Hormonoterapia en Cáncer de Seno Metastásico

La primera indicación clara de la hormonoterapia fue para el manejo del cáncer de seno metastásico. En presencia de enfermedad metastásica todos los tratamientos se dan con intención paliativa; el tratamiento varía dependiendo de si la paciente es premenopáusica o posmenopáusica. Es condición sine qua non que las pacientes tengan tumores con RH+, definiendo positividad como cifras mayores al 1% en el material celular examinado por las técnicas de inmunohistoquímica actuales (consenso St Gallen 2005).

También existe la modalidad de reportarlos simplemente como positivos o negativos. La respuesta depende del porcentaje de expresión y del hecho que sean positivos en uno o en los dos receptores, así (45) (tabla 2).

Cuando se enfrenta el manejo de las pacientes con cáncer de seno metastásico hay varios factores que ayudan a definir las estrategias terapéuticas como son: expresión de receptores hormonales, extensión y localización de las metástasis, intervalo libre de enfermedad, edad, tipo de respuesta al tratamiento hormonal previo, grado histológico, estado menopáusico y recientemente la expresión del HER 2/neu (46).

Así, en pacientes con enfermedad rápidamente progresiva, metástasis viscerales, metástasis a múltiples órganos e intervalo libre de enfermedad muy corto, que constituyen un grupo de pacientes con muy mal pronóstico, se prefiere iniciar tratamiento sistémico con quimioterapia, aun en presencia de RH+.

Las otras pacientes con enfermedad metastásica y RH+ son susceptibles de tratamiento inicial con hormonoterapia (47).

La hormonoterapia comenzó hace más de 100 años y fue de tipo ablativo, incluía ooforectomía, adrenalectomía e hipofisectomía hasta que en 1973 se inició el uso del tamoxifeno (el primer medicamento usado para hormonoterapia competitiva) (48).

En relación con la hormonoterapia, la literatura clasifica a las pacientes con cáncer de seno metastásico en premenopáusicas y posmenopáusicas dadas las diferencias en la fisiología hormonal de cada uno de estos grupos, que a su vez condicionan diferentes tipos de respuesta a los abordajes terapéuticos (46, 47).

Es así como en las pacientes premenopáusicas los receptores hormonales se expresan sólo en 35%, en tanto que en las posmenopáusicas la expresión alcanza 65% (48). Además, la terapia ablativa sólo debe usarse en mujeres premenopáusicas.

Pacientes Premenopáusicas

La terapia hormonal es el tratamiento preferido para pacientes con carcinoma de seno metastásico con RH+.

La ooforectomía continúa siendo un tratamiento aceptado para estas pacientes, a diferencia de la adrenalectomía y la hipofisectomía que ya no tienen uso en la práctica clínica actual. Su tasa de respuesta en pacientes no seleccionadas es de 30% y en seleccionadas con receptores hormonales de estrógeno y progesterona positivos es alrededor de 70%.

La duración de la respuesta promedio es de doce meses (49). Existen tres tipos de ooforectomía, la quirúrgica por laparotomía o laparoscopia, la actínica por radioterapia y la química producida con quimioterapia o con análogos LH-RH (50).

La ooforectomía quirúrgica es un método que produce una deprivación muy importante de los estrógenos de manera rápida, poco costosa y con muy baja morbilidad. En las pacientes con contraindicación quirúrgica se usa frecuentemente la ooforectomía actínica con radioterapia, que tiene un curso un poco más lento (el efecto ablativo demora tres meses) y logra el mismo efecto terapéutico. Estas dos técnicas son las preferidas por razones de costo y experiencia, en particular en los países con bajos recursos.

La ooforectomía está indicada como primera forma de tratamiento en pacientes con RH+, con contraindicación para recibir quimioterapia o que rehúsan la quimioterapia.

Su uso más frecuente es en pacientes que no han tenido respuesta a la quimioterapia o en quienes después de tenerla presentan reactivación de la enfermedad y persisten con períodos menstruales (51).

Desde 1973 el tamoxifeno ha sido utilizado para el tratamiento del cáncer de seno metastásico con una tasa de respuesta de 20 a 45% y una duración media de la respuesta de 2,5 a 36 meses (45); comparado con la ooforectomía demuestra igual efectividad (50).

