Aspectos Fisiopatológicos de las Complicaciones Crónicas de la Diabetes

Los daños que conducen a las complicaciones de la diabetes mellitus comprometen a muchos tejidos: nervios, riñones, piel, retina, corazón y cerebro. En todos ellos, la mayor causa de su lesión es la enfermedad vascular que afecta tanto la micro como macrovasculatura.

La patología microvascular más común ocurre en el riñón y la retina. La macrovascular se presenta en las grandes arterias periféricas de los miembros inferiores, en los vasos cerebrales y las arterias coronarias.

Estas alteraciones vasculares, pueden afectar todas las funciones importantes de la vasculatura como la entrega de nutrientes, la defensa contra los cuerpos extraños, la hemostasis / fibrinólisis, y la función de reparo ante la injuria.

Los estudios clínicos recientes han informado que el tratamiento intensivo con insulina, con casi normalización del control glicémico, lentifica la progresión de las complicaciones microvasculares y la neuropatía en pacientes con diabetes tipo 1(22).

Las evidencias señalan también, una relación entre la hiperglicemia no controlada pro mucho tiempo y la enfermedad macrovascular en población diabética de tipo 2(55). Ka coexistencia de diabetes e insulino resistencia, está fuertemente asociada con hipertensión esencial y parece acelera el desarrollo de la ateroesclerosis(48).

No es fácil discutir los mecanismos posibles que causan la disfunción vascular sin describir primero alguno de los cambios fisiopatológicos que han sido informados en el tejido micro y macrovascular del diabético.

Esas anormalidades, generalmente son clasificadas como celular y extracelular. En esta última localización, el hallazgo más prominente es el engrosamiento de la membrana basal de los capilares(73) que se observa en todos los tejidos incluyendo la retina y el riñón.

Este incremento de la membrana basal es compartido por el componente proteico así como por el contenido de carbohidratos. El componente proteico es debido al colágeno tipo IV, secretado por las células capilares(23).

El aumento del contenido de carbohidratos, probablemente es el resultado, tanto de la glicosilación enzimática como de la no enzimática.

El engrosamiento de la membrana basal puede causar disfunción vascular por varios mecanismos. La disminución de las cargas negativas, puede cambiar las propiedades de filtración de los capilares del glomérulo renal.

También se afecta el metabolismo celular vascular y se alteran funciones como la migración, la adhesión y el crecimiento. La glicosilación no enzimática de las proteínas extracelulares y bioproductos afectan el metabolismo y función de la célula vascular de una manera directa, por unión a receptores específicos.

Además, los productos de degradación de la matriz de la membrana basal, pueden alterar el crecimiento de la célula vascular indirectamente al activar los macrófagos, los cuales entonces liberan citoquinas activas.

En los grandes vasos, las células comprometidas son las células endoteliales y las musculares lisas, mientras que los capilares son las endoteliales y los pericitos. En el glomérulo renal también hay células mesengiales y epiteliales que son diferentes tanto bioquímica como funcionalmente de otros tejidos vesiculares.

Generalmente, las células endoteliales en los microvasos, parecen exhibir una histología activada y proliferativa cuando se exponen al ambiente diabético(17). Estos se manifiestan por la apariencia de microaneurismas que no son otra cosa que un racimo de células endoteliales, que no sólo se observan en la retina sino en otros lechos vasculares como el riñón, cerebro, corazón y tejido adiposo(51).

En los macrovasos, las células endoteliales pueden tener una capacidad reducida para proliferar o migrar, posiblemente debido a la hiperglicemia u otros factores metabólicos como los lípidos oxidados(61).

Otro hallazgo clásico en los microvasos es la pérdida de los pericitos, no sólo en la retina sino también en los vasos periféricos. Este fenómeno es único en la diabetes y no se observa en ninguna otra enfermedad crónica ni en la vejez(56).

La enfermedad macrovascular diabética es muy similar patológicamente a al ateroesclerosis, pero su progresión es más acelerada, particularmente en los miembros inferiores.

Han sido expuestos varios mecanismos para explicar los efectos adversos de la hiperglicemia pero de todos ellos hay cuatro que han generado gran cantidad de datos, así como diversos ensayos terapéuticos.

El más viejo de todos, es aquel que expone la teoría de la vía del poliol. El metabolismo de la glucosa por esta vía, consta de dos reacciones; la primera, es la reducción de la glucosa o sorbitol por la aldosa reductasa la cual usa NADPH como donador de hidrógeno, favoreciendo una disminución en la relación NADPH/NADP.

