Cirugía Endocrina: Carcinoma Medular del Tiroides

J. A. DE LA HOZ, MD, SCc.

Palabras claves: Glándula tiroides, Calcitonina, Células C o parafoliculares, Síndrome de neoplasia endocrina múltiple, Tiroidectomía total.

El carcinoma medular del tiroides (CMT) se caracteriza por algunas propiedades histológicas distintivas y por la producción de un marcador tumoral, la calcitonina. En familias bien documentadas, el carcinoma medular se puede desarrolar en el 5 al 10% de sus miembros. En estos individuos la cura o prevención es virtualmente efectiva cuando se usan programas agresivos de tamización de tipo bioquímico y genético en todos los integrantes de las familias reconocidas como transmisoras del CMT asociadas o no a otras endocrinopatías. Las propiedades inmunohistoquímicas de las células del carcinoma medular del tiroides, junto con las determinaciones séricas de los niveles de calcitonina, han identificado pacientes que están en alto riesgo de desarrollar difusiónextra tiroidea y muerte temprana después del diagnóstico.

El tratamiento primario para la enfermedad, tanto esporádica como familar, es la cirugía. Tratamientos adyuvantes para metástasis no resecadas o enfermedad residual, no parecen ofrecer en la actualidad ningún beneficio.

Introducción

El carcinoma medular del tiroides (CMT) es más agresivo que los carcinomas bien diferenciados del tiriodes. Estadísticamente representa el 5 al 10% de los cánceres tiroideos.

Produce un agente humoral, la calcitonina, cuyos valores séricos elevados son relevantes en el diagnóstico y en la monitoría de los efectos del tratamiento y en el curso de la enfermedad, que ocurre en forma esporádica o en forma hereditaria. El tratamiento del carcinoma medular también requiere la apreciación de aspectos de la forma hereditaria que forma parte del síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 2. La forma MEN 2A, siempre incluye el carcinoma medular del tiroides y puede incluir también el feocromocitoma y el hiperparatiroidismo en ciertas familias, en las que afecta sólo a algunos miembros. El MEN 2B tiene en sus componentes, además del CMT y el feocromocitoma, neuronas mucosos, ganglioneuromas gastrointestinales en un fenotipo muy similar al hábito marfanoide. La tamización bioquímica y genética desde temprana edad, nos permite hoy detectar miembros muy jóvenes en familias portadoras del gen RET cuyas alteraciones moleculares nos definen quiénes deben ser sometidos a tiroidectomía total temprana, antes de que se manifiesten las metástasis en los ganglios regionales.

La tiroidectomía total con extirpación de los ganglios de la zona central del cuello es el tratamiento actual, y en el caso de que los de las regiones laterales sean positivos se debe acompañar de una disección modificada del cuello. Si las adrenales muestran feocromocitomas, la adrenalectomía bilateral es la conducta indicada.

Definición conceptual

El carcinoma medular del tiroides (CMT) es una neoplasia maligna de las célujlas C, y su expresión clínica constituye del 5 al 10% de todos los procesos malignos del tiroides. Se presenta en dos formas: esporádica y hereditaria. Esta última tiene dos componentes: uno, la modalidad familiar que no forma parte del síndrome neoplásico endocrino múltiple tipo 2; y otro, que aparece acompañado de feocromocitoma e hiperparatiroidismo (MEN 2A o MEN 2B) cuando en lugar del hiperparatiroidismo, presenta neuromas mucosos múltiples, ganglioneuromas intestinales, megacolon y fenotipo característico.

Las células C o parafoliculares migran de la cresta neural primitiva a una posición dentro del tiroides. Pertenecen a una clase de células neuroendocrinas que producen hormonas polipéptidas. El producto secretorio primario de las células C es la calcitonina (CT), un péptido hormonal de 32 aminoácidos, que participa en el metabolismo del calcio.

La calcitotina plasmática inmunorreactiva, es un marcador tumoral excelente de la presencia de cáncer medular tiroideo y es de indiscutible utilidad para investigar a los individuos predispuestos a las formas hereditarias de la enfermedad, lo mismo que para la vigilancia de los pacientes que han recibido tratamiento quirúrgico para dicho tumor.