Un metaanálisis incluyó cuatro ensayos clínicos prospectivos aleatorizados con una población de 506 mujeres con cáncer de seno metastásico, en quienes se combinó el tratamiento con análogos de LHRH y tamoxifeno en un grupo, contra tamoxifeno sólo en el otro grupo, con un seguimiento de 6, 8 años. Se demostró que hay mejoría con el uso combinado de análogos LHRH y tamoxifeno en los siguientes parámetros: tasa de respuesta del 29,7% frente a 38,8%, tiempo de progresión de 5,4 meses frente a 8,7 meses y supervivencia global de 2,5 años frente a 2,9 años (51).

En conclusión, se considera, que el tratamiento estándar para las pacientes premenopáusicas con enfermedad metastásica es la ooforectomía quirúrgica o médica combinada con tamoxifeno, como primera línea de tratamiento (51).

Después de este primer tratamiento, la paciente que presenta progresión de su enfermedad (aparición de nuevas lesiones metastásicas) y se encuentra ya en estado menopáusico por causa de la ooforectomía, la terapia de elección para la segunda línea de hormonoterapia son los IA de tercera generación (letrozol, anastrozol y exemestano).

El exemestano es un inactivador de la enzima de tipo esteroideo y no tiene resistencia cruzada con los otros dos que son inhibidores no esteroideos, constituyéndose en una alternativa a ser usada en el caso de falla con letrozol o anastrozol (52-54).

Como terapia de tercera línea se pueden utilizar el tamoxifeno si no se ha usado y luego las progestinas (acetato de megestrol) o los estrógenos a dosis altas

(dietiletilbestrol, etinilestradiol). Los andrógenos también están indicados y son muy efectivos en metástasis óseas especialmente, pero tienen el inconveniente de producir virilización que es reversible cuando se suspende el medicamento.

Pacientes Posmenopáusicas

El tamoxifeno ha sido el medicamento estándar como primera línea de tratamiento para mujeres posmenopáusicas con enfermedad metastásica. Los IA inicialmente se compararon con el acetato de megestrol, fármaco que era el estándar como segunda línea, demostrando superioridad (letrozol o exemestano) o al menos igualdad (con anastrazol), pero menos efectos secundarios.

Estos estudios los posicionaron como terapia de segunda línea. Sin embargo, resultados recientes de varios estudios prospectivos y aleatorizados han mostrado que los IA pueden ser tan efectivos y en algunos casos, claramente superiores, al tamoxifeno. Estos hallazgos sumados a un mejor perfil de seguridad han facilitado la aceptación de los IA, como una terapia apropiada para primera línea de tratamiento en este grupo de mujeres (51) (tabla 3).

RH: receptores hormonales; ORR: tasa de respuesta objetiva; CB: beneficio clínico; TTP: tiempo de progresión.

En la tabla 3 se presentan los resultados de tres estudios prospectivos aleatorizados que comparan el tamoxifeno con agentes como el anastrazol y el letrozol, para tratamiento de primera línea en pacientes posmenopáusicas con cáncer de seno metastásico.

Existen dos estudios fase III que comparan el anastrazol frente al tamoxifeno. Un estudio realizado en Norteamérica (0030), con 353 pacientes y otro en Europa (0027), con 668 pacientes. En el estudio de Norteamérica (0030), los dos grupos de pacientes se encontraban balanceados con respecto al nivel de receptores hormonales (positivos en 89% de los pacientes).

El tiempo para progresión de la enfermedad fue de once meses para el anastrazol y 5,6 meses para el tamoxifeno (p=0,005). La respuesta objetiva fue 21% para anastrazol y 17% para tamoxifeno. Las tasas de beneficio clínico fueron 59% para anastrazol y 46% para el tamoxifeno (p=0,0098) (56). En el estudio europeo (0027) los dos grupos de pacientes fueron de igual manera balanceados con respecto a datos demográficos, pero el dato de los receptores hormonales sólo fue reportado en 45% de los pacientes.

