Esófago de Barrett: Definición

La definición de esófago de Barrett ha evolucionado en los últimos decenios:

1) Esófago recubierto de epitelio columnar (Naef et al 1975), una definición muy simple.
2) Epitelio columnar o metaplasia intestinal en un segmento del esófago de 3 cm de longitud (Spechler 1992); esta longitud de 3 cm se planteó en los primeros años de la década de 1980, teniendo en cuenta que Hayward había establecido que el esófago normal tiene 1-2 cm de mucosa columnar.
3) Metaplasia intestinal especializada (no cambios columnares de tipo gástrico), que es el verdadero Barrett que lleva a la displasia y al carcinoma, de cualquier longitud (DeMeester & DeMeester 2000; Hagen 2001; Peters 1997; Smith 2001; Spechler 2002).

El American College of Gastroenterology (1998) define así el esófago de Barrett: “una alteración en el epitelio del esófago, de cualquier longitud, que puede ser identificada en endoscopia y que se confirma con el hallazgo de metaplasia en la biopsia”. (Sampliner 1998).

J.A. Hagen (2001) de Los Angeles, California, presenta la siguiente definición: “El esófago de Barrett es una entidad asociada con enfermedad crónica por reflujo gastroesofágico en la cual se presenta transformación metaplásica del epitelio escamoso normal en el esófago distal a un epitelio glandular con evidencia de metaplasia intestinal especializada”.

Cardona y asociados (2000) del Hospital San Juan de Dios de Bogotá hacen las siguientes definiciones:

“El esófago de Barrett de segmento corto fue definido como cualquier prolongación proximal de la línea Z –la unión escamocolumnar–, a partir de la unión esófago-gástrica, en una longitud menor de 3 cm, en caso de lengüetas, o cualquier diámetro en caso de islotes. El esófago de Barrett de segmento largo fue definido por lengüetas mayores o iguales a 3 cm, contados a partir de la unión gastroesofágica”.

Actualmente el esófago de Barrett se define como la presencia de un segmento de metaplasia intestinal especializada de cualquier longitud (Hagen 2001).

T.R. DeMeester (2001) anota cómo el hecho de que algunos pacientes con reflujo gastroesofágico exhiben epitelio columnar que no se ha intestinalizado (metaplasia intestinal), sugiere que la intestinalización requiere condiciones especiales o estímulos. O sea, que el desarrollo del típico epitelio de Barrett en el esófago (epitelio columnar intestinalizado definido por la presencia de células caliciformes -goblet cells-, en las glándulas, regiones foveolares o epitelio superficial) es un proceso secuencial.

Hay ciertas condiciones que favorecen intesti-nalización:

1) longitud del segmento de esófago que está recubierto por epitelio columnar;
2) años de evolución del reflujo gastroesofágico;
3) presencia de bilis en el material gástrico que refluye.

El grupo de T.R. DeMeester (DeMeester et al 2001; Öberg et al 1999) ha observado que en la medida que aumenta la longitud del segmento recubierto con epitelio columnar (mucosa cardial) proximal a la unión gastroesofágica, aumenta la prevalencia del epitelio de Barrett, el cual se identifica por la presencia de epitelio intestinal especializado (DeMeester 2001): la prevalencia ascendió de 12% cuando el epitelio columnar se limita a la unión gastroesofágica, a 50% cuando el segmento era de menos de 3 cm y a casi 100% cuando era de 3 cm o más (Öberg et al 1999). T.R. DeMeester (2001) refiere estudios clínicos en adultos que demuestran que se requieren 5 a 7 años después del comienzo de los síntomas de reflujo para que aparezca la intestinalización.

Spechler y asociados (1995) han informado hallazgos similares: la metaplasia intestinal se encontró en 36% de los pacientes con un segmento de epitelio columnar de 1-2 cm, y la incidencia ascendió a 93% cuando el segmento de epitelio columnar era de por lo menos 3 cm.