Estos tumores se describen como sólidos, de grado histológico intermedio y estroma amiloide prominente. El carcinoma medular del tiroides, se desarrolla como poblaciones c10nales uni o multifocales de células tumorales, que pueden exhibir invasión linfática o vascular en sus formas más agresivas. Se puede observar también, invasión a la cápsula tiroidea. Hay diseminación linfática a los ganglios regionales. La hiperplasia de las células C es un precursor del CMT invasor y se ha descrito en pacientes con tumores familiares; esto puede ser el único aspecto anatomopatológico que se descubra en individuos sometidos a estudios de investigación. Como la hiperplasia de las células C no se ha señalado en pacientes con CMT esporádico, es un dato anatomopatológico útil para distinguir la enfermedad familiar de la esporádica. Las células del carcinoma medular tirodeo también pueden secretar otros péptidos como ACTH, melanina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), serotonina, sustancia P, somatostatina, bombesina y prostaglandinas. El antígeno carcinoembrionario (CEA) es un marcador de la presencia tumoral, que a menudo está aumentado en pacientes con CMT clínicamente evidente. Para efectuar el diagnóstico en pacientes que manifiestan una tumoración palpable en el cuello, será de utilidad la citología por aspiración con aguja fina, pero quizá se requiera lobectomía tiroidea con valoración histológica. Todos los sujetos con diagnóstico preoperatorio de CMT, sea por investigación o por identificación de un tumor palpable, deben someterse a medición de las concentraciones estimuladas (con calcio y pentagastrina) de calcitonina en el plasma. Es necesario constatar los niveles de calcio sérico para establecer la presencia de hiperparatiroidismo.

También es de importancia extrema investigar a todos estos individuos en busca de feocromocitomas con análisis de orina de 24 horas en procura de altos niveles de catecolaminas, metanefrinas y ácido vanilmandélico (VMA). El tratamiento primario del CMT, en todas sus presentaciones clínicas, es la tiroidectomía total con disección de los ganglios regionales. La supervivencia de los pacientes con CMT y difusión extratiroidea es menor que la observada en los que presentan un carcinoma bien diferenciado del tiroides, pero mayor que la de aquellos que sufren tumores anaplásicos.

Antecedentes

En 1959, Hazard y colaboradores (32) definieron como entidad clínica el carcinoma medular del tiroides, pero ya otros investigadores, previamente, habían reconocido que un grupo de carcinomas tiroideos se caracterizaban por un conglomerado de pequeñas células con depósitos extracelulares de sustancia amiloide (36,66). En esta ocasión, Hazard y col, identificaron 21 casos de este tumor en una revisión de 600 pacientes con carcinoma tiroideo en la Clínica Cleveland, los cuales tenían como características un patrón histológico no folicular, depósitos amiloides extracelulares, una alta incidencia de nódulos linfáticos (4S%) y metástasis distantes (3S%). Cuando se compararon con los carcinomas anaplásicos altamente malignos, las células del CMT se distinguían por tener mitosis menos frecuentes, ausencia de formas bizarras en el núcleo, de focos de necrosis y de infiltración por polimorfonucleares.

Sipple (59) informó en 1961 sobre un paciente con feocromocitomas bilaterales y un tumor del tiroides caracterizado como “un adenocarcinoma folicular pobremente diferenciado”. En 1962 Copp y asociados (14) descubrieron la hormona calcitonina. Aunque se pensó originalmente que este polipéptido surgía de las paratiroides, más tarde se demostró que era sintetizado y secretado por las células C. Este paso fue dado por Bussolati y Pearse (8) al usar técnicas de inmunof1uorescencia. Simultáneamente, Williams (SO) mostró que el carcinoma medular del tiroides se derivaba de las células C. La más grande concentración de éstas ocurre en la unión del 1/3 superior de los lóbulos tiroideos con los tercios inferiores, especialmente en la cara lateral y posterior. Esta distribución explica la característica localización del carcinoma medular hereditario del tiroides, el cual es casi siempre bilateral, aunque la extensión puede no ser igual. El carcinoma medular esporádico es comúnmente un proceso unilateral, que se puede desarrollar en cualquier sitio dentro de la glándula tiroides.

Steiner y col (79) en 1968., propusieron que el síndrome clínico familiar caracterizado por carcinoma medular del tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo con o sin neuronas y hábito marfanoide, fuera clasificado como neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2). Esta designación reconoció la primera descripción del síndrome familiar caracterizado por ocurrencia simultánea de adenomas hipofisarios, de las paratiroides y de los islotes pancreáticos como MEN 1 (79). Posteriormente, dos tipos de síndrome MEN 2 fueron evidentes.