En este ensayo, el tiempo de progresión de la enfermedad fue de 8,2 y 8,3 meses, con una respuesta objetiva de 32,9 y 32,6% en los brazos de anastrazol y tamoxifeno, respectivamente. La tasa de beneficio clínico fue 56,2% para anastrazol y 55,5% para tamoxifeno resultados no significativos (57).

El estudio de letrozol comparado con tamoxifeno como terapia de primera línea en enfermedad metastásica incluyó 907 pacientes (67% de las cuales tenían RH+). El grupo que recibió letrozol mostró una mejoría de 57% en el tiempo de progresión de la enfermedad (9,4 meses frente a 6 meses), y el riesgo de progresión fue reducido en 30%. El incremento en la supervivencia global visto fue de 19 a 33 meses (56).

En la Cuarta Conferencia Europea de Cáncer de Seno llevada a cabo en marzo de 2004 en Hamburgo y en el congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), en junio del 2004, se realizó una presentación oral por el doctor Parideans de un ensayo clínico fase III con 382 pacientes que comparó el tamoxifeno contra el exemestano como tratamiento de primera línea en pacientes posmenopáusicas con cáncer de seno metastásico, observando mejores tasas de respuesta y una mejor supervivencia libre de progresión (58, 59). (tabla 4) Esto pone al exemestano como otra opción en primera línea en el cáncer de seno metastásico.

El INC participó en un estudio fase III, aleatorizado, multicéntrico, en cabeza de los doctores Caicedo, Ramírez y Castro, que comparó anastrazol frente a letrozol en cáncer de seno metastásico que había progresado durante el tratamiento con tamoxifeno. El objetivo primario que era sobrevida libre de enfermedad (SLE) no mostró diferencias significativas, aunque sí se obtuvo diferencia en la respuesta clínica total siendo mayor con letrozol sobre anastrazol. Este es el único estudio internacional sobre hormonoterapia, con participación colombiana publicado en una revista indexada (European Journal of Cancer) y es de los pocos que comparan dos inhibidores (62).

En conclusión, los agentes antiaromatasa parecen ser más efectivos que el tamoxifeno como terapia de primera línea en el cáncer de seno metastásico en mujeres posmenopáusicas. Estos fármacos son mejor tolerados y pueden ser considerados como nuevo estándar para pacientes posmenopáusicas con receptores hormonales positivos. Sin embargo, en muchos casos el tamoxifeno continúa usándose como terapia de primera línea para pacientes posmenopáusicas con cáncer de seno metastásico en países como el nuestro, dados los costos de los agentes antiaromatasa.

La terapia de segunda línea se establece con base en el medicamento usado como primera línea (tamoxifeno o agentes antiaromatasa). Si existe progresión con tamoxifeno, la segunda línea será un agente antiaromatasa (anastrazol, letrozol o exemestano) y viceversa (10).

En caso de falla del letrozol o anastrazol, el medicamento de elección es el exemestano, con una respuesta objetiva de 6,6% y un beneficio clínico de 24,3%, por existir evidencia de que no hay resistencia cruzada entre estos medicamentos (58). Igualmente si se comienza con exemestano y hay progresión se puede cambiar a letrozol o anastrazol.

Como en las premenopáusicas, los medicamentos de elección en la escala final del tratamiento hormonal son el acetato de megestrol o los estrógenos en dosis altas (dietiletilbestrol, etinilestradiol) al igual que los andrógenos (54, 55).

Estudios recientes sugieren que el fulvestrant es una alternativa adecuada en pacientes con cáncer de seno metastásico, demostrando su efectividad en un ensayo aleatorizado fase III, como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con carcinoma metastásico, con un tiempo de progresión muy similar al tamoxifeno (HR=1,18, 95% CI 0,98-1,44; p=0,088), así como en la tasa de respuesta objetiva 31,6% frente a 33,9% para fulvestrant y tamoxifeno respectivamente (16).

Otros dos estudios diseñados para comparar la seguridad y la eficacia del fulvestrant frente al anastrazol, en mujeres posmenopáusicas con carcinoma de seno metastásico, demostraron que después de la progresión con terapia endocrina previa (tamoxifeno), el tratamiento con fulvestrant fue tan efectivo como el anastrazol, en cuanto a respuesta objetiva y tasas de beneficio clínico (60, 61).