La metaplasia intestinal del esófago es la lesión premaligna que antecede al adenocarcinoma del esófago y de la unión gastroesofágica. En efecto, la gran mayoría de los adenocarcinomas del esófago se acompañan de metaplasia y muchos adenocarcinomas de la unión gastroesofágica se asocian con metaplasia intestinal (Paraf et al 1995; Sampliner 1998). La displasia de bajo grado sólo se observa en presencia de metaplasia intestinal (Csendes y col 1999), lo cual da fuerza a la aseveración de que la intestinalización del epitelio columnar, o epitelio cardial, o sea la metaplasia intestinal, es la verdadera lesión premaligna.

DeMeester, Peters y DeMeester (2001) refieren trabajos que indican una similitud bioquímica entre la mucosa cardial y la metaplasia intestinal, y que la mucosa cardial es la fase precursora del epielio columnar intestinalizado del esófago de Barrett.

Etiopatogenia

El adenocarcinoma de Barrett se desarrolla a través de una secuencia de fases progresivas –metaplasia, displasia, adenocarcinoma– que promueven el avance de una progenia celular al fenotipo maligno por un proceso de inestabilidad genómica, evasión de la apoptosis, autonomía de las señales de crecimiento celular, insensibilidad a las señales de anti-crecimiento, potencial ilimitado de replicación, invasión tisular y metástasis (Lord 2001).

El contenido de ADN cambia en la medida que avanza el proceso metaplasia-displasia-carcinoma, y puede ser estudiado mediante citometría de flujo y análisis de imagen. En la metaplasia hay incremento de la fase-S, aumento de la fracción tetraploide (4N) y, finalmente, aneuploidia en la displasia de alto grado y en el carcinoma. La detección de aneuploidia en el esófago de Barrett se asocia con la presencia de displasia y su progresión a carcinoma (Guindi & Riddell 2002).

El pronóstico del carcinoma de Barrett es malo, lo cual se debe en gran parte a que el tumor usualmente se encuentra muy avanzado cuando se lo identifica por primera vez. En el momento del diagnóstico ya se encuentra infiltración transmural en 60-88% de los casos, y extensión linfática regional en 55-74% (Tytgat & Hameeteman 1992).

En la medida que se informa un incremento en la incidencia del adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, se intensifica el interés por la metaplasia especializada de localización cardial, un fenómeno que se hace evidente aun en ausencia de criterios endoscópicos de esófago de Barrett, por cuanto diversos investigadores asocian su creciente presencia con el incremento en la incidencia del adenocarcinoma (Cardona y col 2000; Hackelsberger et al 1998).

DeMeester y DeMeester (2000) se han referido a la controversia, de más de 50 años, sobre la mucosa columnar y la metaplasia intestinal. En cuanto a la metaplasia limitada al cardias, está todavía por resolver si la metaplasia confinada a la unión gastroesofágica corresponde a las mismas condiciones y estímulos que producen el tradicional Barrett de segmento largo. Estos autorizados autores sostienen que tanto la metaplasia cardial como el esófago de Barrett se relacionan a través de un común denominador de mucosa cardial, y que el Barrett, la metaplasia intestinal cardial y la mucosa cardial están todos relacionados con el RGE. Otros autores, como Goldblum et al, opinan que la metaplasia intestinal de la unión gastroesofágica se relaciona con el Helicobacter pylori y la metaplasia intestinal del estómago.

