Trasplantes de laringe

Desde que se realizó el primer trasplante de laringe en humanos (5), los investigadores se han cuestionado cuáles han de ser los aspectos que se deben tener en cuenta antes de realizar el procedimiento (9,12-18). En la actualidad el trasplante de laringe tiene en cuenta fundamentalmente los mecanismos quirúrgicos de revascularización, la reinervación, la prevención del rechazo y la justificación ética y clínica.

1. Revascularización. En 1966 se realizaron los primeros experimentos en modelos caninos para revascularizar la laringe a partir de anastomosis de arterias tiroideas superiores y carótidas (19).

El flujo venoso puede ser restablecido entre el plexo venoso hioideo y la vena yugular externa o entre venas yugulares directamente (10). La arteria tiroidea superior proporciona el 80% de la irrigación de la laringe y es suficiente para la sobrevida de un trasplante de laringe (20, 21). Puede alcanzar una longitud de 3 ó 4 cm. lo cual permite una anastomosis directa técnicamente fácil. Las técnicas modernas de microcirugía se utilizan hoy en diferentes partes del cuerpo con alto éxito incluyendo cabeza y cuello, y han permitido trasplantes de órganos no vitales como la mano (22), la lengua (23), la laringe y la tráquea (10) (Figuras 2 y 3).

2. Reinervación. Como la laringe es un órgano no esencial para la vida su reconstrucción deberá idealmente llevar a la rehabilitación de sus funciones para que se logre emitir la voz sin compromiso de la respiración o de la deglución.

Desde hace muchos años se conocen los malos resultados de realizar reanastomosis de los nervios laríngeos recurrentes seccionados (24, 25, 26). Varios investigadores han tratado de resolver el problema reinervando los músculos intrínsecos con otros nervios (27, 28, 29, 30). Tucker y col. (31, 32) describieron un pedículo neuromuscular en isla, particularmente para trasplante de laringe. Básicamente se abre una ventana en la parte inferior del ala tiroidea y se obtiene un segmento de 2 ó 3 mm. de espesor que contiene músculo y ramas terminales del nervio laríngeo recurrente. Este segmento se implanta en la laringe donada. Los investigadores obtuvieron una rápida reinervación y lo demostraron por histología, visión de motilidad directa y electromiografía. Las pequeñas fibras cortadas en la obtención del pedículo se regeneraron en el músculo recipiente tardíamente pero sin formación de neuroma, ni degeneración valeriana.

Posteriormente se describió el pedículo músculo nervioso con asa de hipogloso-esternohioideo implantado en el músculo cricoaritenoideo posterior donado, con buenos resultados (33, 34). El nervio asa de hipogloso es puramente motor y se descarga espontáneamente durante la inspiración normal y forzada. Fisiológicamente tiene razón de ser un nervio ideal para la reinervación abductora con pedículo neuromuscular. Las reinervaciones utilizando músculos respiratorios no generan la suficiente fuerza para abducir el pliegue vocal en la inspiración normal. Sin embargo, en casos selectos, se reportan tasas de éxito del 89% en humanos (35, 36).

Se han realizado reinervaciónes de la musculatura aductora en pacientes con parálisis unilateral de laringe utilizando un procedimiento no selectivo que anastomosa el asa cervical al tronco principal del nervio laríngeo recurrente, con mejoría de la voz (37, 38) debida más al restablecimiento del tono muscular que a verdadera aducción. Aunque las ramas del asa cervical no son las ideales para la reinervación aductora, son una alternativa real pues al menos proporciona tono muscular.