Su lugar en el armamentario hormonal parece estar en el tercer puesto en la hormonoterapia secuencial.

Terapia Hormonal en Adyuvancia

Al igual que en el cáncer de seno metastásico, el tamoxifeno se ha considerado el estándar de oro tanto en pre como posmenopáusica a dosis de 20 mg diarios, por cinco años. Según el Overview de Oxford de 2000 hay claro beneficio en sobrevida total (ST), sobrevida libre de enfermedad (SLE) y disminución del cáncer de seno contralateral (138). Este beneficio se ha logrado con cinco años de manejo mejor que con dos o uno (74).

Está pendiente por definir si más de cinco años es mejor pero hasta ahora los resultados del seguimiento del estudio NSABP B 14 parecen demostrar que más de cinco años puede ser menos bueno, pues primarían los efectos secundarios del medicamento; están pendientes los resultados de dos estudios grandes prospectivos, el ATLAS y el ATTOM, para dar respuesta definitiva (63, 77).

El tamoxifeno lleva más de 25 años en estudios clínicos y ha demostrado gran beneficio (absoluto en ST a 15 años del 9%), pero a la vez algunos riesgos: aumento del índice de trombosis venosa (TEP) e hiperplasia endometrial con algún incremento en la incidencia de cáncer de endometrio (80, 81). Hay efecto protector sobre hueso y perfil lipídico (por el mecanismo agonista) (74).

Debido a los resultados de los estudios con los IA en el cáncer de seno metastásico, se comenzaron a estudiar estas sustancias en el campo de la adyuvancia. También hay clara evidencia que después de cinco años de manejo adyuvante con tamoxifeno (77), siguen ocurriendo recaídas tumorales en las pacientes en estados más tempranos, posiblemente mostrando la resistencia adquirida al fármaco; esto motivó el diseño de estudios con IA en adyuvancia, teniendo distintos escenarios para las diferentes sustancias, y poco a poco tratando de dar respuesta a muchas preguntas de investigación (63, 72, 76).

El primer gran estudio fue el ATAC (75) (Anastrazole and Tamoxifeno Alone and in Combination), que explora el inhibidor como terapia primaria adyuvante comparado con el estándar tamoxifeno. Es un estudio bien diseñado fase III, con más de 9.000 pacientes, con tres brazos de más de 3.000 cada uno: el primero anastrazol solo, el segundo tamoxifeno solo y el tercero la combinación de las sustancias; este estudio informó los resultados a los 68 meses de seguimiento, cuya actualización fue presentada en el congreso de San Antonio en diciembre de 2004 y ha aportado conceptos claros como que la combinación de los fármacos (anastrazol y tamoxifeno) es menos buena que cada sustancia sola, lo cual obligó al cierre de este brazo en el estudio.

El seguimiento a 68 meses demostró un impacto en la SLE con beneficio absoluto del anastrazol sobre el tamoxifeno del 3,7% en las pacientes con RH+. No ha tenido todavía impacto en la sobrevida y ya se conoce que aunque tiene menos efectos secundarios que el tamoxifeno, el anastrazol aumenta el riesgo de osteoporosis y fracturas patológicas (con diferencias estadísticamente significativas).

Parece también tener un efecto adverso sobre lípidos (69). Se demuestra disminución en la aparición del cáncer de seno contralateral, y el mayor beneficio lo ha presentado en los subgrupos de pacientes con ganglios negativos. El efecto fue muy superior cuando existían RE + y RP -.

El segundo estudio grande en adyuvancia fue diseñado en lo que se llama adyuvancia extendida, o sea después de cinco años con tamoxifeno las pacientes se aleatorizan a cinco años de letrozol frente a placebo (MA 17) (66). El estudio estaba planeado para cinco años, pero como los resultados calculados se lograron mucho antes, el primer análisis interino obliga a suspender el estudio a los 2,4 años, demostrando un beneficio absoluto en SLE calculado a los cuatro años de 6%.