Según Cardona y asociados (2000), “en nuestro medio, la metaplasia intestinal especializda de localización cardial es frecuente y está relacionada con la presencia de reflujo gastroesofágico, de carditis, actividad inflamatoria gástrica y H. pylori.” El resultado de su estudio sobre 265 pacientes, respalda la hipótesis de la asociación establecida entre reflujo gastroesofágico y metaplasia intestinal cardial; no se encontró significancia estadística en la asociación de actividad inflamatoria gástrica, prevalencia y densidad de la infección por H. pylori. Llama la atención la baja prevalencia de metaplasia intestinal especializada de localización cardial, 5,6%, comparada con la que se informa en la literatura universal. Por el contrario, la elevada presencia histológica de H. pylori en cardias, 68,3%, es bien diferente de la reportada en Estados Unidos, 45%, y en Europa, 45-60%. Según Cardona y colegas (2000), “la alta tasa de infección por H. pylori y la consecuente inflamación de la mucosa corporal, originaría una disminución en la producción de ácido. Esto refuerza la hipótesis de que la infección por H. pylori pudiera tener un papel protector en la génesis del reflujo gastroesofágico y sus posibles complicaciones en la unión esofagogástrica”.

Una observación interesante y que podría explicar el tiempo de transición de la mucosa cardial al epitelio intestinalizado (metaplasia intestinal) resulta del seguimiento de pacientes en quienes se practicó esofagectomía parcial con esófago-gastrostomía intratorácica: en la serie de Hamilton y Yardley, apareció epitelio columnar por encima de la anastomosis esófago-gástrica en 10 de sus 17 pacientes, y a los 2 meses después de la cirugía se encontraron células caliciformes en el epitelio que antes era escamoso puro; los autores hallaron metaplasia intestinal en la mucosa cardial a nivel de la unión con el epitelio escamoso en 2 de los pacientes, a los 76 y 106 meses luego de la cirugía. Por supuesto, hoy no se realiza esta operación en Barrett, y menos cuando hay carcinoma, sino la esofagectomía total con ascenso gástrico para anastomosis cervical.

Bremner et al, de la Clínica Mayo, demostraron experimentalmente que la resección de la mucosa del esófago distal resulta en reepitelialización con mucosa columnar, y la extensión de la superficie así reparada depende de que haya o no reflujo GE: en los caninos en que el EEI era competente, la nueva mucosa estuvo compuesta casi en su totalidad por epitelio escamoso, pero si en el experimento se destruyó el EEI y se estimuló el RGE, la zona cruenta fue recubierta por epitelio columnar compuesto por células mucosas.

En resumen, hoy es universalmente reconocido que el reflujo gastroesofógico constituye el factor más importante en cuanto al desarrollo metaplásico de epitelio columnar especializado (de tipo intestinal) en el esófago. La presencia de metaplasia intestinal especializada define el Esófago de Barrett, mucosa de Barrett o epitelio de Barrett.

Una vez diagnosticado, generalmente el epitelio de Barrett no regresa y se convierte en una alteración permanente, aun con tratamiento médico o quirúrgico (Johansson et al 1993). Varios autores, como J.H. Peters (1997) de Los Angeles señalan que existen fuertes bases teóricas para prevenir la evolución hacia la malignidad mediante el control permanente y efectivo del reflujo del contenido gástrico. Por ello, la prevención de la progresión, y no la regresión es el asunto fundamental. Hay evidencia creciente que confirma la capacidad de la fundoplicación de proteger de la displasia y la neoplasia invasora, o sea, que la cirugía anti-reflujo sí modifica la historia natural del esófago de Barrett.

La reparación de una mucosa esofágica lesionada normalmente se hace por regeneración del epitelio normal de tipo escamoso. En el esófago de Barrett las células epiteliales escamosas lesionadas son reemplazadas por células de tipo columnar que proliferan para dar lugar a un epitelio anormal con apariencia de mucosa gástrica e intestinal (DeMeester 1993).

Se discute bastante el origen de esta mucosa; anteriormente, en la época de las publicaciones de Norman Barrett (1950,1957), se postuló que era un proceso de origen embrionario o congénito, pero desde hace años se reconoce ampliamente que se trata de un fenómeno secundario al reflujo (Segura y col 1982).