Estudios recientes sugieren variaciones en la anatomía de las anastomosis intralaríngeas entre los nervios laríngeos superiores y recurrentes (43). Se sabe que existen variables posiciones después de su sección. Aún no hay explicación clara a estas variaciones, pero la razón pudiera estar en las diferencias anatómicas de los nervios (45, 46). Aún después de la sección completa de los nervios laríngeos recurrentes hay algún grado de actividad eléctrica, demostrada por electromiografía, lo cual puede sugerir que alguna inervación residual o regeneración existe (45, 46) y la posición de los pliegues vocales no necesariamente depende del estado de inervación del músculo cicotiroideo. El grado de reinervación puede influir en dicha posición, así como en el tono, en la masa muscular y en la onda mucosa (47).

Efectos de reinervaciónes sensitivas en trasplantes de laringe son aún desconocidos. Modelos animales sugieren que se recupera sensación a la estimulación con ácido en la porción supraglótica seis meses después de la reinervación del nervio laríngeo superior (51), aunque una respuesta protectora completa no se produce. Sin embargo, se cree que se obtienen efectos parciales protectores tempranamente o por lo menos alguna ayuda en el complejo mecanismo de la protección (10).

3. Prevención y control del rechazo. Desde 1963 se supo que había beneficios con el uso de suero heterólogo antilinfocítico como terapia inmunosupresora (4). Posteriormente se realizaron los primeros estudios con sueroantilinfocítico en trasplante de laringe en caninos

En febrero de 1969 se realizó un trasplante laríngeo casi completo en humanos en una paciente de 62 años quien sufría cáncer. Recibió como terapia inmunosupresora prednisona, azatioprina, actinomicina-C y suero antilinfocítico. Este trasplante fracasó porque hubo rechazo al suprimir la inmunosupresión y posteriormente el paciente falleció por cáncer recidivante al reiniciar la terapia inmunosupresora (5).

Trasplantes de la vía aérea sin inmunosupresión se han realizado, pero los cartílagos se reabsorben parcial o totalmente perdiéndose la capacidad de soporte (6, 7).

El decenio de 1980 puede considerarse como la era de la ciclosporina y el desarrollo de la terapia con anticuerpos monoclonales, inmunosupresores que han mejorado el índice de éxitos de trasplantes de riñón, al igual que en los trasplantes de corazón, hígado y páncreas. En la década de 1990 se introdujeron dos inmunosupresores, el tacrolimo y el micofenolato mofetil, los cuales han reforzado la capacidad para controlar el rechazo al injerto.

En 1993 Marshall Strome comprobó que se podía utilizar Ciclosporina A para prevenir el rechazo en trasplante de laringe. Determinó que la dosis de 5 a 10 mg/kg. de peso al día era óptima para este propósito y que la severidad del rechazo tiene relación con las dosis aplicada (8). En 1998 en la Clínica Cleveland, Ohio, Strome realizó el primer trasplante completo de laringe en humanos en un paciente de 40 años, quien había tenido una lesión irreversible del órgano en un accidente automovilístico (10).

En 2001, Barthel experimentó con laringes irradiadas en ratas para disminuir la carga antigénica y por ende la dosis de inmunosupresión con buenos resultados (11). Los conocimientos acerca de la respuesta inmune en los trasplantes y el advenimiento de mejores inmunosupresores han permitido empezar a desarrollar trasplantes de órganos no vitales (10, 22, 23).

Una gran ayuda para evitar rechazos se obtiene con la tipificación de los grupos sanguíneos ABO llevada a cabo en el receptor del trasplante y el donante potencial. El sistema ABO se encuentra en los eritrocitos y el endotelio vascular. El riesgo de transplantar sin compatibilidad ABO es el rechazo muy rápido del injerto, debido a las isohemaglutininas preformadas las cuales lesionan el endotelio vascular y originan una reacción de coagulación in situ. Las mismas reglas que aplican para la compatibilidad de transfusión sanguínea rigen para los trasplantes: para un receptor tipo O, el donador debe ser O; para un receptor tipo A, el donador puede ser tipo A u O; para un receptor tipo B, el donador puede ser tipo B u O, y para un receptor tipo AB, el donador puede ser A, B u O. Cuando se va a realizar un trasplante, clásicamente se hacen pruebas completas para el sistema de antígenos HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR y HLA-DQ. Sin embargo, debido a la mejoría en la inmunosupresión, los injertos no compatibles en haplotipo pueden sobrevivir en más del 90% siempre y cuando haya compatibilidad ABO.

