokinetic and pharmacodynamic Trial of ZD1839 (Iressa) a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor types (submitted).
134. HIDALGO, N, SIU LL, NEMUNAITIS, et al. Phase I and pharmacologic study of OSI-774 an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 2001; 19 (13): 3267-3279.
135. ADAMS J, PALOMBELLA V, et al. Proteasome inhibition: a new strategy in cancer treatment. Invest New drugs 2000; 18: 109-121.
136. ROBLEDO JF, CAICEDO JJ, DE ANTONIO R. Análisis de sobrevida en una cohorte de 1.328 pacientes. Rev Colomb de Cir 2005; 20: 4-20.
137. RAMÍREZ G. Cáncer mamario, manejo hormonal. Rev Colomb Cancer 39-53.
138. PATIÑO JF. Lecciones de cirugía. Capítulo 7-6, 2000; 375-402.
139. ABAÚNZA H, CASTRO C. Cancer mamario. Segunda edición. Cap 14, 1997.
140. VOGEL VG, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes. The NSABP Study of tamoxifen and raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA 2006; 295: 2727-2741.
141. BEVILACQUA G, et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 226. Abstract 139.
142. GOLDHIRSCH A, et al. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. Sta Gallen Consensus. Annals of Oncol; Sept 7, 2005: 1-15.
143. COOMBES, et al. ASCO 2006 proceedings.
144. FALLOWFIELD, et al. Quality of life in IES subprotocl. J Clin Oncol 2006; 24: 910-917.
145. WINNER EP, et al. ASCO technology assessment en the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for post menopausal women with hormone receptor-positive breast cancer. Status report 2004. JCO Jan 2005.

Correspondencia
JOSE JOAQUÍN CAICEDO, MD
Correo Electrónico: jocaiced@hotmail.com
Bogotá, Colombia