Estudios endoscópicos han demostrado la migración progresiva, en dirección cefálica, de la mucosa columnar en presencia de reflujo gastroesofágico persistente, con erosión y ulceraciones del epitelio escamocelular (Tytgat & Hameeteman 1992).

Se conoce como “mini Barrett” (Csendes y Sepúlveda 1997) o “Barrett de segmento corto” (Heitmiller 1998) el epitelio columnar especializado de longitud menor de 3 cm (el Barrett ordinario es de 3 cm ó más de longitud). Mucho se ha discutido sobre el menor riesgo en pacientes con Barrett de segmento corto, lo cual se traduce en protocolos de seguimiento diferentes.

En el estudio prospectivo de 59 pacientes con Barrett de segmento corto por Sharma et al (1997) de Tucson, Arizona, 5 (8,5%) presentaban displasia de bajo grado en el momento del diagnóstico, y en ninguno se encontró displasia de alto grado; 5 desarrollaron displasia, 3 de bajo grado y 2 de alto grado, en el curso del seguimiento promedio de 37 meses, para una incidencia de displasia de cualquier grado de 5,7% por año; un paciente desarrolló displasia de alto grado y avanzó a adenocarcinoma en un período de 2 años, y el otro con displasia de alto grado varió a displasia de bajo grado; 6 pacientes con displasia de bajo grado inicialmente, demostraron regresión en el curso del estudio. En esta serie la prevalencia de displasia en el Barrett fue 8,5% y la incidencia 5,7% por año. La conclusión es que los pacientes con Barrett de segmento corto deben ser sometidos a seguimiento tan riguroso como los pacientes con Barrett de segmento largo.

Weston et al (1996,1997) informan una prevalencia de displasia de 8,1% y una incidencia de 9,1% en un grupo de casos de Barrett de segmento corto. La prevalencia de displasia o adenocarcinoma y la incidencia de displasia en pacientes con Barrett tradicional (de segmento largo) son significativamente más altas que en pacientes con Barrett de segmento corto.

Un hecho que parece estar ocurriendo es una creciente prevalencia del Barrett de segmento corto, como lo describen Sharma et al (1997). Además, ahora es frecuente la presencia de segmentos cortos de Barrett en especimenes de adenocarcinoma que no habían sido identificados preoperatoriamente.

Aunque el riesgo de displasia y adenocarcinoma en Barrett de segmento corto no está bien definido, se sabe que el adenocarcinoma puede desarrollarse en estos segmentos, cortos o largos, de epitelio de Barrett (Heitmiller 1998; Rudolph et al 2000; Sharma et al 1997; Smith 2001; Weston et al 1996,1997).

En realidad, como lo anotan Mahue-Giangreco y Bernstein (2001), el prerrequisito de una longitud mínima de 3 cm –y algunos autores plantean 5 cm– de epitelio de Barrett para el desarrollo de adenocarcinoma, es arbitrario, puesto que el neoplasma aparece en el epitelio transformado en metaplasia intestinal especializada de cualquier longitud, aun menor de 3 cm (Smith 2001). Lo importante en la definición de esófago de Barrett es la histología: entre los tres diferentes subtipos de metaplasia (fúndico, cardial, especializado), el especializado de tipo intestinal es prerrequisito para establecer el diagnóstico de esófago de Barrett.

Desde el punto de vista funcional esofágico, los pacientes con mucosa de Barrett se caracterizan por (DeMeester 1993):

1. Incremento significativo de la exposición esofágica al jugo gástrico, tanto ácido como alcalino.
2. Gran disminución del tono del esfínter esofágico inferior.
3. Retardo en la evacuación (“aclaramiento”) esofágico del contenido gástrico que ha hecho reflujo.
4. Aumento en la secreción ácida del estómago.
5. Excesivo reflujo duodenogástrico.