En la segunda reacción, el sorbitol es oxidado a fructuosa por la enzima poliol deshidrogenasa. Esta reacción usa NAD como aceptador de hidrógeno y favorece el incremento de la relación NADH/NAD. Normalmente el metabolismo de la glucosa por esta vía, constituye un pequeño porcentaje de utilización de la glucosa.

El flujo incrementado a través de la vía del poliol, está asociada inicialmente con disminución de la captación del mioinositol, reducida actividad de la adenosinotrifosfatasa de sodio/potasio (Na/K ATPasa) y actividad incrementada de prostaglandinas vasodilatadoras en muchos de los tejidos blancos de la injuria hiperglicémica(34,64).

Esta vía del sorbitol, ligada a anormalidades bioquímicas, también son corregidas por inhibidores de la aldosa reductasa.

Un segundo mecanismo posible de la disfunción vascular inducida por la hiperglicemia, incluye la alternación de a relación NADH/NAD, reflejando el estado de redox de la célula. Esta teoría es diferente a la del estrés oxidativo de la hiperglicemia, porque postula que un incremento en NADH causa más problemas que el incremento de los metabolitos oxidativos(96). El incremento de los nucleótidos piridina reducidos, se cree que vienen del metabolismo de la glucosa a través de la segunda reacción de la vía de la aldosa reductasa o de la conversión de sorbitol a fructuosa por la enzima sorbitol deshidrogenasa. Las anormalidades vasculares como la permeabilidad y el flujo, posiblemente pueden estar relacionadas con un incremento en la relación NADH/NAD, debido a que el uso de piruvato, el cual disminuye la NADH, parece normalizar algunas alteraciones vasculares en el diabético.

El tercer mecanismo por el cual la glucosa elevada induce a daño vascular, es el de los niveles aumentados de un regulador metabólico celular importante en la célula vascular, el DAG, que puede activar una importante señal del sistema de transducción, llamado vía de la proteinoquinasa C (PKC). La hiperglicemia incrementa la síntesis de DAG, acrecentando el metabolismo de glucosa a precursores de DAG a través de la glicólisis(52).

Finalmente, un cuarto mecanismo por el cual la hiperglicemia induce a disfunción vascular, incluye la acelerada modificación no enzimática de macromoléculas por glucosa y otros azúcares para formar endoproductos de glicasión avanzada (AGEs). Estos productos, por tres mecanismos generales, pueden causar cambios patológicos. El primero, por formación intracelular rápida de AGE por glucosa, fructuosa y metabolitos altamente reactivos derivados de vías intermedias, que pueden alterar directamente la función de las proteínas en los tejidos blancos. Segundo, los AGEs pueden alterar las señales de transducción, incluyendo ligandos en la matriz extracelular. Tercero, los AGEs pueden alterar los genes de expresión a través de interacciones con receptores celulares específicos para AGEs(98).

Diabetes y Complicaciones del Sistema Cardiovascular

La enfermedad cardíaca es una causa de mayor morbilidad mortalidad en los pacientes diabéticos. Las complicaciones cardíacas son las que mas afectan el resultado quirúrgico. Los estudios indican un incremento en la tasa de infartos del miocardio en el perioperatorio y la más grande morbilidad después del mismo(40, 75). El estudio de Framingham ha suministrado suficiente información acerca de la diabetes y enfermedad cardíaca(45, 46). El riesgo para padecerla es dos veces mayor en hombres y se triplica en mujeres (ateroesclerosis cardíaca, cerebral, vascular periférica y falla cardíaca congestiva). Si los otros factores de riesgo son ajustados (cigarrillo, hipercolesterolemia, hipertensión y la hipertrofia ventricular izquierda), la diabetes permanece como un mayor factor independiente. A mujer parece responder más tempranamente a los efectos cardiovasculares de la enfermedad. La falla cardíaca congestiva y la muerte cardiovascular, son más altas en ella, cuando se comparan con el sexo opuesto.

Además, la enfermedad de las arterias coronarias es más extensa en la diabetes(40). Los hallazgos de autopsias señalan enfermedades de dos o tres vasos y un número más grande de segmentos enfermos que se acompañan de deterioro de la función ventricular izquierda, manifestada pro una fracción de eyección muy baja. Un factor adicional que agrega más morbilidad es la neuropatía del sistema autónomo. Muchos eventos cardíacos en la población diabética son silenciosos, lo que ocasiona retardo en el diagnóstico y tratamiento(44). Los infartos silenciosos que ocurren en el postoperatorio, son esencialmente fatales. Mas de 39% de esta población, ha sido víctima de un infarto silencioso. Cuando la isquemia hace su presencia, ellos poniéndolos en riesgo de muerte por arritmias o infarto.