En el congreso de ASCO 2004 se informó un beneficio en sobrevida total de aproximadamente 2% (en el subgrupo con ganglios positivos). Como en el estudio anterior, se presentaron pocos efectos secundarios del inhibidor sobre sistema ginecológico con algunos efectos secundarios como mialgias y artralgias. El letrozol al igual que el anastrazol, mostró una disminución en la incidencia de cáncer de seno contralateral, lo cual los pone en el ámbito para quimioprevención.

Parece tener un efecto adverso sobre el perfil lipídico. Se están randomizando pacientes a cinco años más de letrozol frente a placebo (MA 17R), y están pendientes los resultados de los estudios acompañantes que mostrarán efecto sobre lípidos (70) y densidad ósea. En San Antonio (diciembre de 2005), el doctor Goss mostró los resultados benéficos del letrozol, en el grupo de pacientes que venía tomando placebo y pasaron al letrozol, indicando esto, que aun después de haber pasado un tiempo de haber terminado el tamoxifeno (dos a tres años), hay beneficio con el IA (San Antonio, 2005).

El tercer estudio importante ya publicado es con el exemestano, presentado en la Cuarta Conferencia Europea de Cáncer de Seno en Hamburgo el 16 de marzo de 2004; este estudio fue publicado en el NEJM el 14 de marzo de 2004, con una actualización de los datos en SABCS 2004 por Coombes y cols. y explora este medicamento en otro escenario adyuvante distinto; se denomina terapia secuencial, pues hace el cambio a exemestano después de dos o tres años de tamoxifeno (estudio IES) (78), completando en total cinco años de terapia hormonal y demuestra que hay un impacto en la SLE en las pacientes que se pasan a exemestano en comparación con las que continúan con tamoxifeno, con un beneficio absoluto de 4,7% a los tres años, y también revela disminución del riesgo de desarrollar cáncer de seno contralateral en un 56%, colocándolo como potencial fármaco para quimioprevención (estudios en curso del grupo de Canadá).

El exemestano sí ha demostrado efecto benéfico sobre el perfil lipídico por su estructura esteroidea (67, 68), y en estudios in vitro parece demostrar protección ósea, aunque esto debe comprobarse en los estudios clínicos.

En el congreso de ASCO 2006 en junio (Atlanta GA), se demuestra un beneficio en ST, en las pacientes con RH+, en el grupo que realiza el cambio de tamoxifeno a exemestano, con significancia estadística (143).

Los tres estudios a su vez tienen subestudios que determinan el efecto final sobre el metabolismo óseo y lípido (71) y el impacto sobre la calidad de vida (144). Las presentaciones llevadas a cabo en SABCS en diciembre de 2004 muestran que no hay deterioro en la calidad de vida.

El estudio IES con exemestano y el MA 17 con letrozol revelaron superioridad al tamoxifeno aun en los subgrupos con ganglios positivos (grupos de mal pronóstico) y en aquellas pacientes que habían recibido quimioterapia. El ATAC con anastrazol no.

No podemos comparar los estudios entre sí, ya que son en escenarios distintos y diseños diferentes. Unos se comparan contra tamoxifeno y otros contra placebo. Los resultados de estos tres importantes estudios han cambiado el manejo adyuvante de las pacientes posmenopáusicas con cáncer de seno con RH+; creemos que hay que darle el beneficio de estos medicamentos a aquellas pacientes que consideramos en riesgo para recaída local, regional o sistémica como son: edad temprana, compromiso ganglionar, mala diferenciación tumoral (grado II ó III), invasión vascular o linfática o estados localmente avanzados.

Algunos indicios en la literatura señalan que los tumores que expresan RH y además Her 2 neu (siendo esto raro) parece que responden mejor a los IA y podrían presentar cierto grado de resistencia al tamoxifeno. También parece que tienen mejor respuesta a los IA los que expresan RE + con RP – (estudio ATAC); falta confirmar estas observaciones con otros ensayos clínicos.