Estudios clínicos con métodos de aspiración esofágica continua y monitoría simultánea de pH por Nehra y colaboradores (1999) demuestran que en los pacientes con mayor daño en la mucosa esofágica se registra un reflujo de tipo mixto de ácido y de ácidos biliares (contenido duodenal), el cual parece ser más tóxico que el simple reflujo ácido. El consistente hallazgo de ácidos biliares secundarios en pacientes con esófago de Barrett sugiere que estos ácidos biliares contribuyen al desarrollo de la metaplasia.

Actualmente está bien establecido, gracias a los estudios con el sistema Bilitec” (Synectics Medical, Estocolmo, Suecia) y usando la bilirrubina como marcador de jugo duodenal, que los pacientes que padecen reflujo gástrico solamente desarrollan lesiones esofágicas menos severas que los pacientes con reflujo gástrico contaminado con contenido duodenal. Además, el reflujo de jugo duodenal es significativamente más común en pacientes con Barrett, en comparación con quienes padecen esofagitis erosiva o que no exhiben lesión de la mucosa esofágica; también es significa-tivamente más prolongado el tiempo de exposición esofágica al jugo duodenal en los pacientes con esófago de Barrett (Kauer & Stein 2002).

En la literatura que siguió a la descripción del epitelio anormal por Barrett en 1950, se describía la casi constante asociación entre el esófago de Barrett y la hernia hiatal. El conocido informe por Cohen y Harris en 1971 planteó que el RGE estaba relacionado con incompetencia del esfínter esofágico inferior (EEI) pero no con la hernia hiatal, por lo cual, como lo anota A.J. Cameron (1999), de la Clínica Mayo, de allí en adelante la investigación se concentró en la disfunción del EEI y no en la hernia hiatal. Pero ahora renace el interés porque la asociación RGE y hernia hiatal se comprueba: se encontró hernia hiatal de 2 cm o más de longitud en 96% de los pacientes con Barrett, contra 42% en controles normales, y en 72% de los pacientes con Barrett de segmento corto; se encontró hernia hiatal en 71% de los pacientes con esofagitis, en comparación con 29% en los que no presentaban esofagitis. La conclusión es que la mayoría de los pacientes con esófago de Barrett tiene hernia hiatal, y que la hernia hiatal puede ser un factor contribuyente en la patogénesis del reflujo que causa el esófago de Barrett.

Fisiopatología

El papel del estómago, del EEI y de la función del cuerpo del esófago en la fisiopatología del esófago Barrett ha sido revisado por R.J. Mason (2001): en primer lugar, el estómago juega un papel preponderante en la patogenia del reflujo gastroesofágico. “La barrera al reflujo a nivel de la unión gastroesofágica depende de la integridad del esfínter esofágico inferior (EEI), de la posición del EEI, de la geometría de la unión gastroesofágica y de la compliancia* del cardias durante episodios de distensión gástrica.” Los anteriores cuatro factores se inter-relacionan entre sí y operan en forma coordinada en la persona normal para impedir el reflujo del contenido gástrico hacia el esófago en el curso de la actividad diaria normal: periodos postprandiales, decúbito para dormir, flexión corporal para inclinarse o durante situaciones de aumento de la presión intra-abdominal, tales como el esfuerzo para levantar un objeto pesado. Tales situaciones, en el individuo normal no producen reflujo.

El patrón del reflujo en el curso de las 24 horas del día puede dividirse en tres periodos: el periodo supino, que corresponde a las horas de sueño; el periodo postprandial, de 2 horas luego de las comidas; y el periodo interprandial, el que transcurre entre las comidas cuando la persona no está durmiendo. Se demuestra una diferencia significativa entre los patrones de reflujo en la persona normal y en el paciente con metaplasia intestinal. El reflujo que ocurre durante el periodo postprandial es el más importante, y constituye el mayor porcentaje del tiempo, en comparación con el que ocurre en el periodo de sueño. Y esto es así, a pesar de que el periodo postprandial representa sólo 4 horas diarias, o sea 16% del día, en tanto que el de sueño es de 8 horas, 32% del día.