Otra factor significativo que afecta la morbilidad cardiovascular de estos enfermos, es la presencia de miocardiopatía diabética, una condición que se define por descompensación cardíaca, que no puede ser atribuida a enfermedad arterial coronaria o a otras causas conocidas. Ella hace su aparición en el período peri-infarto, con falla cardíaca congestiva desproporcionada al tamaño del infarto. En la evaluación histológica existe la misma condición fisiopatológica microvascular observada en la retinopatía y nefropatía diabéticas.

Un hecho que tiene importancia en la acentuada morbilidad en individuos diabéticos con conocida enfermedad coronaria o de un infarto previo, es el rechazo a recibir tratamiento con antagonistas de los receptores beta adrenérgicos, por temor a que éstos puedan enmascarar su respuesta a la hipoglicemia, aunque el uso de esta clase de drogas, ha demostrado que disminuye la tasa de reinfartos y la mortalidad de una manera significativa, cuando se emplean en el período temprano o tardío del infarto(35).

Para el diabético con un infarto agudo, la terapia trombolítica ofrece un buen resultado en el período de periinfarto(39). Los resultados de la angioplastia coronaria no son tan buenos si les compara con los del individuo no diabético. La reestenosis es mucho más alta y puede alcanzar hasta 50%(37).

La morbilidad perioperatoria es mayor y al sobrevida está disminuida en los años que siguen a una cirugía de puentes coronarios(2, 74, 95). Estos datos sugieren que aunque el éxito es satisfactorio en el inmediato postoperatorio, a largo plazo es pobre como consecuencia de la fisiopatología subyacente. Sin embargo, los beneficios de la terapia quirúrgica sobre la médica, en subgrupos seleccionados, es apropiadamente igual en la población diabética(12).

Los individuos que toman sulfonilúreas, se cuadro clínico de periinfarto es mucho más grave, presumiblemente porque estos agentes son potentes antagonistas de los canales K+ ATP. Si se abren estos canales durante la isquemia, se logra protección; por el contrario, si se cierran por efecto de los mismos, se potencializa el deterioro miocárdico(68).

Diabetes y Complicaciones Vasculares en los Miembros Inferiores

Un conocimiento efectivo de la naturaleza de la enfermedad vascular de las extremidades inferiores en pacientes diabéticos, han encontrado trabas al apoyarse en conceptos erróneos del pasado. El más significativo de éstos, es la idea de que pacientes con diabetes, tienen una enfermedad vascular oclusiva que compromete a la microcirculación. Este falso concepto se debió a observaciones hechas en un principio en cortes histólogos de la vasculatura de especímenes amputados, concluyendo que al población diabética tenía una “aterioesclerosis endotelial” que ocluía la microvasculatura(32); sin embargo, numerosos estudios prospectivos subsecuentes, han fallado en confirmar la existencia de tal lesión asociada a diabetes(60). Esas investigaciones, no encontraron evidencias de que una lesión oclusiva microvascular fuera más común en diabéticos que en personal no diabético(87). Por lo tanto, un número de estudios basados en experimentos, han fracasado en confirmar la existencia de lesiones oclusivas microvascular o de pequeños vasos. Disipar este concepto es de crítica importancia, debido a que si una lesión en los pies, dando lugar a que se creyera que no existe tratamiento disponible ni de ninguna posibilidad para una reconstrucción arterial a fin de restaurar la perfusión tisular. Por lo tanto, el pronóstico para una revascularización efectiva de un miembro isquémico, no es diferente en presencia de diabetes.

Algunas anormalidades en la microcirculación del paciente diabético no son oclusivas, pero pueden alterar la fisiología del pie. Se ha confirmado el engrosamiento de la membrana basal capilar(86), lo cual no se asocia con una enfermedad oclusiva y, en realidad, la luz del capilar en el diabético es ligeramente más grande que en el no diabético(49). La membrana basal capilar tiene un papel importante en el intercambio de nutrientes, de productos metabólicos y de células entre el capilar y el intersticio. Es posible que dicho engrosamiento interfiera con dichos procesos a través de mecanismos indefinidos hasta ahora. La estructura química de la membrana basal está alterada como resultado de la glicosilación. Debido a que la presencia de microalbuminuria está asociada con enfermedad cardiovascular, parece existir un vínculo entre anormalidades microvasculares o de la membrana basal y enfermedad de los grandes vasos o macrovascular.