Hay todavía varios estudios en curso con IA en adyuvancia que ayudarán a responder muchas preguntas como efectos a largo plazo, secuencia ideal, duración del tratamiento, etc. En San Antonio 2004 también se mostraron resultados de los estudios de secuencia de anastrazol después de tamoxifeno (ABSCG y ARNO) que unieron sus casuísticas demostrando beneficio del cambio a anastrazol, pero especialmente en los grupos de bajo riesgo (ganglios negativos). En ASCO de 2006 ya demuestran beneficio en ST. En St Gallen 2005 se muestra un primer corte del estudio BIG FEMTA (BIG 1-98) informando los resultados preliminares de los brazos que comparan el letrozol y el tamoxifeno como terapia primaria, demostrando mejores resultados con el primero.

Los resultados definitivos de este importante estudio que compara las varias posibilidades de secuencia con tamoxifeno saldrán en el 2008. Vienen algunos estudios que agregan el Celecoxib, un antiinflamatorio no esteroideo, inhibidor Cox 2, que parece tener un papel importante en el tratamiento y prevención de varios tipos de tumores, entre ellos el cáncer de seno.

Sin embargo, es posible que los brazos que contiene este antiinflamatorio no continúen, debido al informe de seguridad sobre efectos cardiovasculares. Están pendientes estudios que comparan entre sí los distintos IA (estudio MA 27).

No debemos olvidar la mujer premenopáusica, cuyo cáncer generalmente es más agresivo sólo por el factor edad; en ella, la principal fuente de estrógenos es el ovario. En la década del noventa se obtuvo información de la utilidad del tamoxifeno en la mujer premenopáusica con RH+, y el impacto en SLE y ST de la ooforectomía adyuvante en la paciente con cáncer de seno temprano con factores de riesgo y también RH+ (79).

La ooforectomía puede ser quirúrgica (hoy en día por laparoscopia), actínica (con radioterapia, cuyo efecto se demora tres meses en iniciar) o médica por quimioterapia o con el advenimiento de los agonistas LH-RH como la goserelina (83).

La quirúrgica es rápida y efectiva, y se debe ofrecer a aquellas pacientes cercanas a la edad de la menopausia o en las que no se desea la posibilidad que vuelvan a menstruar. En las muy jóvenes, que quieren la posibilidad futura de un embarazo o en quienes se quiere evitar los efectos deletéreos de una menopausia precoz definitiva, el ideal es el uso de medicamentos como la goserelina 3,6 mg al día en forma subcutánea mensual por dos años, que en los estudios como el ZEBRA (83, 84) y el ABCSG AC 005 (85) (que agrega tamoxifeno), han demostrado igualdad en el primero y superioridad en el segundo, comparando quimioterapia con CMF; se conoce que la quimioterapia puede inducir amenorrea pero esto es raro antes de los 40 años.

En las pacientes que vuelven a presentar actividad ovárica después de la quimioterapia, tienen RH+ y factores de riesgo para recaída local o sistémica hay beneficio de algún tipo de ooforectomía

seguido después de tamoxifeno. Otros estudios demuestran que agregar agonistas LHRH más tamoxifeno al manejo de quimioterapia trae beneficios. Se está estudiando el papel de los IA en la premenopausia acompañada siempre de supresión ovárica. Existen tres estudios que nos darán alguna respuesta en este escenario (TEXT, SOFT y PERCHE) que combinan la supresión ovárica con agonistas LHRH y exemestano (82).

En conclusión, el tamoxifeno sigue siendo una muy buena opción en el manejo adyuvante de las pacientes pre y posmenopáusicas con factores pronósticos favorables, que expresan receptores hormonales y su uso por ahora se debe considerar por cinco años; en las pacientes con contraindicación para el uso de este medicamento se puede utilizar un inhibidor o inactivador de aromatasa.

Tanto el consejo de ASCO (febrero de 2005) (145), como St Gallen de 2005 (142), recomiendan el uso de los IA. En pacientes con factores de alto riesgo para recaída local o sistémica, se debe considerar el manejo con IA en forma primaria (estudio ATAC con anastrazol, o BIG-FEMTA con letrozol), secuencial después de dos a tres años de tamoxifeno (estudio IES con exemestano, estudio ARNO, ABCSG 8 e ITA con anastrazol), o extendida, después de cinco años de tamoxifeno (MA 17 con letrozol, ABSCG 06b con anastrazol). Se deben tener en cuenta los efectos secundarios especialmente sobre hueso para hacer seguimiento o prevención con bifosfonatos.