El efecto del reflujo sobre el esófago se debe tanto a las secreciones gástricas, como el ácido y la pepsina, como a las secreciones biliares y pancreáticas que regurgitan del duodeno al estómago. Está demostrado que el jugo duodenal agrega componentes nocivos al jugo gástrico que refluye y potencia sus efectos injuriosos sobre la mucosa del esófago (Fein et al 1997).

El EEI competente tiene una longitud total >2 cm, una longitud intraabdominal de >1 cm y una presión de >6 mm Hg. Se sabe que la mayoría de los pacientes con metaplasia intestinal del cardias exhiben EEI normales, pero la respuesta del cardias a una comida es claramente disfuncional.

Por consiguiente, parece que el estómago desempeña un papel muy importante en la fisiopatología del reflujo en pacientes con esófago de Barrett, y que el desafío mecánico que representa una comida lleva a la pérdida de la barrera y el consiguiente reflujo por pérdida de la compliancia del cardias (Mason 2001).

También es importante el papel de la eficacia en la evacuación del esófago, lo que se ha denominado “aclaramiento”, como traducción del término inglés clearance. La evacuación esofágica depende de la actividad motora de su pared, de las contracciones ordenadas y efectivas. La exposición continuada al ácido

* El término compliancia ha sido propuesto para aprobación por parte de la Academia Colombiana de la Lengua, por cuanto tiene un significado especial que no lo poseen términos que se podrían considerar sinónimos, como distensibilidad, por ejemplo.

del reflujo lleva a la pérdida en la fuerza y amplitud de las contracciones y a la aparición de ondas contráctiles simultáneas e interrumpidas. Entre más severo y frecuente sea el reflujo, mayor es la disfunción esofágica.

La presencia de una hernia hiatal también induce disfunción esofágica.

Los pacientes con RGE y esófago exhiben alteraciones motoras del cuerpo del esófago, lo cual se traduce en patrones hipoquinésicos, de ondas hipotensas y faltas de coordinación. La disminución en la amplitud en las ondas de contracción del esófago distal sugiere que la lesión esofágica es más profunda que la mucosa. La fundoplicacón de Nissen resulta en mejoría de esas alteraciones de la motilidad esofágica (Ortiz et al 1991).

Señala Mason (2001) que hay un fuerte debate sobre si la disfunción de la motilidad esofágica es la causa o el resultado de la enfermedad por reflujo y que se plantean dos hipótesis sobre el papel que juega el cuerpo del esófago en desarrollo del esófago de Barrett. La primera es que existe una disfunción primaria de la pared del esófago, lo cual resulta en mala evacuación del ácido que viene a lesionar la mucosa. La segunda es la opuesta: el reflujo lesiona el cuerpo del esófago y da lugar a la disfunción de la motilidad. En la experiencia de Mason, la operación de Nissen laparoscópica ni la reparación de la hernia hiatal mejoran la alteración de la motilidad esofágica.

En cuanto a la composición del contenido gástrico que refluye, se sabe que los pacientes que refluyen no sólo ácido sino también componentes del jugo duodenal exhiben una más alta prevalencia de la metaplasia del Barrett (Attwood et al 1989; Kauer et al 1995; Nehra et al 1999; Peters 2001). En la mayoría de los pacientes con Barrett se detecta la presencia de ácidos biliares conjugados o ácidos biliares secundarios, lo cual sugiere que juegan un papel etiológico. Se piensa que las sales biliares en su estado no ionizado actúan como mutágenos (DeMeester 2000; Melguizo 2001; Nehra et al 1999).

El término c0111p!ial1cia ha sido propuesto para aprobación por parte de la Academia Colombiana de la Lengua. por cuanto tiene un significado especial que no lo poseen términos que se podrían considerar sinónimos. como distensibilidad. por ejemplo.