El tipo MEN 2 A, que define pacientes con carcinoma medular del tiroides, feocromocitoma e hiperparatitoidismo, y MEN2 B aMEN 3, en los que existe concurrencia de carcinoma medular del tiroides, feocromocitoma, múltiples neuromas mucosos, ganglioneuromatosis y un fenotipo específico (12, 41).

Se desarrolló un radioinmunoensayo para la determinación de la calcitonina humana por Trashjian y col (1970), con el que se demostraron los niveles plasmáticos basales en sujetos normales y en pacientes con carcinoma medular del tiroides. Ellos también anotaron las respuestas diferentes a las infusiones intravenosas del calcio (2 mglkglmin), a las que sigue de inmediato la de pentagastrina (0.5 mcglkgl5 seg) en sujetos normales y pacientes con carcinoma medular (69). Las muestras de sangre, para medir las cifras plasmáticas de calcitonina, se obtienen 1, 2, 3 Y 5 minutos después. DeLellis y asociados (18) describieron la entidad patológica, hiperplasia de células C, la cual ocurre en pacientes con carcinoma medular del tiroides de tipo familiar, y representa el estado más temprano de un desorden de las células C y un estado premaligno del carcinoma medular.

Material y Métodos

Se presentan dos casos de cáncer medular del tiroides del tipo esporádico. El primero, es el de una mujer, procedente del departamento del Tolima, de 55 años de edad que consulta por nódulo tiroidieo en el polo superior del lóbulo derecho, de aproximadamente 4 cm de diámetro, con evolución de 1 año. No se palparon ganglios linfáticos agrandados. El escintigrama con Tc’)’) mostró un nódulo frío. La biopsia por punción con aguja fina fue descrita como carcinoma papilar. Se efectuó tiroidectomía total con limpieza de la zona central del cuello. La exploración de las regiones laterales del cuello, fue negativa. El informe anatomopatológico coincide con el diagnóstico de cáncer medular, sin metástasis ganglionares. Se observó en la pieza quirúrgica una glándula paratiroidea. Con este resultado, se indagó sobre historia familiar de cáncer tiroideo, la cual fue negativa. El control postoperatorio durante 3 años, es satisfactorio.

El segundo caso, es también una mujer, procedente del oriente del departamento de Cundinamarca, de 62 años de edad, con un nódulo de consistencia dura de aproximadamente 5 cm de diámetro, localizado igualmente en el lóbulo derecho, parte media. Se palparon ganglios en la región lateral del cuello. La radiografía del tórax fue negativa. Escintigrafía positiva para nódulo frío, que al ser puncionado para estudio citológico, se informó como carcinoma papilar de tipo sólido. Se efectuó tiroidectomía total con limpieza ganglionar en la región lateral derecha del cuello. Carcinoma medular del tiroides con metástasis a los ganglios. No se pudo hacer el seguimiento de este paciente. No existe tampoco historia familiar de carcinoma tiroideo.

Discusión

Los últimos años han sido un período de intensos trabajos de excitante investigación sobre la patogénesis de los dos síndromes mayores de neoplasia endocrina múltiple. Todos los esfuerzos han venido a fructificar con la identificación de defectos moleculares específicos en neoplasias endocrinas múltiples tipo 2 (MEN 2), Y con el hecho de que un defecto molecular específico muy pronto será reconocido para las neoplasias endocrinas múltiples tipo I (MEN 1).

La identificación de estas mutaciones no sólo significará un paso importante en nuestros conocimientos sobre la patogénesis, sino que es lo más relevante en el manejo de estos síndromes cancerosos hereditarios. El impacto ya se hace sentir en el tratamiento del síndrome MEN 2. En familias con mutaciones conocidas, ahora es posible predecir con certeza cuáles miembros de la familia son portadores de genes y objeto de esfuerzos para tamización y terapia quirúrgica. Por exámenes periódicos a pacientes cercanos de pacientes con MEN 2, tumores que potencialmente ponen en peligro sus vidas como el CMT o el feocromocitoma, pueden ser identificados y extirpados tempranamente. Como resultado de tal programa de tamización, la presentación clínica del síndrome MEN 2 ha cambiado de una enfermedad sintomática con múltiples glándulas comprometidas a un síndrome asintomático detectado tempranamente en su evolución.