Es preciso estar vigilantes al efecto sobre lípidos y la incidencia de efectos cardiovasculares hasta ahora reportados.

Quedan muchas preguntas por resolver a medida que salgan los resultados de los otros estudios (MA 27, BIG FEMTA, ITA, ARNO, TEAM).

El uso en pacientes premenopáusicas se logrará siempre asociado con supresión ovárica.

Hormonoterapia en la Neoadyuvancia

La hormonoterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de seno ha mostrado buenos resultados en la disminución del tamaño tumoral, permitiendo realizar procedimientos quirúrgicos conservadores en pacientes con indicación inicial de mastectomía.

Históricamente se llamó terapia hormonal primaria y no terapia neoadyuvante por que se administraba como único tratamiento a pacientes que no toleraban otras terapias más agresivas (86, 87).

El estándar era la quimioterapia primaria, pero el manejo hormonal neoadyuvante se está utilizando cada vez más con buen respaldo científico.

Estudios fase II con este objetivo en pacientes ancianas, mostraron respuestas variables de 40 a 80% con tamoxifeno, probablemente porque no se cuantificó derutina el estado del receptor hormonal (88).

A pesar de los inadecuados resultados con tamoxifeno como único tratamiento en cáncer de seno (86, 87), la propuesta del tamoxifeno como terapia neoadyuvante para reducir el tamaño tumoral durante tres a seis meses es una propuesta lógica y bien tolerada, que mejora los resultados quirúrgicos para pacientes ancianas que no toleren otras terapias.

El surgimiento de los agentes antiaromatasa como medicamentos superiores al tamoxifeno en pacientes posmenopáusicas con enfermedad avanzada ha generado estudios en terapia hormonal neoadyuvante. El primero de ellos trató a 24 pacientes posmenopáusicas con cáncer de seno localmente avanzado o tumores mayores a 3 cm, receptor hormonal positivo con anastrazol a dosis de 1 ó 10 mg por tres meses, con una respuesta tumoral cercana a 80%, haciendo posible la cirugía conservadora en 15 de 17 que requerían mastectomía (88).

Otro estudio con letrozol en 24 pacientes posmenopáusicas con estados localmente avanzados receptor hormonal positivo con edades entre 71 y 77 años obtuvo respuestas mayores de 90% y a todas se les realizó cirugía conservadora (89).

De la misma forma el exemestano fue probado como terapia neoadyuvante en doce pacientes posmenopáusicas con cáncer de seno receptor hormo nal positivo por tres meses, con respuestas clínicas de 85%, ecográficas de 82,5% y mamográficas de 84% (figura 2). En ocho de diez requerían mastectomía se les pudo practicar cirugía conservadora (90). La actividad del exemestano también fue demostrada por una disminución en marcadores histológicos de proliferación celular midiendo Ki67 en las muestras pre y postratamiento (figura 3).

Otros estudios presentados en el congreso de ASCO en junio de 2004 han mostrado el exemestano útil como tratamiento neoadyuvante en cáncer de seno y bien tolerado, con respuestas clínicas entre 25 y 50% con posibilidad de cirugía conservadora en la mayoría de los casos (91). También se han realizado estudios combinando exemestano con tamoxifeno en el tratamiento neoadyuvante sin obtener las mismas buenas respuestas que cuando se ha utilizado sólo el exemestano (93).

Las buenas respuestas obtenidas en los estudios fase II con agentes antiaromatasa generó la realización de estudios fase III en neoadyuvancia para pacientes posmenopáusicas.

El primero de los estudios publicados aleatorizó 337 pacientes posmenopáusicas con cáncer de seno receptor hormonal positivo, no candidatas a cirugía conservadora a recibir tamoxifeno 20 mg/día o letrozol 2,5 mg/ día durante cuatro meses (92) (estudio 024); el grupo tratado con letrozol obtuvo respuestas superiores al de tamoxifeno, 55 frente a 36% (P=.022), se lograron cirugías conservadoras del 41% para el grupo del letrozol y de 36% para el grupo de tamoxifeno (tabla 5).