La fisiopatología compleja del pie diabético, resulta de la tríada, isquemia, neuropatía e infección(60). El éxito en el tratamiento del pie diabético, requiere un constante conocimiento del sinergismo de estos diversos mecanismos. Como quiera que la isquemia es un factor significativo contributivo, ésta debe ser identificada y tratada. Lo anterior es cierto, independientemente de si la neuropatía o la infección estén presentes. El pie bien perfundido es más resistente a la ulceración, tiene una mayor capacidad para cicatrizar después de al cirugía y se recupera mejor de la infección. Un sustancial conocimiento de la enfermedad vascular subyacente y de su tratamiento es, por lo tanto, un aspecto esencial en el cuidado del pie diabético.

La neuropatía afecta a los nervios del sistema autónomo y a los sensitivos y motores del pie. La neuropatía motora se manifiesta por una deformidad en forma de retracción, dedos en “garra” y puntos de presión prominentes sobre la cabeza de los metatarsianos. Cuando se combina con la neuropatía sensitiva, la injuria por efecto de presión, no se percibe. La neuropatía autónoma causa pérdida de la sudoración y de la actividad de las glándulas sebáceas, lo cual ocasiona una piel seca que fácilmente se separa y forma fisuras. El factor negativo de mayor importancia es la carencia de la sensación dolorosa protectora ante injurias repetitivas en una extremidad insensible. Este fenómeno afecta también a las articulaciones del pie, que en ocasiones se presentan deformadas, edematosas y enrojecidas. Puede comprometer una sola o una combinación de metatarso falángico o la articulación de Lisfranc o la de Chopart. La radiografía de la extremidad afectada, puede revelar cambios destructivos avanzados, que son típicos de la articulación de Charcot. El cuadro global es el de una extremidad roja edematosa y caliente, junto con cambios destructivos en la radiografía que, con frecuencia, son erróneamente diagnosticados como artritis piógena, osteomielitis o infección.

La ulceración neuropática (mal perforante), suele suceder en cualquier área de presión en el pie, pero es más común debajo de la cabeza de los metatarsianos, debido a la mala distribución del peso. Esta es, también, una zona frecuente de formación de callos. Como hay carencia de dolor protector, estos callos son descuidados y, por lo tanto, dañados en forma repetitiva, sufriendo erosiones que son puerta de entrada para las infecciones. El resultado es una simple infección local alrededor de la cabeza metatarsiana, pero si persiste al no ser tratada, se difunde causando trombosis de los vasos y gangrena con extensión a los dedos. La infección también es susceptible de causar abcesos plantares con trayectos a lo largo de los tendones de los flexores y propagarse profundamente a los músculos de la pierna. A partir de una iniciación pequeña, se desarrolla una situación amenazante para la extremidad. Además de estos efectos no vasculares, existen mecanismos importantes con los cuales la neuropatía puede directamente deteriorar una perfusión efectiva. La neuropatía autónoma condiciona la formación de fístulas arteriovenosas alrededor del lecho capilar. Este flujo sanguíneo no nutritivo, disminuye la competencia de la perfusión tisular. Además, se destruye la función de las fibras sensoriales C, incluidas en la respuesta nociceptiva. Las fibras C contienen neuropéptidos sensoriales, que son liberados de las termianciones nerviosas; un ejemplo de los cuales es la sustancia P que, a su vez, causa desgranulación de los mastocitos con liberación de histamina. Esta es la base para la formación de una roncha con enrojecimiento, como respuesta de la piel ante una noxa, un importante mecanismo de defensa, que además incluye vasodilatación con incremento de la perfusión en el área injuriada. Esta función se pierde tempranamente en la neuropatía diabética.

Los efectos acumulativos de la glicosilación se suman a la biología comprometida del pie diabético y acrecientan la susceptibilidad a la ulceración. Bajo estas condiciones la definición de isquemia puede cambiar cuando la presión de perfusión cae y la ulceración ocurre tempranamente en el pie diabético. Este es un concepto esencial para un manejo clínico óptimo. Cuando la neuropatía es severa, la ulceración puede serlo también en presencia de un influjo arterial perfectamente normal. Cuando la neuropatía es severa, la ulceración puede serlo también en presencia de un influjo arterial perfectamente normal. Por otra parte, cuando no existe diabetes ni neuropatía, la ulceración no ocurre, a menos que el influjo arterial esté severamente comprometido. La mayoría de los problemas que se presentan en el pie diabético, caen entre estos límites. El pie diabético puede ulcerarse bajo condiciones de perfusión arterial que ordinariamente no podrían ser consideradas como isquémicas. Sin embargo, la restauración de la perfusión mejora la resistencia biológica a la ulceración. Esto significa que la corrección de una isquemia moderada, resultará en cicatrización de la úlcera de los muñones de los dedos amputados y de la herida quirúrgica.