Los dos síndromes genéticos son causados por muy diferentes tipos de anormalidades moleculares. Una activa mutación del proto-oncogen C-reí es el evento inicial en MEN 2 A (21, 49). Se encuentran mutaciones de punto no conservadoras dentro de los cordones que especifican los residuos de cisteína en el dominio del ligado de enlace extracelular del producto génico reí. Los residuos de cisteína son de importancia crítica para la determinación de la estructura terciaria de las proteínas, porque forman enlaces disulfúricos con otras regiones de la cadena de aminoácidos.

En el caso del MEN 2 B, las mutaciones se encuentran en el dominio intracelular de la tirosinasa. Estas mutaciones dan probablemente por resultado cambios de conformación en las proteínas que originan predisposición a las neoplasias de células C del tiroides y células cromafinas suprarrenales (29).

El C-reí proto-oncogen también ha sido implicado en el desarrollo del carcinoma papilar del tiroides, una neoplasia que afecta el epitelio folicular de la glándula (31). El carcinoma papilar del tiroides o PTC oncogen es creado por uno de varios y diferentes nuevos arreglos que resultan en la porción de tirosina quinasa del receptor del C-reí con expresión de altos niveles en la célula folicular, un tipo diferente de mutación al observado en el MEN 2 A, en el cual hay expresión de un receptor intacto.

La identificación del gen MEN 2 puede tener amplias implicaciones. Recientes observaciones sugieren que el gen causal para la enfermedad familiar de Hirschprung, una condición en la cual existe inervación anormal del colon con manifestaciones clínicas de obstrucción del intestino grueso, posee un mapa al locus del MEN 2. Los estudios que condujeron a esta observación resultaron de la identificación de varios parientes en quienes el MEN 2 A Y la enfermedad de Hirschprung estaban asociados y la definición de la supresión de un cromosoma proximal a 10 en un niño con esta enfermedad (44). Más detallados estudios de “m apeo” de dos grupos, han establecido la unión de la enfermedad familiar de Hirschprung y el locus del MEN 2 (1, 43). La causa de la mutación para el MEN 2 B, no ha sido identificada, aunque sí los mapas de los defectos en el locus del MEN 2 sobre el cromosoma 10.

Estudios más recientes (Nature 1994; 367: 37S-iB), definen específicas mutaciones del proto-oncogen C-reí en el MEN 2 B Y enfermedad de Hirshprung. Estas mutaciones afectan la porción de tirosina quinasa del C-reí del dominio extracelular y difieren de aquellas descritas para el MEN 2 A.

En este punto, la importancia y la aplicación general de estas mutaciones no está clara, pero sugieren que todas las variantes del MEN 2, pueden ser explicadas por mutaciones en un solo proto-oncogen.

Un importante efecto secundario de este esfuerzo investigador será el desarrollo de una sola prueba basada en el DNA para deterninar el estado portador del gen con 100% de certeza. La aplicación de esta prueba a familias con el MEN l ó 2 tendrán varios beneficios inmediatos e importantes. En primer lugar, estas pruebas eliminarán el SO% de los miembros familiares que no son portadores del gen, en un proceso de tamización. Segundo, las decisiones quirúrgicas se basarán en los resultados de los análisis genéticos, especialmente para la prevención de metástasis en el carcinoma medular del tiroides en el MEN 2. Finalmente, la capacidad en la rapidez y “tamizajes” conclusivos para la determinación de estas mutaciones, harán posible, por primera vez, considerar la eliminación de los genes iniciales, ya sea a través de preimplantación de tamizaciones o por manipulación genética en un futuro próximo. Lo que parece claro, es que nuestro acceso al tratamiento de estos desórdenes endocrinos genéticos, cambiarán rápidamente con estas nuevas tecnologías, llamadas a ser incorporadas a la práctica diaria.

El carcinoma medular del tiroides (CMT) se presenta en dos formas clínicas: esporádica y hereditaria (Tabla 1). El término esporádico, implica que existe un foco simple, discreto, unilateral de carcinoma, que puede ocurrir en cualquier localización dentro de la glándula tiroides, sin patrón de predisposición familiar (24). Con frecuencia se encuentran metástasis en los ganglios linfáticos de esta región en el momento del diagnóstico.