Las diferencias entre el letrozol y el tamoxifeno fueron más marcadas para tumores que fueron receptor hormonal positivo y Erb 1 ó 2 positivo (88 frente a 21% P=.0004).

Otro de los estudios recientes es el del Royal Marsden Hospital denominado IMPACT, el cual aleatorizó 330 pacientes posmenopáusicas receptor hormonal positivo con cáncer de seno operable (tumores de 2 cm o más) a recibir tratamiento neoadyuvante con tamoxifeno 20 mg día (n=108) o anastrazol 1 mg día (n=113) o la combinación de los dos (n=109) durante tres meses, encontrando respuestas objetivas de 37,2% para el anastrazol, 36,1% para el tamoxifeno y de 39,4% para la combinación (93).

Pocos estudios se han realizado sobre tratamiento hormonal neoadyuvante en pacientes premenopáusicas; en el INC se desarrolló un protocolo con 25 pacientes premenopáusicas, a quienes se les administró la combinación de goserelina (3,6 mg en los días 1, 28, 56 y 84), anastrozol (1 mg/día desde el día 21 de inicio) y tamoxifeno (20 mg/día desde el inicio del tratamiento) en pacientes con RC+, obteniendo respuestas parciales en el 44% (once pacientes), respuestas mayores al 75% en el 32% (ocho pacientes), enfermedad estable en 20% (cinco pacientes) y progresión de la enfermedad en 4% (un paciente); 17 de las 25 pacientes que se consideraron inoperables al momento de iniciar el tratamiento se convirtieron en operables, once mediante mastectomía (94).

En la reunión de ASCO en junio de 2004 y en la reunión de San Antonio de diciembre de 2004, Semiglazov y cols. presentaron una comparación directa entre quimioterapia frente a hormonoterapia neoadyuvante, doxorrubicina más paclitaxel 4 ciclos (62 pacientes) frente a anastrozol 1 mg/día (30 pacientes) frente a exemestano 25 mg/día (29 pacientes) durante tres meses; todas las pacientes fueron RH+.

Los resultados en términos de respuesta clínica y patológica completa se muestran en la tabla 6 e indican que no hay una diferencia entre la quimioterapia o los agentes antiaromatasa y sí se encontró una diferencia significativa en cuanto a la toxicidad de la quimioterapia frente a la hormonoterapia (95).

IA= inhibidor de aromatasa; RC= respuesta completa; pCR= respuesta patológica completa. Semiglazov et al. Proc ASCO 2004; 23; 7; abst 519.

Los resultados de Semiglazov muestran una baja respuesta patológica completa con quimioterapia neoadyuvante en pacientes con RH+; este hallazgo es similar al obtenido por Buzdar (96) presentado en el congreso de San Antonio en diciembre de 2003 (tabla 7), sobre 1.000 pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante, donde las respuestas patológicas completas son de 5% para las que tienen RH+ frente a 21% para las que son RH–; esto coincide con los datos de Gianni presentados en ASCO 2004. Resulta razonable el tratamiento hormonal neoadyuvante frente a la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con RH+ especial cuando son fuertemente positivos.

Los efectos secundarios de la quimioterapia fueron mayores que los de la hormonoterapia. Actualmente se realiza en un estudio fase IV con letrozol neoadyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno, en dos instituciones de Bogotá: Instituto Nacional de Cancerología (Ramírez C. y cols.), y la Clínica de Seno del Country (Robledo JF, Caicedo JJ).

Se trata de un estudio multicéntrico llevado a cabo con México y otros países y cuyos resultados aportarán a este campo de la neoadyuvancia con la hormonoterapia.

pCR= respuesta patológica completa Buzdar AU, Valero V, Theriault RL et al. Breast Can Res Treatment 2003; (suppl 1): S69. Abstract 302. * Gianni. ASCO 2004.

En la paciente premenopáusica la combinación de agonistas LHRH con los IA puede ser una opción lógica especialmente en aquellas que expresan altos niveles de RH.

En conclusión, la hormonoterapia neoadyuvante o primaria es una opción para pacientes seleccionadas con cáncer de seno con RH+ tanto pre como posmenopáusicas, especialmente cuando la expresión de los receptores hormonales es alta.