La inmunosupresión postoperatoria es el aspecto más variable en el cuidado del receptor. La inmunosupresión estándar para evitar rechazos incluye corticosteroides, y se elige inmunosupresión adicional según el tipo de aloinjerto y la compatibilidad del tejido. El uso de la ciclosporina ha mejorado el éxito del aloinjerto a largo plazo en diferentes tipos de trasplantes, incluyendo el de laringe (10). La ciclosporina es un fármaco inhibidor de la respuesta de las células T, extremadamente potente, pero relativamente selectivo, particularmente en el caso de las reacciones de rechazo de trasplantes. Tiene toxicidad mínima para células T citotóxicas / supresoras preformadas, para linfocitos B y granulocitos o macrófagos . Su relación terapéutica-tóxica es escasa y, a diferencia de los citotóxicos, no es tóxica para las células madre de la médula ósea por lo cual no causa citopenias. La nefrotoxicidad es el efecto adverso más común y puede producir insuficiencia renal aguda por vasoconstricción arteriolar, la cual generalmente mejora con la disminución de la dosis. Otros efectos adversos incluyen la hipertensión, disfunción del sistema nervioso central manifiesta por temblores, cefaleas, parestesias, confusiones y convulsiones, hepatotoxicidad reversible; se puede aumentar el colesterol del suero y es diabetogénica potencial. Como otros inmunosupresores, la ciclosporina parece producir aumento en la susceptibilidad a infecciones oportunistas y a algunas malignidades. Las neoplasias encontradas con más frecuencia son cánceres de piel y linfoma no Hodking.

Otras drogas inmunosupresoras incluyen el Tacrolimo, llamado anteriormente FK 506, el cual es un antibiótico macrólido que tiene capacidad inmunosupresora potente y muchas de las características de la ciclosporina aunque un perfil de toxicidad inferior. Otro fármaco, el OKT3, es el más usado del grupo de los llamados anticuerpos monoclonales y ha tomado gran importancia clínica en el tratamiento de las reacciones de rechazo a injertos de órganos; su poder inmunosupresor está dado en virtud de la capacidad de enlazar e inactivar receptores de superficie celular sobre linfocitos T, o células presentadoras de antígenos. Es el agente preferido para episodios graves de rechazo de todo los tipos de aloinjertos y en estudios recientes ha probado ser eficaz en la profilaxis de las reacciones de rechazo. Otro agente cada vez más importante es el micofenolato de mofetil quien, en combinación con prednisona, es una alternativa a la ciclosporina o al tacrolimo en pacientes que no toleran estos fármacos.

Marshal Strome realizó el único modelo existente para conocer las características del rechazo en trasplante de laringe en un modelo canino y luego lo aplicó en el trasplante humano (48).

Clínicamente el rechazo puede manifestarse de manera aguda o crónica. En el caso de la laringe, en la etapa aguda puede ocurrir obliteración de los vasos nutricios por microtrombos lo cual se evidencia con evaluación broncoscópica y se confirma con biopsia de la mucosa luminal. Clínicamente se sospecha cuando empieza a perderse la voz obtenida. Histopatológicamente hay tres signos prominentes indicativos de rechazo: 1. Respuesta inflamatoria con proliferación de linfocitos; 2. Atrofia de las glándulas salivares y 3. Reemplazo del epitelio respiratorio seudoestratificado cilíndrico por escamoso metaplásico. Con estos hallazgos se puede clasificar el rechazo en leve, moderado, severo o no rechazo y se puede ajustar la dosis de inmunosupresión.