La valoración de la isquemia, como factor contribuyente de la ulceración o gangrena requiere, por lo tanto, alguna consideración especial en el diabético. La más simple de las pruebas vasculares no invasoras, la medición de la presión en el tobillo mediante el Doppler, frecuentemente es errónea en presencia de diabetes de vieja data, debido a calcificación de la capa media arterial, lo cual no permite una compresión de los vasos por el manguito presor. De aquí que este dato de la presión del tobillo, tiende a ser engañosamente alta. Lo mismo sucede para el Doppler continuo y el registro del volumen del pulso. La prueba clínica más sencilla, la presencia o ausencia del pulso pedio o tibial posterior, es de mucho valor. Como la regla general, si un paciente tiene diabetes una úlcera en el pie está presente y no existen pulsos pedios o tibiales posteriores, la isquemia debe ser considerada como factor fundamental. Si la úlcera no cicatriza con medios conservativos o si el hueso, la articulación o los tendones están incluidos, se debe efectuar una arteriografía.

La enfermedad oclusiva ateroesclerótica es la causa subyacente de isquemia en el pie diabético. Histológicamente no hay diferencia en la lesión ateroesclerótica cuando ocurre en asociación con la diabetes(97). La incidencia de enfermedad oclusiva es mas alta y la progresión es más rápida en la población diabética. La oclusión tiende a comprometer las arterias infrageniculadas, esto es, las arterias tibial anterior, tibial posterior y peronea. Curiosamente, las arterias del pie, especialmente la pedia, con frecuencia son respetadas, patrón que histológicamente ha sido documentado(31), incluso por arteriografías(69). En años recientes esta observación ha sido de reconocida importancia, porque abrió la posibilidad de reconstrucción arterial a los vasos del pie. En al arteriografía se debe siempre establecer el estado de los vasos del pie, no importa que los tibiales o peroneos estén totalmente ocluidos. Se puede decir que el más importante avance técnico en el tratamiento del pie diabético isquémico, es el excelente resultado obtenido con puentes vasculares a la arteria pedia dorsal.

Ateroesclerosis y Trombogénesis

En la diabetes, numerosos factores contribuyen a acelerar el proceso de ateroesclerosis, incluyendo hiperlipidemia, hipertensión, anormalidades en la coagulación y en las plaquetas.

Los niveles de lipoproteínas de muy baja densidad, son más altos y las de alta densidad, son más bajos(47). El colesterol total y las lipoproteínas de baja densidad no son estadísticamente importantes en lo grupos. Esto puede ser debido a diferentes calidades en las fracciones de las lipoproteínas. En las personas diabéticas, las lipoproteínas oxidadas están incrementadas, en parte a hipertrigliceridemia. Los niveles de superóxidos celulares en los pacientes con hipertrigliceridemia, son más altos que en los controles. Las propiedades oxidativas de células y tejidos en diabéticos, especialmente aquellos con microangiopatías, están aumentados y se correlacionan con los niveles de hemoglobina glicosilada. Todos estos hallazgos, sugieren que la oxidación de lipoproteínas, en particular las de baja densidad, parece que se intensifica en presencia de niveles elevados de glucosa y triglicéridos, lo cual juega un papel muy importante en el incremento de la ateroesclerosis en esta población.

La diabetes afecta a las plaquetas en numerosas formas que pueden predisponer a trombosis coronaria. Los estudios han sugerido, que existe la tendencia a exagerada liberación del contenido de gránulos alfa (tromboglobulina y factor 4 plaquetario) de las plaquetas de los afectados cuando se les compara con los no diabéticos. También se ha observado que sus plaquetas tienen disminuidos los niveles de serotonina y el factor de crecimiento plaquetario (PDGF), lo que presupone una liberación aumentada de ellos.

N.B. la Segunda Parte será publicada en la próxima entrega.

Correspondencia:
Doctor Jaime De la Hoz, Profesor Honorario de la Facultad de Medicina de la Univ., Nal., Hosp de San Juan de Dios. Santa fé de Bogotá, D.C., Colombia.