Un cuadro característico en su histología, es la presencia de sustancia amiloide, que se ha creído es originada, en parte, como producto genético de la ca1citonina. Saad y asociados (56), Zaatari y asoc (83), distinguieron por lo menos cinco tipos histológicos de carcinoma medular del tiroides. No se ha definido aún la relación entre el tamaño del tumor, el patrón histológico y las características clínicas, especialmente para pacientes con carcinoma medular esporádico. No obstante, gran tamaño, abundante amiloide y elementos estromales así como necrosis tumoral, parecen indicar una más grande probabilidad de difusión extratiroidea. La multicentricidad, la bilateralidad y la presencia de hiperplasia de células C, sugieren fuertemente que la enfermedad es familiar (5, 7). El CMT comúnmente es confundido con el carcinoma anaplásico, el tumor de células de Hürthle o el carcinoma papilar. En casos dudosos, el diagnóstico se confirma por la demostración de coloración inmunohistoquímica positiva para ca1citonina.

De la más grande importancia para el clínico, es el efecto del calcio y la pentagastrina sobre la secreción de calcitonina por las células e normales o neoplásicas. La concentración de calcio sérico o extracelular, es el regulador fisiológico primario de la secreción de ca1citonina (CT) (13, 30). Un incremento agudo en la concentración del calcio extracelular, es seguido por una elevación, dosis relacionada, de la concentración del calcio intracelular, el cual media la liberación de CT (23).

Ciertas células normales por fuera de la glándula tiroides, incluyendo las células de Kulchitsky del pulmón, los islotes de células en el timo, la hipófisis, las adrenales y la glándula prostática, producen CT. Hay otro tipo de células que produce CT después de transformación neoplásica; tal es el caso del carcinoma de células pequeñas del pulmón, hepatomas y carcinoma de la glándula mamaria. En muchos de estos tumores, la sustancia secretada será la proca1citonina, un producto gen, procesado parcialmente del gen CT (54), el cual puede ser identificado por inmunoensayo específico para la proca1citonina. La CT también puede ser elaborada por células neuroendocrinas transformadas, como sucede con el feocromocitoma, el carcinoide y los tumores de las células de los islotes del páncreas (34, 15). También se eleva en el suero con la anemia perniciosa, falla renal crónica, pancreatitis aguda y tiroiditis.

En los pacientes con formas hereditarias del CMT, se pueden encontrar tres formas de presentación: carcinoma medular del tiroides, no MEN (CMTF) y carcinoma medular del tiroides MEN 2 con sus dos variedades MEN 2 A Y MEN 2 B (Tabla 2).

El CMT hereditario de modo característico se presenta como un proceso bilateral, con un tumor de localización más probable en la unión del 1/3 superior con los 2/3 inferiores de cada lóbulo de la glándula tiroides. Los aspectos histológicos del tumor completamente desarrollado no difieren significativamente de los hallazgos descritos para la forma esporádica, excepto en un punto importante: el CMT hereditario frecuentemente es multifocal y es común encontrar áreas de hiperplasia de células C en zonas distintas al tumor primario (19, 82).

El término CMT familiar (CMTF) es usado para la forma familiar sin otro componente del MEN 2. No está claro si éste representa un síndrome separado o es simplemente u~~ variante d~l. MEN 2 A, en el cual el componente genetlco es modificado, con la resultante de una iniciación demorada de las otras manifestaciones del síndrome MEN 2 A. En el síndrome MEN 2 hay un patrón autosómico dominante de herencia, en el cual el tiroides, las paratiroides y. ~as glándulas adrenales están comprometidos por hlperplasla o tumor. Los CMT que aparecen en el MEN 2 B.son más agresivos que los observados en aquellos con tumores esporádicos aMEN 2 A. Los sujetos con MEN 2 B, presentan también feocromocitomas, ganglioneuromas intestinales, megacolon y fenotipo característico. El CMTF es la forma más indolente y se presenta en una edad más avanzada que los otros CMT hereditarios. En caso de MEN 2 A Y CMTF los tumores suelen descubrirse antes de que se palpe la masa tumoral en el cuello, por medio de investigaciones bioquímicas o genéticas de los miembros de la familia bajo riesgo. En estos casos rara vez se encuentran metástasis en el momento de la tiroidectomía. En los pacientes con enfermedad avanzada, el CMT es a menudo causa de muerte. El patrón de diseminación y de metástasis es semejante tanto en la forma esporádica como hereditaria.

Doctor Jaime A. De la Hoz, Prof Emérito de la Fac. de Medicina de la Univ. Na!. de Colombia; Expresidente de la Sociedad Colombiana de Cirugía, Santafé de Bogotá, D. c., Colombia.