4. Justificación. Cuando se va a realizar una innovación médica o una transferencia científica o tecnológica se debe tener en cuenta que el procedimiento innovador sea seguro y eficaz y que otras alternativas no superen las expectativas de la nueva técnica (52). En el caso específico de la pérdida total de las funciones laríngeas o en la laringectomía, se generan problemas permanentes de comunicación, respiración, cosméticos y sicológicos. Aunque la falta de voz puede ser resuelta con válvulas, ésta es una solución parcial y el impacto de una traqueostomía permanente es grande.

Una encuesta en el Reino Unido en 372 pacientes, incluyendo la información pertinente sobre la inmunosupresión, demostró que al menos el 75% de las personas aceptarían un trasplante de laringe si éste fuera seguro para ellos, 58% lo aceptaría si hubiese oportunidad de recuperar algo de voz aunque permaneciera el traqueostoma y 50% aunque la voz no fuera normal (54).

Los diferentes modelos investigativos en trasplante de laringe han demostrado que puede desarrollarse el mismo con éxito en humanos y puede considerarse indicado en traumas o quemaduras con pérdida importante de la función, tumores gigantes benignos o estenosis severas con varias cirugías fallidas. En la actualidad hay limitaciones para dar inmunosupresión en pacientes con cáncer de laringe, por ello el trasplante después de laringectomía oncológica aún no está indicado, pero diferentes modelos se han desarrollado para evaluar la posibilidad de trasplantar laringes con poca inmunosupresión o sin ella, retirando la mucosa la laringe donada y utilizando radioterapia (53).

A pesar de no disponer de métodos fidedignos de reinervación laríngea, las técnicas actuales permiten proporcionar tono a la musculatura intralaríngea y, complementando con técnicas de laringoplastia, se puede manipular la laringe para dar función.

Es necesario que un comité de ética institucional evalúe si existen las condiciones para la realización del trasplante de laringe teniendo en cuenta la capacidad del equipo científico y la información y las expectativas del paciente. En todos los casos deberá firmarse un consentimiento informado ajustado a normas éticas, técnicas y legales.

Selección y características del paciente

El paciente candidato a trasplante de laringe deberá tener una evaluación endoscópica rígida y fibroscópica de la laringe y tráquea, tomografía simple de cuello, además de todo el conjunto de exámenes paraclínicos necesarios para una cirugía mayor de cuello. No debe sufrir enfermedades crónicas como diabetes, enfermedades inmunosupresoras, infecciones, hepatopatías ni enfermedades renales, entre otras.

La edad ideal es entre los 18 y 65 años pues el paciente debe tener buen grado de comprensibilidad del procedimiento y de sus riesgos. Debe aceptar la propuesta del trasplante por su propia cuenta, compartiendo las responsabilidades y el autocuidado. Está demostrado que personas mayores de 65 años tienen alto riego de sufrir broncoaspiración con reconstrucciones laríngeas y por ello no son buenos candidatos.

Un comité interdisciplinario conformado por un otorrinolaringólogo, un cirujano de cuello y un foniatra define si el paciente es meritorio de trasplante.

Selección del donante

Una vez identificado y autorizado el donante de la laringe, este debe cumplir unos requisitos mínimos:

· No fumador. Si el paciente acepta por consentimiento informado que se le trasplante una laringe de un donante fumador se podrá aceptar. Si no se conoce historia del paciente se trasplantará como si no fuera fumador.

· Menor de 60 años.
· Del mismo sexo del receptor.
· Con intubación menor de 48 horas.
· Sin lesiones estructurales visibles a la laringoscopia directa intraquirúrgica.
· Con compatibilidad de grupo sanguíneo ABO.
· Con anticuerpos citotóxicos contra antígenos HLA negativos por parte del receptor.
· Negativo para infecciones virales o crónicas.
· Sin nódulo tiroideo palpable.
· Estar dentro del 20% de la talla y el peso del receptor.